SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levofloxacine B. Braun 5 mg/ml oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml bevat 5 mg levofloxacine (als levofloxacinehemihydraat) Elke 100 ml fles bevat 500 mg levofloxacine (als levofloxacinehemihydraat) Elke 50 ml fles bevat 250 mg levofloxacine (als levofloxacinehemihydraat) Hulpstoffen met bekend effect: De 100 ml fles bevat natrium 15,4 mmol (354 mg) De 50 ml fles bevat natrium 7,7 mmol (177 mg) Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor infusie Heldere, groengele oplossing ph: 4,5-5,5 Osmolaliteit: mosm/kg 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Levofloxacine B. Braun is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van de volgende infecties (zie rubrieken 4.4 en 5.1): Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie Gecompliceerde infecties van de huid en de weke delen Voor de bovengenoemde infecties mag Levofloxacine B. Braun alleen gebruikt worden wanneer het gebruik van antibiotica die gewoonlijk worden aanbevolen voor de initiële behandeling van deze infecties, ongeschikt wordt geacht. Pyelonefritis en gecompliceerde urineweginfecties (zie rubriek 4.4) Chronische bacteriële prostatitis Inademings-antrax: profylaxe na blootstelling en curatieve behandeling (zie rubriek 4.4). Er moet rekening worden gehouden met officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antibacteriële middelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Levofloxacine B. Braun oplossing voor infusie wordt toegediend door middel van een langzame intraveneuze infusie een- of tweemaal per dag. De dosering hangt af van het type en de ernst van de infectie en de gevoeligheid van het veronderstelde oorzakelijke pathogeen. De behandeling met

2 Levofloxacine B. Braun kan na het eerste gebruik van het intraveneuze preparaat, worden voltooid met een geschikte orale toedieningsvorm, overeenkomstig de SPC voor de filmomhulde tabletten en zoals geschikt geacht voor de individuele patiënt. Gezien de bio-equivalentie van de parenterale en orale toedieningsvormen kan dezelfde dosering gebruikt worden. Dosering De volgende dosisaanbevelingen kunnen voor Levofloxacine B. Braun worden gegeven: Dosering bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 50 ml/min) Dagelijks doseringsschema (afhankelijk van de ernst) Totale duur van de behandeling 1 (afhankelijk van de ernst) Buiten het ziekenhuis 500 mg één- of tweemaal daags 7 14 dagen opgelopen pneumonie Pyelonefritis 500 mg éénmaal daags 7 10 dagen Gecompliceerde 500 mg éénmaal daags 7 14 dagen urineweginfecties Chronische bacteriële prostatitis 500 mg éénmaal daags 28 dagen Gecompliceerde infecties van 500 mg één- of tweemaal daags 7 14 dagen de huid en weke delen Inademings-antrax 500 mg éénmaal daags 8 weken 1 De behandelingsduur omvat intraveneuze plus orale behandeling. De tijd om te schakelen van intraveneuze naar orale behandeling is afhankelijk van de klinische situatie, maar is normaal gesproken 2 tot 4 dagen. Speciale patiëntengroepen Verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 ml/min) Doseringsschema 250 mg/24h 500 mg/24h 500 mg/12h Creatinineklaring eerste dosis: 250 mg eerste dosis: 500 mg eerste dosis: 500 mg ml/min daarna: 125 mg/24h daarna: 250 mg/24h daarna: 250 mg/12h ml/min daarna: 125 mg/48h daarna: 125 mg/24h daarna: 125 mg/12h < 10 ml/min (inclusief hemodialyse en CAPD) 1 daarna: 125 mg/48h daarna: 125 mg/24h daarna: 125 mg/24h 1 Extra doses zijn niet nodig na hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD). Verminderde leverfunctie Aanpassing van de dosis is niet nodig omdat levofloxacine niet of nauwelijks door de lever wordt gemetaboliseerd en voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden. Oudere patiënten Aanpassing van de dosis is niet nodig bij ouderen met uitzondering van die patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4 Tendinitis en peesruptuur" en "verlenging van het QTinterval"). Pediatrische patiënten Page 2 of 17

