Bedside teaching Catharina

Bedside teaching Catharina Stolling en antistolling 2018 dr. Marten R. Nijziel internist-hematoloog Catharina ziekenhuis

Wat gaan we doen? stolling: hemostase state-of-the-art 2018 antistolling: DOAC in de praktijk interactief 2

Leerdoelen na deze bedside teaching: heeft u basiskennis van de primaire en secundaire hemostase weet u welk laboratoriumonderzoek u moet aanvragen bij verhoogde bloedingsneiging weet u hoe antistollingsmiddelen werken begrijpt u de valkuilen bij het voorschrijven aan en begeleiden van patiënten met een DOAC

Hemostase State of the Art 2018 alles wat een praktiserend arts in de praktijk moet weten dr. Marten R. Nijziel internist-hematoloog Catharina ziekenhuis

Stolling 5 Hurenkamp/Dors/Nijziel

Niet: trombose antistolling abstracte schema s en figuren college Wel: interactieve casuïstiek

indeling casus 1 primaire hemostase casus 2 secundaire hemostase fibrinolyse casus 3 ziektebeelden met activatie hemostase

casus 1 vrouw 1975 kapster 1979: tonsillectomie 3 kinderen 15, 13 en 11 jaar oud hypermenorroe e.c.i. vraag: stollingsstoornis?

casus 1 vrouw 1975: familie mogelijk moeders kant kapster: wondjes vingers bij knippen bloeden lang door 1979 tonsillectomie: forse bloeding 3 kinderen 15, 13 en 11 jaar oud: veel bloedverlies bij partus verstandskies 1995: lang gebloed forse menstruatie als puber: anticonceptiepil

stollingssysteem anno 2016 basis niet ingewikkeld bestaat uit 2 delen: 1. wond dicht maken = primaire hemostase 2. wond dicht houden = secundaire hemostase anamnestisch goed te onderscheiden

primaire hemostase 1. vasoconstrictie 2. trombocyten aggregatie endotheel defect gedicht

Wat nodig? spierwand bloedvat trombocyten von Willebrand Factor

Von Willebrand Factor

trombocyten aggregatie bloedstroom adhesie/rollen aggregatie P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

vwf en thrombocyten GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa GPIb vwf GPIb vwf GPIb vwf

klinische verschijnselen d Doorbloeden na ingrepen bij snijden bij menses bij slijmvliesbloedingen

laboratoriumonderzoek bloedingstijd (minuten) PFA-tijd (seconden) trombocyten (- aggregatie)

PFA tijd (Plaatjes Functie Analyser)

primaire hemostase gestoord bij: (verminderde vasoconstrictie) 1. gestoorde trombocyten aggregatie trombopenie (< 50) trombopathie ASA, NSAIDs, Clopidogrel, Ticagrelor 2. verminderde werking von Willebrand Factor ziekte van von Willebrand

trombopathie disfunctioneren van de trombocyt: GP afwezig receptoren disfunctioneel granulae afwezig of niet functioneel medicamenteus

casus 1: de uitslagen (bloedingstijd: 10 minuten) PFA-epi: > 300 seconden (60-150) Trombocyten: 223 (150-400) VWF antigeen: 12 % (60-140) VWF activiteit: 14 % (60-140) ziekte van von Willebrand

ziekte van von Willebrand stoornis primaire hemostase tekort aan VWF of verminderde activiteit VWF meest voorkomend: 1 op 100 ernstig - matig ernstig mild ook laag factor VIII autosomaal dominant denk aan screening kinderen

samenvattend casus 1 = tip 1 primaire hemostase stoornis kliniek: doorbloeden eenvoudig labonderzoek: PFA-tijd trombocyten VWF activiteit

casus 2 jongen, 8 maanden oud brief consultatiebureau: veel blauwe plekken eerder: otitis media broer Martijn, 3 jaar oud, ATE familie: vader, moeder, broer

casus 2 ontwikkeling tot nu toe: hij kruipt bloedingsneiging tot nu toe: na hielprik, vanaf 3 maanden hematomen uitdagingen voor stollingsysteem tot nu toe (geboorte, vaccinaties): geen bloeding navelstreng, forse zwelling na vaccinatie sociale anamnese: vader werkloos familieanamnese: broer 2 dagen na ATE nabloeding gehad

secundaire hemostase - initiatie (PT/INR) protrombine X Xa Va trombine fibrinogeen TF/VIIa fibrine

secundaire hemostase - propagatie (APTT) XIa IX X VIIIa Xa IXa TF/VIIa IXa protrombine Va trombine fibrinogeen fibrine

