Waarom komen hersenbloedingen minder voor bij NOACs dan bij VKA?

Waarom komen hersenbloedingen minder voor bij NOACs dan bij VKA? Ewoud van Dijk, neuroloog 9 e Na5onaal Trombose Congres 2015 Disclosure Financiële ondersteuning: Subsidie van ZON- MW (GGG) voor onderzoek naar veilig gebruik van NOACs VacaCegelden KiMS voor deelname commissie 'richtlijn anc- trombocsch beleid VacaCegelden KiMS voor deelname commissie 'begeleide introducce NOACs' VacaCegelden KiMS voor deelname commissie richtlijn beroerte 1

2

Meta- analyse RCT: NOAC vs VKA in AF BEROERTE+SE 20% Korting DOOD 10% Korting INTRACRANIELE BLOEDING 50% Korting GI Bloeding 25% Extra Ruff et al, Lancet 2013 Efficacy outcome = minder ICH ARISTOTLE trial: Warf vs Apix in nv AF Granger et al, NEJM 2011 3

Safety outcome = minder ICH ARISTOTLE trial: Warf vs Apix in nv AF Granger et al, NEJM 2011 Intracraniële vs Intracerebrale vs GI bloeding 1/4 2/3 4

Intracraniële vs Intracerebrale vs GI bloeding 1/4 2/3 50% 20% Vanassche et al, Tromb Haemost 2014 5

50% Korting 67% Korting Southworth et al,nejm 2013, Larsen et al, JACC 2013 6

7

11/13/15 8

ICH Limburg (2007-2009) Incidence (per 100.000 person years) Age ICH ICH~OAC 55-64 34 (27 41) 4.2 (2 7) 12.5% 65-74 70 (59 82) 20 (14 27) 28.6% 75-84 205 (181 231) 64 (51 79) 31.2% 85 269 (220 326) 89 (62 124) 33.1% Absolute risico ICH: 0.5%/py OAC behandeling Schols et al. Stroke 2014 9

Intracranial haemorrhage and AF Rely Rocket- AF AVERROES Loca5on intracranial bleeding ICH 46% 74% 62% SAH 8% 3% SDH 45% 22% 25% Mortality 30d Dabigatran 150 35% Dabigatran 110 41% Rivaroxaban 50% Warfarin 36% 48% Predictors: age, stroke/tia, Asian/black, also on aspirin Hankey et al. Stroke 2014 Hart et al, stroke 2012 Hematoom groei in acute fase ICH Qureshi et al, Lancet 2009 10

Donan et al Lancet 2008 Geen hematoom exp met NOAC Akiyama et al, Plos One 2015 11

Hemorhagische transformabe infarct IV Trombolyse onder Rivaroxaban of Apixaban gaf geen Hemorrhagische transforma5e van herseninfarct Ploen et al JCBM 2014 Kono et al Stroke 2014 12

NOAC vs VKA Minder vaak ICH bij AF Outcome OAC- ICH zelfde (zonder an5dotum) Minder hemorhagische transforma5e HI bij AF Minder hematoma groei bij ICH (zonder an5dotum) Geen ICH bij IVT voor HI (bij muizen) Oorzaak verschil? 13

Oorzaak 1) Medica5e NOAC guns5gere farmacokine5ek NOAC stoichiometrische inhibitors 2) GI specifiek probleem 3) Hersenen specifieke haemostase hoge concentra5e TF en lage TFPI 4) Combi 1-3 5) Stochas5sch Farmacodynamisch Yeh et al, ATVB 2015 14

GI probleem 15

Vanassche et al, Tromb Haemost 2014 50% Korting 16

MMP- 9 Conclusie Pos effec5viteit door minder hemor strokes Minder ICH, wrls meer GE (mn bij dabi) Oorzaak niet zeker 17

Meta- analyse RCT Rela5eve Risico Reduc5e DOACs gepooled (2 dosis) vs VKA Uitkomst Hoge dosis Lage dosis Beroerte + SE - 20% ns Intracraniële bloeding - 50% - 70% GI- bloeding +25% ns Erns5ge bloeding ns ns Overlijden - 10% - 10% Geen verschil tussen subgroepen (o.a. ld>75j, VG, NF#, TTR>66%) Geen verschil tussen DOACs Ruff et al Lancet 2013 Uitkomst ICH onder NOAC Mortaliteit OAC- gerelateerde ICH 50% Erns5ge handicap 25% Geen of milde handicap 25% Binnen RCT geen verschil in mortaliteit VKA vs NOAC gerelateerde ICH Geen an5dotum NOAC in de trials Overall mortaliteit lager Hart et al, stroke 2012 18

= 50% = 20% = 2/3 = 1/4 19

NOAC = DOAC ICH- incidenbe: leeeijd Van Asch, Lancet Neurol 2010 20

Overall 28% minder ernsbge bloedingen Overall 57% minder intracraniële Bloedingen 21

Overall niet meer GE bloedingen VKA Eikelboom et al Circulation 2007 22

11/13/15 Atrium fibrilleren (non- valvulair) 23

Atrium fibrilleren It s ge'ng worse Superior on Stroke + SE in AF = superior on hemorrhagic stroke Bijna alle events zijn stroke en geen SE Stroke effect gedreven door Hemorrhagic stroke 24