3 Levofloxacine B. Braun is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten die nog in de groei zijn (zie rubriek 4.3). Wijze van toediening Levofloxacine B. Braun oplossing voor infusie is alleen bedoeld voor langzame intraveneuze infusie; het wordt één- of tweemaal per dag toegediend. De infusietijd moet ten minste 30 minuten zijn voor 250 mg of 60 minuten voor 500 mg Levofloxacine B. Braun oplossing voor infusie (zie rubriek 4.4). Voor onverenigbaarheden zie rubriek 6.2. Voor verenigbaarheden met andere oplossingen voor infusie zie rubriek Contra-indicaties Levofloxacine B. Braun oplossing voor infusie mag niet worden toegediend: aan patiënten met overgevoeligheid voor levofloxacine of voor een ander chinolonen geneesmiddel of voor één van de hulpstoffen; aan patiënten met epilepsie; aan patiënten met een voorgeschiedenis van peesaandoeningen gerelateerd aan de toediening van fluorochinolonen; aan kinderen en adolescenten die nog in de groei zijn; aan zwangere vrouwen; aan vrouwen die borstvoeding geven. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Meticilline-resistente S. aureus vertonen zeer waarschijnlijk co-resistentie tegen fluorochinolonen, waaronder levofloxacine. Daarom wordt levofloxacine niet aanbevolen voor de behandeling van bekende of vermoede MRSA-infecties tenzij laboratoriumresultaten de gevoeligheid van het organisme voor levofloxacine hebben aangetoond (en algemeen aanbevolen antibacteriële middelen voor de behandeling van MRSA-infecties ongeschikt worden geacht). Resistentie tegen fluorochinolonen van E. coli het meest voorkomende pathogeen betrokken bij urineweginfecties varieert in de Europese Unie. Voorschrijvers wordt geadviseerd rekening te houden met de lokale prevalentie van resistentie in E. coli voor fluorochinolonen. Inademings-antrax: gebruik in mensen is gebaseerd op in vitro Bacillus anthracis gevoeligheidsgegevens en op dierexperimentele gegevens, in combinatie met beperkte gegevens bij de mens. Behandelende artsen moeten verwijzen naar de nationale en/of internationale consensusdocumenten met betrekking tot de behandeling van antrax. Infusietijd De aanbevolen infusietijd van ten minste 30 minuten voor 250 mg of 60 minuten voor 500 mg Levofloxacine B. Braun oplossing voor infusie moet in acht worden genomen. Van ofloxacine is bekend dat tijdens de infusie tachycardie en een tijdelijke verlaging van de bloeddruk kunnen optreden. In zeldzame gevallen, als gevolg van een sterke bloeddrukdaling, kan circulatoire collaps optreden. Wanneer een opvallende bloeddrukdaling optreedt tijdens de infusie van levofloxacine, (lisomeer van ofloxacine), dient de infusie direct te worden gestaakt. Natriumgehalte Page 3 of 17

4 Dit geneesmiddel bevat 7,7 mmol (177 mg) natrium per 50 ml dosis en 15,4 mmol (354 mg) per 100 ml dosis. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten met een zoutarm dieet. Peesontsteking en peesruptuur Peesontsteking kan zelden optreden. Het betreft meestal de Achillespees en kan leiden tot peesruptuur. Peesontsteking en peesruptuur, soms bilateraal, kunnen binnen 48 uur na het starten van de behandeling met levofloxacine optreden en zijn tot enkele maanden na het stopzetten van de behandeling gemeld. Het risico op peesontsteking en peesruptuur is verhoogd bij patiënten ouder dan 60 jaar, bij patiënten die dagelijkse doses van 1000 mg krijgen en bij patiënten die corticosteroïden gebruiken. De dagelijkse dosis moet worden aangepast bij oudere patiënten gebaseerd op creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Zorgvuldige controle van deze patiënten is daarom noodzakelijk als zij levofloxacine voorgeschreven krijgen. Alle patiënten moeten hun arts raadplegen wanneer zij symptomen van peesontsteking ervaren. Als peesontsteking wordt vermoed, dient behandeling met levofloxacine direct te worden gestaakt, en een geschikte behandeling (bijv. immobilisatie) te worden gestart voor de betrokken pees (zie rubrieken 4.3 en 4.8). Clostridium difficile-geassocieerde ziekte Diarree, vooral als deze ernstig, aanhoudend en/of bloederig is, tijdens of na behandeling met levofloxacine (zelfs enkele weken na de behandeling) kan symptomatisch zijn voor Clostridium difficile-geassocieerde ziekte (CDAD). CDAD kan variëren in ernst van mild tot levensbedreigend, waarbij de meest ernstige vorm pseudo-membraneuze colitis is (zie rubriek 4.8). Het is daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die ernstige diarree ontwikkelen tijdens of na de behandeling met levofloxacine. Als CDAD wordt vermoed of bevestigd, moet levofloxacine direct gestaakt worden en gepaste behandeling zonder uitstel gestart worden. Anti-peristaltische geneesmiddelen zijn in deze klinische situatie gecontra-indiceerd. Patiënten met predispositie voor convulsies Chinolonen kunnen de convulsiedrempel verlagen en convulsies uitlokken. Levofloxacine is gecontraindiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie (zie rubriek 4.3) en dient, net als andere chinolonen, met de grootste voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een predispositie voor convulsies, of bij gelijktijdige behandeling met werkzame stoffen die de cerebrale convulsiedrempel verlagen, zoals theofylline (zie rubriek 4.5). Indien convulsies optreden (zie rubriek 4.8), dient de behandeling met levofloxacine stopgezet te worden. Patiënten met G-6-fosfatasedehydrogenasedeficiëntie Patiënten met latente of feitelijke defecten in glucose-6-fosfaatdehydrogenaseactiviteit kunnen gevoelig zijn voor hemolytische reacties bij behandeling met chinolon antibiotica. Daarom moet het mogelijke voorkomen van hemolyse worden gecontroleerd, wanneer levofloxacine gebruikt moet worden bij deze patiënten. Patiënten met een verminderde nierfunctie Omdat levofloxacine hoofdzakelijk wordt uitgescheiden via de nieren, moet de dosis van Levofloxacine B. Braun worden aangepast bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2). Overgevoeligheidsreacties Page 4 of 17

