Klinische les Kleine lipcarcinomen met grote gevolgen Silke J. Nurmohamed en Robert J.J. van Es Dames en Heren, Het plaveiselcelcarcinoom van de onderlip wordt vaak vroeg gediagnosticeerd. Ongeveer drie kwart van deze tumoren is bij presentatie kleiner dan 2 cm en wordt dus geclassificeerd als T1 (tabel 1). 1,2 De kans op regionale metastasering varieert dan tussen 5-15% en is grotendeels afhankelijk van de tumordiameter. 1-4 De therapie is veelal chirurgisch, al behoort primaire radiotherapie ook tot de mogelijkheden. Vanwege de geringe kans op lymfekliermetastasering wordt bij deze kleine tumoren zelden een profylactisch halskliertoilet verricht. Het is echter van groot belang dat deze patiënten goed worden geïnformeerd over het mogelijk optreden van halskliermetastasen en dat zij routinematig oncologisch gecontroleerd worden. Dit belang illustreren wij aan de hand van de volgende 3 casussen. Patiënt A was een 79-jarige man die zich presenteerde op verwijzing van de afdeling Interne Geneeskunde met een nodus van 7 cm submandibulair rechts (figuur 1), met duidelijke betrokkenheid van de huid. Deze nodus was in de voorgaande 4 maanden gegroeid, met forse progressie in de laatste maand. TABEL 1 TNM-classificatie van lipcarcinoom T primaire tumor N regionale lymfeklieren M metastasen Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie en Bijzondere Tandheelkunde, Centrum voor hoofd-halsoncologie, Utrecht. Drs. S.J. Nurmohamed, aios mondziekten, kaak-, en aangezichtschirurgie; dr. R.J.J. van Es, kaakchirurg, hoofd-halsoncoloog. Contactpersoon: drs. S.J. Nurmohamed (S.J.Nurmohamed@umcutrecht.nl). T1 2 cm N1 ipsilaterale nodus 3 cm T2 > 2-4 cm N2a ipsilaterale nodus > 3-6 cm T3 > 4 cm N2b multipele ipsilaterale nodi 6 cm T4a invasie van N2c bi-/ mandibula, N. contralaterale alveolaris of nodi 6 cm kinhuid T4b invasie van kauwspierloge, processus pterygoideus, schedelbasis en/of A. carotis interna N3 nodus > 6 cm, uni- of bilateraal M1 geen metastasen op afstand metastasen op afstand NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3173 1
De voorgeschiedenis vermeldde 2 maal een wigexcisie van de onderlip wegens een plaveiselcelcarcinoom geclassificeerd als pt1, 1 jaar eerder dubieus radicaal en 3 jaar eerder radicaal verwijderd op een afdeling voor plastische chirurgie. Verder had patiënt eerder dat jaar een coronaire bypassoperatie ondergaan wegens een myocardinfarct en leed hij aan colitis ulcerosa. Hij meldde geen tabaksgebruik en matig alcoholgebruik. Aspiratiecytologie en histologie toonden aan dat het bij de nodus om een plaveiselcelcarcinoom ging. Uit revisie van de eerdere biopten, verkregen bij de wigexcisies, bleek een hoge differentiatiegraad. De afmetingen van de eerder verwijderde tumoren was niet bekend. De CT-scan toonde een grote tumormassa submandibulair (figuur 2). De diagnose halskliermetastasering (cn3) werd gesteld. In overleg met patiënt en zijn zoon werd besloten af te zien van chirurgische behandeling en een palliatief radiotherapeutisch traject in te gaan. Patiënt kon dit tra- FIGUUR 1 Grote submandibulaire zwelling rechts bij patiënt A. De linker onderlip vertoont een onopvallend litteken van het eerder verwijderde lipcarcinoom. tumor glandula submandibularis A. carotis interna orofarynx V. jugularis interna A. carotis externa FIGUUR 2 Transversale CT-scan van de hals van patiënt A op een niveau vlak onder de mandibula, met een centraal necrotiserende massa rechts submandibulair. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3173