Simpeler schema

secundaire hemostase gestoord primaire hemostase intact minder fibrine vorming minder stevig netwerk van fibrine en trombocyten bloeden begint weer

klinische verschijnselen Nabloeden bloeden enkele uren/dagen na operatie spierbloedingen gewrichtsbloedingen

laboratoriumonderzoek PT: factor 2, 5, 7, 10 APTT: factor 8, 9, 11, 12 fibrinogeen

secundaire hemostase gestoord bij: 1. tekort aan stollingsfactoren hemofilie A hemofilie B (leverinsufficiëntie) (DIS bij sepsis) 2. gebruik antistolling coumarine heparine DOAC

casus 2: de uitslagen bloedingstijd: 4 minuten PFA-epi: 110 seconden (60-150) Trombocyten: 175 (150-400) Fibrinogeen: 2,5 (1-4) APTT: 67 seconden (22-33) PT: 13.7 seconden (11-14) factor VIII: 10 %, factor IX: 80 %, factor XI: 120 %, factor XII 100 % hemofilie A

hemofilie stoornis secundaire hemostase tekort aan stollingsfactor 8 of 9 zeldzamer: 1 op 10000 ernstig - matig ernstig mild behandeld in HBC s X-chromosomale overerving screening moeder en kinderen zinvol

samenvattend casus 2 = tip 2 secundaire hemostase stoornis kliniek: nabloeden eenvoudig labonderzoek: APTT PT fibrinogeen

fibrinolyse Subendothelium Endothelium plasminogen upa tpa plasmin fragment D,E D-dimer fibrin

fibrinolysestoornissen te snelle fibrinolyse kan weer bloeding geven remmers van de fibrinolyse kunnen deficiënt zijn geen goede laboratoriumtesten academisch: euglobuline clot lysis tijd (ECLT) wachten op betrouwbare bepalingen remmer fibrinolyse: tranexaminezuur (Cyklokapron )

casus 3 moeder van de kapster uit casus 1, 1939, huisvrouw forse menstruaties vanaf puberteit ijzergebrek waarvoor suppletie nooit onderzocht op stolling diabetes mellitus type 2 TIA doorgemaakt

mag zij antistolling? geen bescherming tegen hart- en vaatziekten in principe gewoon behandelen als anderen bij bloedingen weeg voor- en nadelen af normale levensverwachting ook ouderdomsziekten

nuttige hemostatica DDAVP Cyklokapron

DDAVP desmopressine / vasopressine Octostim 150 µg/dosis von Willebrand Factor/VIII vrij uit vaatwand activatie trombocyten bevordert de primaire hemostase 1-4 uur

DDAVP goedkoop virusveilig zwangerschap? bijwerkingen: hartkloppingen opvliegers hoofdpijn

tranexaminezuur = Cyklokapron fibrinolyseremmer verhindert dat tpa en upa plasminogeen activeren tragere fibrineafbraak 7-10 dagen dosering: 3 dd 1000 mg p.o. bij: slijmvliesbloedingen (neus, menses, gastrointestinaal) vermindert bloedverlies bij menses met 45 %

ziektebeelden met activatie hemostase veel ziektebeelden activeren de hemostase daardoor ongewenste stolselvorming hoe ontstaat de activatie? pathofysiologie geeft inzicht

trombocyten aggregatie bloedstroom adhesie/rollen aggregatie P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

GPIIb/IIIa T GPIIb/IIIa GPIb vwf GPIb vwf P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

Subendothelium Endothelium X TF/VIIa Xa Va Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin T

Subendothelium Endothelium T T plasminogen T upa upar tpa plasmin fragment D,E D-dimer fibrin extracellular matrix

Korte samenvatting Primaire hemostase: vaatwand, VWF, trombocyten PFA tijd, trombocyten (VWF act) doorbloeden Secundaire hemostase: startmotor (PT), versterkende stap (APTT) nabloeden Fibrinolyse: wondgenezing 62

Stolling 63 Hurenkamp/Dors/Nijziel

DOAC in de praktijk 2018 alles wat een praktiserend arts moet weten dr. Marten R. Nijziel internist-hematoloog Catharina ziekenhuis

Von Willebrand Factor

primaire hemostase belangrijke rol bij arteriële tromboses beperkte rol bij veneuze tromboses geremd door trombocytenaggregatieremmers ASA clopidogrel ticagrelor

Secundaire hemostase

secundaire hemostase belangrijke rol bij veneuze tromboses minder, maar ook bij arteriële tromboses geremd door: coumarines heparine DOAC

hoe werken de antistollingsmiddelen? trombocytenaggregatieremmers = TAR coumarines heparines DOAC 72

Wat doen trombocytenaggregatieremmers?