5 Levofloxacine kan ernstige, mogelijk fatale overgevoeligheidsreacties (bijv. van angio-oedeem tot anafylactische shock) veroorzaken, in sommige gevallen al na de initiële dosis (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten de behandeling onmiddellijk staken en contact opnemen met hun arts of een eerstehulp-arts, die passende noodmaatregelen zal nemen. Ernstige bulleuze reacties Gevallen van ernstige bulleuze huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld met levofloxacine (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden geadviseerd om onmiddellijk hun arts te raadplegen voordat ze de behandeling voortzetten als er huid en/of slijmvliesreacties optreden. Dysglykemie Zoals voor alle chinolonen zijn bloedglucosestoornissen, waaronder hypoglykemie en hyperglykemie, gerapporteerd, gewoonlijk bij diabetespatiënten die gelijktijdig behandeld worden met orale hypoglykemische middelen (bijv. glibenclamide) of insuline. Gevallen van hypoglykemisch coma zijn gerapporteerd. Bij diabetespatiënten wordt aanbevolen het bloedsuikergehalte nauwkeurig te controleren (zie rubriek 4.8). Preventie van fotosensibilisatie Fotosensibilisatie is gerapporteerd met levofloxacine (zie rubriek 4.8). Patiënten worden aangeraden zich niet onnodig bloot te stellen aan fel zonlicht of aan kunstmatige UV-straling (bijvoorbeeld hoogtezon, zonnebank) tijdens de behandeling en gedurende 48 uur na stopzetting van de behandeling om fotosensibilisatie te voorkomen. Patiënten die behandeld worden met vitamine K-antagonisten Vanwege de mogelijke verhoging van de waarden uit coagulatietesten (PT/INR) en/of bloedingen bij patiënten die behandeld worden met levofloxacine in combinatie met een vitamine K-antagonist (bijv. warfarine), moeten de coagulatietesten gecontroleerd worden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5). Psychotische reacties Psychotische reacties zijn gemeld bij patiënten die chinolonen kregen toegediend, waaronder levofloxacine. In zeer zeldzame gevallen ontwikkelden deze reacties zich tot suïcidale gedachten en gedrag waarbij de patiënt zichzelf in gevaar brengt soms na slechts één enkele dosis levofloxacine (zie rubriek 4.8). Indien deze reacties bij de patiënt optreden, dient levofloxacine te worden gestopt en dienen gepaste maatregelen genomen te worden. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van levofloxacine bij psychotische patiënten of patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte. Verlenging van het QT-interval Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het gebruik van fluorochinolonen, levofloxacine inbegrepen, bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals congenitaal syndroom met lang QT-interval gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen (bijv. klasse IA en III anti-aritmica, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) niet-gecorrigeerde stoornis in de elektrolytenbalans (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie) hartaandoening (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct, bradycardie) Oudere patiënten en vrouwen kunnen gevoeliger zijn voor QTc-verlengende geneesmiddelen. Daarom is, bij deze populaties, voorzichtigheid geboden bij het gebruik van fluorochinolonen, inclusief levofloxacine. Page 5 of 17