ject wegens algehele slechte conditie niet afmaken. Hij werd 3 maanden na het stellen van de diagnose met spoed opgenomen wegens infectieverschijnselen met acute nierinsufficiëntie. In het ziekenhuis is hij overleden aan respiratoire insufficiëntie op basis van een aspiratiepneumonie. Patiënte B, een 81-jarige vrouw, was via een naburige kaakchirurgische kliniek verwezen wegens een progressieve zwelling links submandibulair. Diagnostiek in die kliniek had geleid tot de werkdiagnose cysteus proces van de linker glandula submandibularis. Bij extirpatie van de glandula was vriescoupe-onderzoek verricht, met als uitkomst laaggradig adenocarcinoom. Met deze diagnose werd patiënte naar onze kliniek verwezen. Inmiddels was er een cutane ulceratie ontstaan met bloederige afvloed, en uitval van de ramus marginalis van de linker N. facialis (figuur 3). Bij uitgebreidere anamnese bleek dat zij eerder een plaveiselcelcarcinoom van klasse pt1 van de onderlip had gehad. Deze was 10 maanden eerder in 2 tempi radicaal verwijderd in een centrum voor plastische chirurgie. Er was geen oncologische follow-up verricht. Haar voorgeschiedenis vermeldde verder diabetes mellitus, jicht en meerdere orthopedische ingrepen waardoor patiënte rolstoelgebonden was. Patiënte rookte niet en gebruikte geen alcohol. Bij revisie van het eerdere pathologisch onderzoek van de glandula werd een plaveiselcelcarcinoom aangetoond. De CT-scan toonde inmiddels een grote perimandibulaire afwijking met erosie van de mandibula (figuur 4). De gestelde diagnose luidde cn3 perimandibulaire halskliermetastasering van het eerder verwijderde lipcarcinoom. Vanwege de massaliteit van het proces, de cutane betrokkenheid en de matige algehele conditie van de patiënte werd er afgezien van een primair chirurgische behandeling en werd besloten tot palliatieve radiotherapie. Patiënte is 10 weken na de diagnose overleden aan de gevolgen van cachexie. Patiënte C, een 60-jarige vrouw, was naar ons verwezen wegens een halskliermetastase na een radicaal verwijderd plaveiselcelcarcinoom van de onderlip. De liptumor was 19 maanden eerder gediagnosticeerd door een dermatoloog en verwijderd door een algemeen chirurg-oncoloog (klasse pt1). 3 maanden voor de verwijzing naar ons centrum had patiënte een zwelling submandibulair rechts ontdekt, 3 cm in omvang, die bij bioptering plaveiselcelcarcinoomcellen bevatte. Weliswaar werd besloten tot een radicale halsklierdissectie, maar wegens vakantieplannen van patiënte werd die ingreep 2 maanden uitgesteld. Preoperatief bleek dat de tumor zich massaal had uitgebreid, waarop de operatie werd afgeblazen en patiënte met spoed naar onze kliniek werd verwezen. Aanvullende diagnostiek toonde een halskliermetastase rechts met inmiddels een grootste diameter van 7 cm (klasse cn3), die zich perimandibulair uitbreidde, zonder aantasting van het bot (figuur 5a). Er werd een gemodificeerd radicaal halskliertoilet rechts verricht, met verwijdering van de onderrand van de mandibula, alsmede een supraomohyoïdaal halskliertoilet links (selectief, op niveaus I, II en III, figuur 6). FIGUUR 3 Onderste gelaatshelft van patiënt B, die geïnstrueerd was om de tanden te laten zien. Er is duidelijke aantasting van de huid links submandibulair en uitval van de linker ramus marginalis van de N. facialis. Midden onder de onderlip is een litteken van een eerdere tumorexcisie zichtbaar. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3173 3