Wat doet een coumarine? coumarine coumarine coumarine

Wat doet heparine/lmwh? heparine heparine heparine

Wat doet een DOAC? rivaroxaban apixaban edoxaban dabigatran

78 10 tips voor de DOAC praktijk

Tip 1: met welk antistollingsmiddel is een DOAC te vergelijken? DOAC is een LMWH in tabletvorm 79

Tip 2: een maal daags of twee maal daags? 1 dd : Rivaroxaban en Edoxaban 2 dd : Dabigatran en Apixaban 80

Tip 3: Labcontrole?

Tip 4: welke indicaties zijn er voor een DOAC anno 2018? atriumfibrilleren veneuze trombo-embolie profylaxe na knie- en heupprothese

Tip 5: Waar moet ik rekening mee houden? nierfunctie cognitieve functie therapietrouw gastro-intestinale bloedingen kwetsbare ouderen co-morbiditeit zwangerschap borstvoeding co-medicatie

Interacties (CYP3A4 en P-gp)

Tip 6: welke moet ik voorschrijven? dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban Wat zijn NOAC s?

casus 1 Man 80 jaar, bekend met DM2 en hypertensie, nu nieuwe AF. Hoe gaat u behandelen? a. apixaban b. dabigatran c. edoxaban d. rivaroxaban e. acenocoumarol

DOAC Comparator arm DOAC en atriumfibrilleren Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE 150 mg 2dd of 110 mg 2dd 20 mg 1dd of 15 mg 1dd 5 mg 2dd of 2,5 mg 2dd 60 mg 1dd of 30 mg 1dd Warfarine Warfarine Warfarine Warfarine Follow-up 2 jaar 1,9 jaar 1,8 jaar 2,8 jaar N 18.113 14.264 18.201 21.105 RR stroke 0,66 (0,53-0,82) 0.88 (0.75-1.03) RR major bloeding RR GI bloeding 0,94 (0,82-1,07) 1,03 (0,89-1,18) 1,50 (1,20-1,89) 1,46 (1,19-1,78) 0,79 (0,66 0,95) 0,70 (0,61-0,81) 0,88 (0,68-1,14) 0,88 (0,75 1,03) 0,80 (0,71 0,91) 1,23 (1,02 1,50)

casus 1 Man 80 jaar, bekend met DM2 en hypertensie, nu nieuwe AF. Hoe gaat u behandelen? a. apixaban b. dabigatran c. edoxaban d. rivaroxaban e. acenocoumarol

casus 2 Vrouw 56 jaar, blanco voorgeschiedenis, DVT na vliegreis. Hoe gaat u behandelen? a. apixaban b. dabigatran c. edoxaban d. rivaroxaban e. acenocoumarol

DOAC en VTE Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban RECOVER I - II EINSTEIN DVT EINSTEIN PE DOAC regimen 150 mg 2 dd 15 mg 2 dd na 21 dagen 20 mg 1 dd Comparator arm Heparine/ Warfarine behandelduur 6 maanden 3, 6 of 12 maanden AMPLIFY 10 mg 2 dd na 7 dagen 5 mg 2 dd HOKUSAI-VTE 60 mg 1 dd LMWH/VKA LMWH/VKA Heparine/ warfarine 6 maanden 3-12 maanden N 2553-2554 4130-4116 2609-2635 4118-4122 RR rec VTE 1.09 (0.76-1.57) 0.89 (0.66-1.19) 0.84 (0.60-1.18) RR bloeding 0.73 (0.48-1.11) 0.54 (0.37-0.54) 0.31 (0.17-0.55) 0.83 (0.60-1.14) 0.85 (0.60-1.21)

casus 2 Vrouw 56 jaar, blanco voorgeschiedenis, DVT na vliegreis. Hoe gaat u behandelen? a. apixaban b. dabigatran c. edoxaban d. rivaroxaban e. acenocoumarol