6 (Zie de rubrieken 4.2 Ouderen, 4.5, 4.8 en 4.9). Perifere neuropathie Bij patiënten die behandeld werden met fluorochinolonen, waaronder levofloxacine, werd perifere sensorische en perifere sensomotorische neuropathie gemeld, die snel kan optreden (zie rubriek 4.8). Indien bij een patiënt symptomen van neuropathie optreden, moet behandeling met levofloxacine worden stopgezet om te voorkomen dat zich een irreversibele situatie ontwikkelt. Lever- en galaandoeningen Gevallen van levernecrose tot fataal leverfalen werden met levofloxacine gerapporteerd, vooral bij patiënten met ernstige onderliggende ziekten zoals sepsis (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden geadviseerd om de behandeling stop te zetten en contact op te nemen met hun arts indien zich tekenen en symptomen van leverziekte ontwikkelen, zoals anorexie, geelzucht, donkere urine, jeuk of een gevoelige buik. Verergering van myasthenia gravis Fluorochinolonen, waaronder levofloxacine, hebben een neuromusculaire blokkerende activiteit en kunnen de spierzwakte bij patiënten met myasthenia gravis verergeren. Post-marketing zijn er ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder sterfgevallen en de noodzaak tot respiratoire ondersteuning, die zijn geassocieerd met het gebruik van fluorochinolonen bij patiënten met myasthenia gravis. Levofloxacine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van myasthenia gravis. Oogaandoeningen Indien het zicht vermindert of enig ander effect op het oog wordt ervaren, moet onmiddellijk een oogarts geraadpleegd worden (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Superinfectie Het gebruik van levofloxacine, in het bijzonder indien langdurig, kan leiden tot overgroei van nietgevoelige organismen. Als tijdens de behandeling een superinfectie optreedt, moeten passende maatregelen worden genomen. Interferentie met laboratoriumtesten Bij patiënten die met levofloxacine behandeld worden, kan de bepaling van opiaten in de urine valspositieve resultaten opleveren. Het kan nodig zijn om positieve opiaattesten door meer specifieke methoden te bevestigen. Levofloxacine kan de groei remmen van Mycobacterium tuberculosis en kan bijgevolg vals-negatieve resultaten geven bij de bacteriologische diagnose van tuberculose. Waarschuwing betreffende hulpstoffen: Levofloxacine B. Braun 5 mg/ml oplossing voor infusie bevat 354 mg (15,4 mmol) natrium per 100 ml. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten met een zoutarm dieet. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van andere geneesmiddelen op Levofloxacine B. Braun Page 6 of 17

7 Theofylline, fenbufen of vergelijkbare niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen In een klinische studie werden geen farmacokinetische interacties gevonden tussen levofloxacine en theofylline. Een duidelijke verlaging van de cerebrale convulsiedrempel kan echter optreden wanneer chinolonen gelijktijdig worden gegeven met theofylline, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen of andere stoffen die de convulsiedrempel verlagen. Levofloxacine concentraties waren ongeveer 13% hoger in de aanwezigheid van fenbufen dan wanneer het alleen toegediend werd. Probenecide en cimetidine Probenecide en cimetidine hebben een statistisch significant effect op de eliminatie van levofloxacine. De renale klaring van levofloxacine wordt verminderd door cimetidine (24%) en probenecide (34%). Dit wordt veroorzaakt doordat beide geneesmiddelen in staat zijn om de renale tubulaire secretie van levofloxacine te blokkeren. Bij de doses getest in de studie is het echter onwaarschijnlijk dat de statistisch significante kinetische verschillen klinisch relevant zijn. Voorzichtigheid is geboden als levofloxacine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de tubulaire renale secretie beïnvloeden zoals probenecide en cimetidine, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Andere belangrijke informatie Klinisch farmacologische studies hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van levofloxacine niet in klinisch relevante mate beïnvloed wordt bij gelijktijdige toediening van levofloxacine en de volgende geneesmiddelen: calciumcarbonaat, digoxine, glibenclamide, ranitidine. Effect van Levofloxacine B. Braun op andere geneesmiddelen Ciclosporine De halfwaardetijd van ciclosporine neemt met 33% toe bij gelijktijdige toediening met levofloxacine. Vitamine K antagonisten Verhoogde waarden uit coagulatietesten (PT/INR) en/of bloedingen, die ernstig kunnen zijn, zijn gerapporteerd bij patiënten behandeld met levofloxacine in combinatie met een vitamine K antagonist (bijv. warfarine). Coagulatietesten moeten daarom gecontroleerd worden in patiënten behandeld met vitamine K antagonisten (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het QT interval verlengen Levofloxacine moet, net als andere fluorochinolonen, met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat deze het QT interval verlengen (bijv. Klasse IA en III antiaritmica, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) (zie rubriek 4.4 QT interval verlenging). Andere relevante informatie In een farmacokinetische interactiestudie, had levofloxacine geen invloed op theofylline (dat een probe substraat is voor CYP1A2), wat erop wijst dat levofloxacine geen CYP1A2-remmer is. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Page 7 of 17