Bij histopathologisch onderzoek bleek de metastase rechts niet radicaal verwijderd te zijn. Ook links in de hals bevatte een lymfeklier op niveau I tumorcellen. De diagnose luidde bilaterale halskliermetastasering (pn3) na een eerder verwijderd lipcarcinoom (pt1). Er werd besloten tot adjuvante radiotherapie. Bij routinematige follow-up 8 maanden na de operatie werd een ptosis van het rechter bovenooglid ontdekt. In de maand daarop ontwikkelde patiënte een progressief beeld van proptosis bulbi van het rechter oog. CT-scans toonden een voor metastase verdachte tumor in de rechter orbita, een dubieuze massa linguaal van de mandibula rechts, bilaterale longhaarden met suspecte hilaire klieren en pericardeffusie (figuren 5b en 5c). Wegens de infauste prognose van de uitgebreid gemetastaseerde ziekte werd er afgezien van verdere diagnostiek en besloten tot palliatieve bestraling van de rechter orbita. Patiënte overleed 13 maanden na het stellen van de diagnose bilaterale halskliermetastasering aan de gevolgen van een ruptuur van een grote halsarterie, waarschijnlijk op basis van tumoringroei in de arteriewand. Obductie werd niet verricht. Beschouwing Zoals deze ziektegeschiedenissen tonen, worden in Nederland patiënten met een lipafwijking die verdacht is voor plaveiselcelcarcinoom naar verschillende specialisten verwezen. Naast hoofd-halsoncologen (oncologisch gespecialiseerde mond-, kaak-, en aangezichtschirurgen en kno-artsen) zijn dat dermatologen, plastisch chirurgen en algemeen chirurgen. Na chirurgische excisie en bewezen maligniteit wordt niet iedere patiënt routinematig teruggezien, ten onrechte. Geen van de besproken patiënten werd geïnformeerd over de mogelijkheid van halskliermetastasering. Bij patiënten A en B werd het kleine carcinoom na radicale verwijdering onschuldig geacht en werd de later optredende zwelling in de hals niet in verband gebracht met het eerdere lipcarcinoom, mede omdat de verwijzers niet bij de initiële behandeling betrokken waren geweest. Bij patiënte C verstreek teveel tijd door een ongelukkige combinatie van patiënt- en doktersvertraging, zodat het recidief een zeer grote omvang kon bereiken. Incidentie en diagnostiek In 2008 registreerden de integrale kankercentra 224 nieuwe lipcarcinomen in Nederland, wat neerkomt op een incidentie van 1,1 per 100.000 inwoners; deze varieerde tussen 0,9 en 1,4 in de afgelopen 15 jaar. De incidentie van het plaveiselcelcarcinoom van de huid is tussen 1989 en 2009 overigens met 2,3% per jaar gestegen. 6 De incidentie is hoger bij mannen (2,5 per 100.000) dan bij vrouwen (0,8 per 100.000), met een forse toename bij vrouwen in de afgelopen 10 jaar, mogelijk door de toegenomen zonbelasting en tabaksgebruik bij vrouwen (bron: www.ikcnet.nl). De belangrijkste etiologische factor voor een lipcarcinoom is de cumulatieve, levenslange blootstelling aan zonlicht. mandibula orofarynx tumor V. jugularis interna FIGUUR 4 Transversale CT-scan van patiënt B ter hoogte van de onderrand van de mandibula. Links submandibulair is een groot ruimte-innemend proces zichtbaar. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3173
Ook tabaksgebruik en huidtype spelen een rol. 7-9 Daarom komt het lipcarcinoom vooral op de onderlip voor, met een verhouding bovenlip-mondhoek:onderlip = 1:10. 9 Aan een lipcarcinoom moet worden gedacht bij de oudere patiënt met een niet-genezend ulcus en crustae van de onderlip. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een incisie- of excisiebiopt. Het verdient de voorkeur een patiënt met een bewezen lipcarcinoom te verwijzen a b mandibula tumor c os hyoideum FIGUUR 5 (a) Sagittale CT-scan van patiënt C, met een perimandibulaire tumoruitbreiding rechts. Transversale CT-scans van (b) de orbita en (c) de longen van patiënt C. Achter het rechter oog en in de rechter long is een metastase zichtbaar. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3173 5