Superior on Stroke + SE in AF = superior on hemorrhagic stroke TIA poli: 75j man A/ 8 dg geleden acuut ontstane verlamming linker arm, scheve mond en onduidelijke spraak, welke in 6h geheel hersteld is. VG/ HT; R/ HCT 1dd25mg; Geen alcohol of roken LO/ 165/90mmHg, p 76/min irr. Geen cardiale souffle. NO/ geen afwijkingen, behoudens BPR en TPR 0/+1 en VZR plant/indiff. Lab: normaal Hb, Ht, L, Tromb, NF, LF, gluc, chol spectrum ECG: (de novo) AF 76/min, geen tekenen ischemie of LVH 25

TIA poli: 75j man FLAIR DWI ADC SWI TIA poli: 75j man A/ 8 dg geleden acuut ontstane verlamming linker arm, scheve mond en onduidelijke spraak, welke in 6h geheel hersteld is. VG/ HT; R/ HCT 1dd25mg; Geen alcohol of roken LO/ 165/90mmHg, p 76/min irr. Geen cardiale souffle. NO/ geen afwijkingen, behoudens BPR en TPR 0/+1 en VZR plant/indiff. Lab: normaal Hb, Ht, L, Tromb, NF, LF, gluc, chol spectrum ECG: (de novo) AF 76/min, geen tekenen ischemie of LVH MRI- hersenen: DWI+ re front, oud infarct li front. MRA: geen stenose Hoe hoog schat u het jaarlijks risico op een herseninfarct indien u niet behandelt met een VKA of plaatjesremmer? 26

Hoe hoog schat u het jaarlijks risico op een herseninfarct indien u niet behandelt met een VKA of plaatjesremmer? 1 2 3 4 1 <5% 2 5-15% 3 >15% 4 Onvoldoende informa5e om een grove schaqng te doen AF en risico herseninfarct: CHADS 2 CHADS 2 score 0 1 2 3 4 CHA 2 DS 2 VaSC CHADS 2 risk criteria Score Cardiac failure 1 Hypertension 1 Age 75 yrs 1 Diabetes mellitus 1 Stroke or TIA 2 5 6 0 5 10 15 20 25 Herseninfarct risico per jaar(%) 30 Gage, JAMA 2001 27

TIA poli: 75j man A/ 8 dg geleden acuut ontstane verlamming linker arm, scheve mond en onduidelijke spraak, welke in 6h geheel hersteld is. VG/ HT; R/ HCT 1dd25mg; Geen alcohol of roken LO/ 165/90mmHg, p 76/min irr. Geen cardiale souffle. NO/ geen afwijkingen, behoudens BPR en TPR 0/+1 en VZR plant/indiff. Lab: normaal Hb, Ht, L, Tromb, NF, LF, gluc, chol spectrum ECG: (de novo) AF 76/min, geen tekenen ischemie of LVH MRI- hersenen: DWI+ re front, oud infarct li front. MRA: geen stenose Hoe hoog schat u het jaarlijks risico op een ernsbge bloeding indien u wel behandelt met een VKA? Risico op ernsbge bloeding onder VKA HAS- BLED HAS-BLED Punten Hypertension 1 Abnormal renal or liver function 1 + 1 Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (age >65 years) 1 Drugs or alcohol 1 + 1 Cumulatieve score Range 0 9 Pisters, Chest 2010 28

Wat is uw voorstel ten aanzien van medicamenteuze secundaire preven5e voor deze pa5ënt? 1 2 3 4 1 ASA + Dipyridamol of Clopidogrel 2 Acenocoumarol of Fenprocoumon (Streef INR 2.5-3.5) 3 Acenocoumarol of Fenprocoumon (Streef INR 3-4) 4 DOAC (normale dosis) 5 DOAC (lage dosis) Nederland en real- life data Nederland: op 10 e plek (Lancet 2010) USA: Dabigatran 50% minder GI- bloeding en 67% minder intracraniële bloeding dan VKA (NEJM 2013) Denemarken: Dabigatran minder erns5ge en intracraniële bloedingen dan de novo VKA gebruik; non- significant bij ervaren gebruikers (Am J Med 2014) 29

SEH 8:30h 76j man Zelfde pa5ënt als op TIA poli. VG/ TIA, paf, HT. Nu 6 maanden later. U bent gestart met Dabigatran 2dd150mg en lisinopril 1dd5mg. A/ Vanmorgen om 6:30h opgestaan. Tijdens ontbijten om 7:15h per acute ver5go met coördina5estoornis re arm en been en onduidelijke spraak. R/ Laatste inname Dabigatran 13h geleden. LO/ 180 /100mmHg, p 85/min re. NO/ hemi- ataxie re met cerebellaire dysarthrie. Kan niet meer loslopen. CT- hersenen: geen bloeding Lab: gluc, tr, kreat, INR zijn normaal Zou u deze pabënt nu behandelen met iv rtpa? Zou u deze pabënt nu behandelen met iv rtpa? 1 2 3 4 5 6 1 Nee, want dabigatran gebruik is contra- indica5e 2 Nee, want eerder cerebrale ischemie op MRI 3 Ja, want dabigatran is al uitgewerkt 4 Ja, want INR is normaal 5 Ja, maar alleen als PT normaal is 6 Ja, maar alleen als aptt normaal is 30