8 Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van levofloxacine bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft geen rechtstreekse of onrechtstreekse schadelijke effecten aangetoond wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Echter, wegens een gebrek aan gegevens bij de mens en omdat experimentele gegevens een risico op beschadiging van het gewichtdragende kraakbeen bij het groeiende organisme door fluorochinolonen suggereren, dient levofloxacine niet door zwangere vrouwen te worden gebruikt (zie rubrieken 4.3 en 5.3). Borstvoeding Levofloxacine B. Braun is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van levofloxacine in de moedermelk; andere fluorochinolonen worden echter uitgescheiden in de moedermelk. Bij gebrek aan gegevens bij de mens en omdat experimentele gegevens een risico op beschadiging van het gewichtdragende kraakbeen bij het groeiende organisme door fluorochinolonen suggereren, dient levofloxacine niet door vrouwen die borstvoeding geven te worden gebruikt (zie rubrieken 4.3 en 5.3). Vruchtbaarheid Levofloxacine veroorzaakte geen nadelig effect op de vruchtbaarheid of de reproductie bij ratten. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Sommige bijwerkingen (bijv. duizeligheid/vertigo, slaperigheid, gezichtsstoornissen) kunnen het concentratie- en reactievermogen van de patiënt verminderen en daarom een risico vormen in situaties waarin deze vaardigheden van bijzonder belang zijn (zoals bij het autorijden of het bedienen van machines). 4.8 Bijwerkingen De onderstaande informatie is afkomstig van klinische studies uitgevoerd bij meer dan 8300 patiënten en uitgebreide post-marketing ervaring. Frequenties in deze tabel worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak ( 1/100 tot < 1/10 Soms ( 1/1.000 tot < 1/100), Schimmelinfectie waaronder Candida infectie Resistentie van pathogenen Leukopenie Eosinofilie Anorexia Zelden ( 1/ tot < 1/1.000), Trombocytopenie Neutropenie Angio-oedeem Overgevoeligheid (zie rubriek 4.4) Hypoglykemie vooral bij diabetische Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Pancytopenie Agranulocytose Hemolytische anemie Anafylactische shock a Anafylactoïde shock a (zie rubriek 4.4) Hyperglykemie Hypoglycemisch coma (zie rubriek 4.4) Page 8 of 17

9 Systeem orgaanklasse Psychische stoornissen Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Vaak ( 1/100 tot < 1/10 Slapeloosheid Hoofdpijn Duizeligheid Alleen van toepassing op Soms ( 1/1.000 tot < 1/100), Angst Verwarde toestand Zenuwachtigheid Slaperigheid Beven Dysgeusie Zelden ( 1/ tot < 1/1.000), patiënten (zie rubriek 4.4) Psychotische reacties (met bijv. hallucinatie, paranoia) Depressie Agitatie Abnormale dromen Nachtmerries Convulsies (zie rubrieken 4.3 en 4.4) Paresthesie Zenuwstelselaandoeningen Gezichtsstoornissen zoals wazig zicht (zie rubriek 4.4) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Psychotische aandoeningen met gedrag waarbij de patiënt zichzelf in gevaar brengt, waaronder suïcidale gedachten of suïcidale pogingen (zie rubriek 4.4) Perifere sensorische neuropathie (zie rubriek 4.4) Perifere sensomotorische neuropathie (zie rubriek 4.4) Parosmie met inbegrip van anosmie Dyskinesie Extrapiramidale stoornis Ageusie Syncope Goedaardige intracraniale hypertensie Tijdelijk gezichtsverlies (zie rubriek 4.4) Vertigo Tinnitus Gehoorverlies Verminderd gehoor Tachycardie Palpitaties Hypotensie Ventriculaire tachycardie, die kan leiden tot hartstilstand Ventriculaire aritmie en Torsade de pointes (voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging), verlenging QT-interval op elektrocardiogram (zie rubrieken 4.4 en 4.9) Page 9 of 17