cytologische punctie van de hals een hoge sensitiviteit en specificiteit. 10 De positief voorspellende waarde van 100% met een negatief voorspellende waarde van 83% resulteert in een betrouwbaarheid van 93%. 11 De punctie wordt vaak als onplezierig ervaren en geeft soms een hematoom. Bij een submandibulaire zwelling is aspiratiecytologie beslist aangewezen. De kans op het ontwikkelen van metastasen op afstand is zeer klein. Aan de hand van de aanvullende gegevens wordt de tumor volgens het TNM-systeem geclassificeerd en gestadieerd (zie tabel 1 en 2). V III IV II VI I Behandeling De behandeling van tumoren in stadium I of II bestaat uit chirurgische excisie of primaire radiotherapie. In deze vroege stadia wordt de klinisch negatieve hals (cn0) vaak niet meebehandeld, omdat de kans op halskliermetastasen gering is (5-15%). Over het algemeen wordt een kans van 20% of meer op regionale metastasering beschouwd als een indicatie voor een electieve behandeling van de hals middels kliertoilet of radiotherapie. 10 FIGUUR 6 Schematische weergave van de 6 lymfeklierniveaus in de hals (figuur afkomstig uit een eerder artikel). 5 naar een centrum voor hoofd-halsoncologie ((www. nvdvforum.nl/pcc/index.php/hoofdpagina). De kans op lymfekliermetastasering is relatief klein, maar de potentiële gevolgen zijn ernstig. Het is zinvol ter stagering aanvullend onderzoek naar de halsklierstatus te verrichten; palpatie van de hals alleen is onvoldoende betrouwbaar. Als er geen verdenking is op halskliermetastasen geeft een echogeleide Prognose en follow-up De 5-jaarsoverleving van kleine lipcarcinomen (T1-T2) is gunstig en ligt tussen 85-99%. Deze vermindert echter sterk als de patiënt halskliermetastasen heeft, naar 35-70%. 7,8 Het is dus van groot belang dat patiënten regelmatig oncologisch gecontroleerd worden, ook al is de kans op halskliermetastasen klein. Een klinisch onderzoek, bestaand uit grondige inspectie en palpatie, is hiervoor voldoende. Aanvullend onderzoek in de vorm van echografie met punctiecytologie wordt alleen verricht op indicatie (www.nvdvforum.nl/pcc/index.php/ Aanvullende_diagnostiek). De kans op een loco-regionaal recidief is het grootst in de eerste 3 jaar, maar ook latere metastasering kan voorkomen, 8,9 waarna de kans op genezing afneemt naar 50%. 10 Eerdere ontdekking van het recidief geeft een gunstigere prognose. TABEL 2 Stadiumindeling lipcarcinoom op basis van de TNMclassificatie stadium T N M I T1 N0 II T2 N0 III T1-2 T3 N1 N0-1 IVa T1-3 T4a N2 N0-2 IVb elke T T4b N3 elke N IVc elke T elke N M1 TABEL 3 Richtlijnen voor de follow-up van patiënten met lipcarcinoom titel richtlijn aanbevolen interval in maanden 1e jaar 2e jaar 3e jaar 4e jaar 5e jaar Plaveiselcelcarcinoom van de 3 4 6 12 12 huid* Mondholte- en orofarynxcarcinoom 9 2-3 3-4 4-6 6 6 *Conceptrichtlijn (www.nvdvforum.nl/pcc/index.php/hoofdpagina). 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3173
Uit onderzoek binnen onze eigen populatie in het Universitair Medisch Centrum Utrecht blijkt dat de kans op overlijden bij een recidief met N1 1,2 maal zo groot is als wanneer aanvankelijk geen halskliermetastasen waren gevonden. Bij massale recidieven (N2c/N3) is deze kans 2,6 maal zo groot. De Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT) adviseert oncologische follow-up gedurende 5 jaar bij mondholteen orofarynxtumoren. 