Farmacologie, lab en DOACs Normale APTT sluit relevante dabigatran spiegel nagenoeg uit Normale PT sluit relevante rivaroxaban spiegel nagenoeg uit; en waarschijnlijk ook een relevante Edoxaban en Apixaban spiegel Piek- waarde < 4 uur; dan kan waarde APTT / PT nog normaal zijn T½: 11-14h Renale klaring: Dabigatran (80%) > Xa- banen (25-33%) Interac5e met P- GP en / of CYP3A4 Mate van APTT of PT verlenging is geen maat voor intensiteit an5stolling, daarvoor dtt (dabigatran) en Xa- testen (Xa- banen) FTK 2014, Huisman, Thromb Haemost 2012 SEH, 66j vrouw A/ Een uur geleden op grond gevallen. Kon niet meer opstaan. Verlamming linker zijde. Klaagde over hoofdpijn, N en V. Sindsdien toenemend slaperig. VG/ nv- AF; R/ Rivaroxaban 1dd20mg laatste inname 6h geleden LO/ 180 /100mmHg, p 100/min irr. NO/ E3M6V4, Pr +4/+4, hemianopsie en hemiparalyse re Lab: gluc, tr, kreat zijn normaal. PT = 30s, Xa- test volgt CT- hersenen: ICH re subcor5caal met IVH en enige shid 31

SEH, 66j vrouw A/ Een uur geleden op grond gevallen. Kon niet meer opstaan. Verlamming linker zijde. Klaagde over hoofdpijn, N en V. Sindsdien toenemend slaperig. VG/ nv- AF; R/ Rivaroxaban 1dd20mg laatste inname 6h geleden LO/ 180 /100mmHg, p 100/min irr. NO/ E3M6V4, Pr +4/+4, hemianopsie en hemiparalyse re Lab: gluc, tr, kreat zijn normaal. PT = 30s, Xa- test volgt CT- hersenen: ICH re subcor5caal met IVH en enige shid SEH, 66j vrouw A/ Een uur geleden op grond gevallen. Kon niet meer opstaan. Verlamming linker zijde. Klaagde over hoofdpijn, N en V. Sindsdien toenemend slaperig. VG/ nv- AF; R/ Rivaroxaban 1dd20mg laatste inname 6h geleden LO/ 180 /100mmHg, p 100/min irr. NO/ E3M6V4, Pr +4/+4, hemianopsie en hemiparalyse re Lab: gluc, tr, kreat zijn normaal. PT = 30s, Xa- test volgt CT- hersenen: ICH re subcor5caal met IVH en enige shid U stop de Rivaroxaban tot nader order. Welke acbe onderneemt u nog meer ten aanzien van de anbstolling? 32

Welke acbe onderneemt u ten aanzien van de anbstolling? 1 2 3 4 5 6 1 Geen, want prognose is infaust 2 Geen, want geen an5dotum beschikbaar 3 50 IU/kg 4- factoren concentraat (Protrombine Complex Concentraat) 4 90 µg/kg geac5veerd Factor VII 5 50 IU/kg geac5veerd Protrombine Complex Concentraat Intracraniële bloeding onder DOAC Minder vaak bij DOAC (0.3-0.4%/j) dan VKA (0.7-1.3%/j) 45% ICH en 45% SDH en 10% SAH 30d- mortaliteit OAC- ICH hoogst (50%) Geen verschil mortaliteit ICH onder VKA of DOAC in RCTs Belangrijkste risicofactor DOAC- ICH is ASA als comedica5e, slechte nierfunc5e, VG/ herseninfarct of TIA Hart et al, Stroke 2012 en Diener, Lancet neurol 2010 33

Intracraniële bloeding onder DOAC ABC: stabiel en diurese Lab: PT, aptt, dtt, Xa- test, trombo, fibrinogeen, NF Indien trombo s < 100 of plaatjesremmers: trombo transfusie Dabigatran: PCC 50 IU/kg of apcc 50 IU/kg Xa- banen: PCC 50 IU/kg Controle lab 30 minuten na gid Bij persisteren/verergeren: Recombinant factor VIIa 90 µg/kg (bij Xa- banen) Of herhalen PCC / apcc 6 uur na 1 e gid (bij dabigatran) Dabigatran: Overweeg dialyse (bij verminderde renale klaring) Leidraad intro NOACs, 2012 Herstart DOAC na ICH? Wanneer? MVR SWI 34

Regionale afspraken Regionale afspraken 35

DOACs: implicabes voor de neuroloog Goed alterna5ef voor of zelfs beter dan VKA bij nv- AF Normale APTT / PT sluit relevant an5stollings effect uit DOAC geassocieerde ICH: advies (a)pcc; echter effec5ef? Regionale afspraken maken Bespreek DOACs 36