10 Systeem orgaanklasse Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelsela andoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen b Nier- en urinewegaandoeningen Vaak ( 1/100 tot < 1/10 i.v. toedieningsvorm: Flebitis Diarree Braken Misselijkheid Verhoogde leverenzymen (ALAT/ASA, alkalisch fosfatase, GGT) Uitslag Pruritus Urticaria Hyperhidrosis Soms ( 1/1.000 tot < 1/100), Dyspneu Buikpijn Dyspepsie Winderigheid Constipatie Verhoogd bilirubine in het bloed Artralgie Myalgie Verhoogd creatinine in het bloed Zelden ( 1/ tot < 1/1.000), Skeletspierstelselen bindweefselaandoeningen Peesaandoeningen (zie rubrieken 4.3 en 4.4) inclusief tendinitis (bijv. Achillespees) Spierzwakte die van bijzonder belang kan zijn bij patiënten met myasthenia gravis (zie rubriek 4.4 ) Acuut nierfalen (bijv. als gevolg van interstitiële nefritis) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Bronchospasme Allergische pneumonitis Hemorragische diarree die in zeer zeldzame gevallen kan wijzen op enterocolitis, inclusief pseudomembraneuze colitis (zie rubriek 4.4) Pancreatitis Geelzucht en ernstige leverbeschadiging, inclusief fatale gevallen met acuut leverfalen, voornamelijk bij patiënten met ernstige onderliggende ziekten (zie rubriek 4.4) Hepatitis Toxische epidermale necrolyse Stevens- Johnsonsyndroom Erythema multiforme Fotosensibiliteitsreactie (zie rubriek 4.4) Leukocytoclastische vasculitis Stomatitis Rabdomyolyse Peesruptuur (bijv. Achillespees) (zie rubrieken 4.3 en 4.4) Ligamentruptuur Spierruptuur Artritis Page 10 of 17

11 Systeem orgaanklasse Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak ( 1/100 tot < 1/10 Alleen van toepassing op i.v. toedieningsvorm: Reactie op de infusieplaats (pijn, roodheid) Soms ( 1/1.000 tot < 1/100), Zelden ( 1/ tot < 1/1.000), Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Asthenie Pyrexie Pijn (waaronder pijn in de rug, borst en ledematen) a Anafylactische en anafylactoïde reacties kunnen soms optreden, zelfs al na de eerste dosis b Mucocutane reacties kunnen soms optreden, zelfs al na de eerste dosis. Andere bijwerkingen die zijn geassocieerd met de toediening van fluorochinolonen zijn: aanvallen van porfyrie bij patiënten met porfyrie Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: Overdosering Volgens toxicologisch onderzoek bij dieren zijn de belangrijkste te verwachten symptomen na acute overdosis met Levofloxacine B. Braun oplossing voor infusie: symptomen van het centrale zenuwstelsel zoals verwarring, duizeligheid, bewustzijnsstoornissen, convulsies evenals verlenging van het QT-interval. In de post-marketingperiode zijn effecten op het centrale zenuwstelsel waaronder een verwarde toestand, convulsies, hallucinaties en tremor waargenomen. Bij overdosering dient een symptomatische behandeling te worden toegepast. Gezien de mogelijkheid tot een verlenging van het QT-interval moet ECG-monitoring worden uitgevoerd. Hemodialyse, inclusief peritoneale dialyse en CAPD, is niet effectief om levofloxacine uit het lichaam te verwijderen. Er bestaat geen specifiek antidotum. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemische gebruik, chinolonen, fluorochinolonen ATC-code: J01MA12. Levofloxacine is een synthetisch antibacterieel middel uit de klasse van de fluorochinolonen en is de S (-) enantiomeer van het racemische geneesmiddel ofloxacine. Werkingsmechanisme Page 11 of 17

12 Als antibacterieel middel van het type fluorochinolonen, werkt levofloxacine in op het DNA - DNAgyrasecomplex en op het topo-isomerase IV. PK/PD-relatie De mate van bactericide activiteit van levofloxacine hangt af van de verhouding tussen de maximale serumconcentratie (C max ) of de oppervlakte onder the curve (AUC), en de minimale remmende concentratie (MIC). Resistentiemechanisme De resistentie tegen levofloxacine is verworven door een stapsgewijs proces van mutaties op de targetplaats in beide type II topo-isomerasen, DNA-gyrase en topo-isomerase IV. Andere resistentiemechanismen zoals permeatiebarrières (frequent bij Pseudomonas aeruginosa) en effluxmechanismen kunnen ook invloed hebben op de gevoeligheid voor levofloxacine. Er is kruisresistentie tussen levofloxacine en andere fluorochinolonen waargenomen. Als gevolg van het werkingsmechanisme bestaat er in het algemeen geen kruisresistentie tussen levofloxacine en andere klassen van antibacteriële middelen. Breekpunten De door EUCAST aanbevolen MIC-breekpunten voor levofloxacine, die een onderscheid maken tussen gevoelige en matig gevoelige organismen en tussen matig gevoelige en resistente organismen, zijn vermeld in onderstaande tabel van de MIC-testen (mg/l). Klinische MIC-breekpunten voor levofloxacine van EUCAST (versie 2.0, ): Pathogeen Gevoelig Resistent Enterobacteriacae 1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. 1 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. 1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. 1 mg/l >2 mg/l S. pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/l Streptococcus A, B, C, G 1 mg/l >2 mg/l H. influenzae 2, 3 1 mg/l >1 mg/l M. catarrhalis 3 1 mg/l >1 mg/l Niet species-gerelateerde breekpunten 4 1 mg/l >2 mg/l 1. De breekpunten voor levofloxacine hebben betrekking op een behandeling met hoge doses. 2. Een lage graad van resistentie tegen fluorochinolonen (MICs van ciprofloxacine van 0,12-0,5 mg/l) kan optreden maar er is geen bewijs dat deze lage graad van resistentie klinische betekenis heeft bij luchtweginfecties met H. Influenzae. 3. Stammen met MIC-waarden boven het gevoeligheidsbreekpunt komen zeer zelden voor of werden nog niet gemeld. Voor elk dergelijk isolaat moeten de identificatie- en antimicrobiële gevoeligheidstesten herhaald worden. Indien de resultaten bevestigd worden, moet het isolaat naar een referentielaboratorium gestuurd worden. Totdat er bewijs is voor wat betreft de klinische respons voor bevestigde isolaten met MIC boven het huidige resistentiebreekpunt, moeten ze als resistent worden gerapporteerd. 4. Breekpunten zijn van toepassing op een orale dosis van 500 mg x 1 tot 500 mg x 2 en een intraveneuze dosis van 500 mg x 1 tot 500 mg x 2. De prevalentie van resistentie kan voor bepaalde soorten geografisch en in de tijd variëren. Het is wenselijk lokale informatie op te vragen over resistentie, vooral bij behandeling van ernstige infecties. Indien nodig dient het advies van een deskundige ingewonnen te worden in gevallen wanneer de Page 12 of 17