farmacokinetiek en -dynamiek Apixaban Dabigatran Edoxaban Rivaroxaban Stofnaam Eliquis Pradaxa Lixiana Xarelto Mechanisme Xa IIa Xa Xa Biologische 50% 6% 62% 66% beschikbaarheid Piek na inname 3-4 uur 2-4 uur 1-2 2-4 uur T ½: klaring > 50 ml/min klaring 30-50 ml/min klaring < 30 ml/min 8-15 uur 15-18 uur 18 uur 13-17 uur 16-18 uur 27-34 uur 10-14 uur 9-10 uur 16.9 uur 5-13 uur 9-13 uur onbekend Renale klaring 27% 80% 35% 33% Metabolisme CYP3A4 P-gp CYP3A4 en P-gp CYP3A4 en P-gp Dosering 2dd 2dd 1dd 1dd Antidotum Nee Ja Nee Nee

Tip 7: voorzichtig bij nierfunctiestoornissen Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban klaring < 50 ml/min: géén 150 mg klaring < 30 ml/min: gecontraïndiceerd bij 2 van onderstaande factoren naar 2 dd 2.5 mg: leeftijd > 80 jaar gewicht < 60 kg klaring 15-50 ml/min klaring 15-50 ml/min: 1 dd 15 mg bij 1 van onderstaande factoren bij AF en VTE: naar 1 dd 30 mg gewicht < 60 kg klaring 15-50 ml/min

Tip 8a: niet gebruiken bij mechanische klepprotheses zwangerschap(wens) borstvoeding nierfunctiestoornissen met klaring < 15-30 ml/min leeftijd < 18 jaar leverenzymstoornissen (> 2x ULN) invasieve ingreep/interventie < 48 uur ernstige ongecontroleerde hypertensie actieve bloeding

Tip 8b: relatieve contra-indicaties? twijfel aan therapietrouw BMI > 40 of gewicht > 120 kg actieve maligniteit verse bioprothese (< 3 maanden) doorgemaakte intracraniële bloeding

Tip 9: dabigatran niet in blisters dabigatran verliest werking binnen enkele uren als uit verpakking dus niet geschikt voor blisters andere DOAC s wel geschikt voor blister toediening (?)

Tip 10a: wat te doen bij kleine ingrepen? subcutane injecties: geen probleem vaccinaties: subcutaan intramusculair/articulair: terughoudend kleine ingrepen: bij 1 dd: ingreep 24 uur na laatste gift herstart 6 uur na ingreep daarna normaal bij 2 dd: 1 dosis overslaan ingreep 12-18 uur na laatste gift herstart minimaal 6 uur na ingreep

Tip 10b: wat te doen bij grote ingrepen?

toetsvragen achteraf

Vraag 1 DOAC s zijn gelijkwaardig aan coumarine derivaten bij de behandeling van: A. Atriumfibrilleren B. Veneuze tromboembolieën C. Atriumfibrilleren en Veneuze tromboembolieën D. Geen van beide

Vraag 2 DOAC s zijn in vergelijking met coumarine derivaten in de behandeling van AF en VTE: A. Even effectief en even veilig B. Effectiever en even veilig C. Effectiever en veiliger D. Even effectief, maar veiliger

Vraag 3 Als ik een DOAC voorschrijf dan kies ik altijd voor: A. Dabigatran B. Rivaroxaban C. Apixaban D. Edoxaban E. de ene keer voor de ene, de andere keer voor de andere F. ik schrijf nooit meer DOAC s voor

Vraag 4 Medisch specialisten schrijven te makkelijk een DOAC voor, omdat: A. zij onvoldoende rekening houden met comorbiditeit B. zij een financiële prikkel hebben een DOAC voor te schrijven C. zij onvoldoende rekening houden met de kosten D. zij de bijwerkingen onderschatten E. alle bovenstaande F. medisch specialisten schrijven niet te makkelijk een DOAC voor

Vraag 5 Met welke lichaamsfunctie houdt u rekening bij het voorschrijven van een DOAC? A. Hartfunctie B. Leverfunctie C. Nierfunctie D. Lever- en nierfunctie E. Nier- en hartfunctie F. Alle bovenstaande

take home messages DOAC s: eerste keus bij AF en VTE echter: niet bij alle patiënten maak het makkelijk

Tip 11: is er een antidotum? stoppen vaak voldoende Co-Fact (factor 2, 7, 9 en 10) Idarucizumab (Praxbind) Andexanet (Andexxa)

Pollack et al, NEJM 2015

Tip 12: wat bij maligniteit en trombose? 110