10 Ook de conceptrichtlijn Plaveiselcelcarcinoom van de huid van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) adviseert deze periode van follow-up (tabel 3). Bovenstaande ziektegeschiedenissen illustreren de noodzaak om patiënten met lipcarcinoom volgens deze richtlijnen onder controle te houden. Dames en Heren, specialisten van meerdere disciplines behandelen patiënten met lipcarcinoom. Na complete verwijdering van de primaire tumor wordt geadviseerd de patiënt routinematig te blijven controleren. Deze dient goed te worden geïnformeerd over het disseminatierisico. Een later optredende submandibulaire zwelling dient door de patiënt, de huisarts en ook de tandarts als een potentiële halskliermetastase te worden beschouwd. Er wordt op dit moment een specifieke Nederlandse richtlijn voor het controleregime van plaveiselcelcarcinomen van de lip en gezichtshuid ontwikkeld. Daarin wordt een controleregime met een follow-upduur van 5 jaar voorgesteld, overeenkomstig de richtlijn Mondholte- en orofarynxcarcinoom van de NWHHT. 10 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 24 mei 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3173 Leerpunten Het lipcarcinoom wordt in Nederland ongeveer 200 keer per jaar gediagnosticeerd. De overleving is goed, maar vermindert drastisch als de patiënt halskliermetastasen heeft. Na verwijdering van een lipcarcinoom dient de patiënt altijd geïnformeerd te worden over de kans op het krijgen van halskliermetastasen. Controle gedurende 5 jaar na behandeling van een lipcarcinoom wordt aangeraden. Bij een submandibulaire zwelling moet halskliermetastase in de differentiaaldiagnose staan als eerder een plaveiselcelcarcinoom van het gelaat of de lip werd verwijderd. Het verdient de voorkeur een patiënt met een bewezen lipcarcinoom te verwijzen naar een centrum voor hoofd-halsoncologie. > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 De Visscher JGAM, Schaapveld M, Otter R, Visser O, van der Waal I. Epidemiology of cancer of the lip in the Netherlands. Oral Oncol. 1998;34:421-6. 2 Zitsch RP, Park CW, Renner GJ, Rea JL. Outcome analysis for lip carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg. 1995;113:589-96. 3 De Visscher JGAM, van de Elsacker K, Grond AJK, van der Wal JE, van der Waal I. Surgical treatment of squamous cell carcinoma of the lower lip: evaluation of long-term results and prognostic factors. A retrospective analysis of 184 patients. J Oral Maxillofac Surg. 1998;56:814-20. 4 Vukadinovic M, Jezdic J, Petrovic M, Medenica LM, Lens M. Surgical management of squamous cell carcinoma of the lip: Analysis of a 10-year experience in 223 patients. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65:675-9. 5 Klop WM, Balm AJ, Keus RB, Hilgers FJ, Tan IB. Diagnostiek en behandeling van 39 patiënten met halskliermetastasen van plaveiselcelcarcinoom van onbekende primaire origine, verwezen naar het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, 1979/ 98. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1355-60. 6 Holterhues C, Vries E, Louwman MW, Koljenović S, Nijsten T. Incidence and trends of cutaneous malignancies in the Netherlands, 1989-2005. J Invest Dermatol. 2010;130:1807-12. 7 De Visscher JGAM, Grond AJK, Otter R, van der Waal I. Het lipcarcinoom, een overzicht. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2002;109:391-5. 8 Gooris PJJ. Studies on management of squamous cell carcinoma [proefschrift]. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; 2002. 9 Van den Berg WN, Eliel MR, Battermann JJ, Willemse PHB (red). Oncologieboek deel I. Tumorspecifieke richtlijnen. Utrecht: Integraal Kankercentrum Midden Nederland; 2002. 10 Nederlandse Werkgroep Hoofd-Halstumoren. Richtlijn mondholte- en orofarynxcarcinoom. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2004. 11 Van den Brekel MWM, Castelijns JA. Diagnostiek van lymfekliermetastasen van hoofd-halscarcinomen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:1075-8. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3173 7