13 lokale prevalentie van resistentie dusdanig is dat het nut van het middel voor ten minste sommige infectietypen twijfelachtig is. Vaak gevoelige soorten Aerobe Grampositieve bacteriën Bacillus anthracis Staphylococcus aureus meticilline-gevoeligstaphylococcus saprophyticus Streptococci, group C and G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Aerobe Gramnegatieve bacteriën Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaerobe bacteriën Peptostreptococcus Overige Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn Aerobe Grampositieve bacteriën Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meticilline-resistent # Coagulase negatieve Staphylococcus spp Aerobe Gramnegatieve bacteriën Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Page 13 of 17

14 Anaerobe bacteriën Bacteroides fragilis Inherent resistente stammen Aerobe Grampositieve bacteriën Enterococcus faecium # Meticilline-resistente S. aureus vertoont zeer waarschijnlijk co-resistentie tegen fluorochinolonen, waaronder levofloxacine. Andere informatie: Nosocomiale infecties ten gevolge van P. aeruginosa kunnen gecombineerde behandeling vereisen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening wordt levofloxacine snel en bijna volledig geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties die binnen 1 uur bereikt worden. De absolute biobeschikbaarheid is ongeveer 100%. Voedsel heeft weinig effect op de absorptie van levofloxacine. De steady state condities worden binnen 48 uur bereikt na een doseringsschema van 500 mg één- of tweemaal daags. Distributie Ongeveer 30-40% van levofloxacine wordt gebonden aan serumeiwitten. Het gemiddelde distributievolume van levofloxacine is ongeveer 100 liter na enkele en herhaalde doses van 500 mg, wat wijst op een uitgebreide distributie in de lichaamsweefsels. Penetratie in weefsels en lichaamsvocht Het is aangetoond dat levofloxacine penetreert in bronchiale mucosa, epitheelvloeistof, alveolaire macrofagen, longweefsel, huid (blaarvocht), prostaatweefsel en urine. Levofloxacine penetreert echter slecht in cerebrospinaal vocht. Biotransformatie Levofloxacine wordt in zeer geringe mate gemetaboliseerd; de metabolieten zijn desmethyllevofloxacine en levofloxacine-n-oxide. Deze metabolieten maken minder dan 5% uit van de dosis die wordt uitgescheiden via de urine. Levofloxacine is stereochemisch stabiel en ondergaat geen chirale inversie. Eliminatie Na orale en intraveneuze toediening verloopt de eliminatie van levofloxacine uit het plasma betrekkelijk traag (t 1/2 = 6-8 uur). Levofloxacine wordt vooral door de nieren uitgescheiden (>85% van de toegediende dosis). De gemiddelde schijnbare totale lichaamsklaring van levofloxacine na een enkelvoudige dosis van 500 mg bedroeg 175 +/-29,2 ml/min. Er zijn geen grote verschillen in de farmacokinetiek van levofloxacine na intraveneuze of orale toediening, waaruit kan worden afgeleid dat de orale en intraveneuze routes onderling inwisselbaar zijn. Lineariteit Levofloxacine volgt een lineaire farmacokinetiek over een interval van 50 tot 1000 mg. Page 14 of 17

15 Patiënten met nierinsufficiëntie De farmacokinetiek van levofloxacine wordt beïnvloed door nierinsufficiëntie. Naarmate de nierfunctie afneemt, verminderen ook de eliminatie en de renale klaring en stijgt de eliminatiehalfwaardetijd zoals in de onderstaande tabel wordt getoond: Cl cr (ml/min) < Cl R (ml/min) t ½ (hr) Oudere patiënten Er zijn geen significante verschillen in levofloxacine farmacokinetiek tussen jonge en oudere personen met uitzondering van de verschillen die in verband worden gebracht met de creatinineklaring. Geslachtsverschillen Afzonderlijke analyses bij mannen en vrouwen wezen op geringe tot marginale verschillen tussen beide geslachten in de farmacokinetiek van levofloxacine. Deze verschillen tussen beide geslachten lijken niet klinisch relevant te zijn. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij éénmalige dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Levofloxacine had geen nadelig effect op de vruchtbaarheid of de reproductie bij ratten en het enige effect op de foetus was een vertraagde ontwikkeling ten gevolge van de toxiciteit bij het moederdier. Levofloxacine veroorzaakte geen genmutatie in bacteriële cellen of zoogdiercellen maar leidde wel tot chromosoomafwijkingen in de longcellen van Chinese hamsters in vitro. Deze effecten kunnen toegeschreven worden aan inhibitie van topo-isomerase II. Uit de in vivo testen (testen op micronucleus, uitwisseling van zusterchromatiden, ongeplande DNA-synthese, dominant letale testen) bleek geen enkel genotoxisch potentieel. Studies bij muizen toonden aan dat levofloxacine alleen in zeer hoge doses fototoxische activiteit heeft. Levofloxacine vertoonde geen genotoxische effecten in een fotomutageniciteitsstudie en verminderde de tumorontwikkeling in een fotocarcinogeniciteitsstudie. Zoals alle fluorochinolonen vertoonde levofloxacine effecten op het kraakbeen (vorming van blaren en holtes) bij ratten en honden. Deze effecten waren meer uitgesproken bij jonge dieren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride Citroenzuur monohydraat Zoutzuur (voor aanpassing van de ph) Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met heparine of alkalische oplossingen (bijv. natriumbicarbonaat). Page 15 of 17

16 Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek Houdbaarheid - ongeopend: 2 jaar - na verwijdering van de buitenverpakking: 3 dagen (onder binnenverlichting) Het geneesmiddel is lichtgevoelig. - na eerste opening: onmiddellijk gebruiken (zie rubriek 6.6). Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 8 uur bij 25 o C, voor de oplossingen bereid volgens rubriek 6.6. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk toegediend worden. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voor het bewaren onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren De fles in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht (zie rubriek 6.3). Voor bewaarcondities na verwijdering van de buitenverpakking en na de eerste opening van het geneesmiddel, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking Levofloxacine B. Braun 5 mg/ml oplossing voor infusie wordt geleverd in lagedichtheid polyethyleen flessen (Ecoflac plus), inhoud 50 en 100 ml. Ecoflac plus is een hermetisch gesloten container die een additionele capsule bevat gemaakt van polyethyleen. Een elastomere schijf is geplaatst tussen de polyethyleen container en de capsule om de verbinding met de infusieset mogelijk te maken. Levofloxacine B. Braun 5 mg/ml oplossing voor infusie wordt geleverd in pakken van 20 x 50 ml en 20 x 100 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Levofloxacine B. Braun 5 mg/ml oplossing voor infusie moet na het aanprikken van de rubber dop onmiddellijk (binnen 3 uur) worden gebruikt om mogelijke bacteriële contaminatie te voorkomen. Tijdens de infusie is bescherming tegen licht niet nodig. Mengen met andere oplossingen voor infusie: Levofloxacine B. Braun 5 mg/ml oplossing voor infusie is verenigbaar met de volgende oplossingen voor infusie: - natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9%); - glucose 50 mg/ml (5%); - natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9%) in glucose 50 mg/ml (5%); - Ringer s oplossing; Page 16 of 17

17 - Hartmann s oplossing. Voor gevallen van onverenigbaarheid, zie rubriek 6.2. De oplossing moet visueel geïnspecteerd worden voor gebruik. Alleen gebruiken als de oplossing helder, groengeel, transparant, en vrij van deeltjes is en de container en de sluiting niet beschadigd zijn. Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik. Eénmaal geopend, verwijder de container en overblijvende restanten. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Straße Melsungen, Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 december 2012 Datum van laatste hernieuwing: 14 januari DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 9: 20 oktober 2014 Page 17 of 17