Drie patiënten met Legionella-pneumonie, in verband gebracht met een sauna, een koeltoren en een caravan in Nederland

klinische lessen Drie patiënten met Legionella-pneumonie, in verband gebracht met een sauna, een koeltoren en een caravan in Nederland M.A.Bencini, E.P.F.IJzerman, J.P.Bruin en J.W.den Boer Zie ook het artikel op bl. 2009. Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland, Haarlem. Hr.M.A.Bencini, arts-onderzoeker; hr.e.p.f.ijzerman, arts-microbioloog; hr.j.p.bruin, hoofdanalist. GGD Kennemerland, Westergracht 72, 2000 GM Haarlem. Hr.J.W.den Boer, arts-epidemioloog. Correspondentieadres: hr.j.w.den Boer (jwdenboer@hdk.nl). Dames en Heren, Van alle pneumonieën die in de open bevolking worden opgelopen, wordt 8-13% door Legionella-bacteriën veroorzaakt 1 2 en hiervan weer circa 90% door Legionella pneumophila. 3 4 In Nederland worden sinds 1999 jaarlijks gemiddeld 200 patiënten bij de Inspectie voor de Gezondheidszorg gemeld. Legionella-bacteriën komen van nature voor in oppervlaktewater, maar ook in door mensen vervaardigde systemen en installaties die water bevatten. De bacterie groeit bij temperaturen van 20-43 C. 5 Transmissie naar mensen vindt plaats door inhalatie van besmette aërosolen of door aspiratie van besmet drinkwater. Bronnen die op deze manier ziekte kunnen veroorzaken, zijn: koeltorens, airconditioners, whirlpools, sauna s en douches. 3 5-10 Patiënten met Legionella-pneumonie hebben dezelfde klachten als patiënten met een andere vorm van pneumonie. 3 5 Wel anders is de hoge sterfte van 10-15%, die mogelijk samenhangt met een late diagnose met als gevolg late toediening van adequate antibiotica: macroliden en fluorchinolonen. 11 Legionella-pneumonie komt op alle leeftijden voor met een piek bij de 35-49-jarigen. 12 Aanvankelijk beschreven als ernstige pneumonie, blijkt dankzij het grootschalige gebruik van de urineantigeen(uag-)test het klinische spectrum van deze infectieziekte veel breder, met aan het ene uiterste een lichte pneumonie zonder ziekenhuisopname en aan het andere een korte, fatale ziekte door pneumonie met respiratoire insufficiëntie en multiorgaanfalen. 11 Het zogenaamde BEL-project. Snelle opsporing van Legionella is ook belangrijk voor de openbare gezondheidszorg. Dit vanwege de mogelijkheid om vroegtijdig in te grijpen bij (dreigende) epidemieën door potentiële bronnen te elimineren die samenhangen met patiënten die zijn bezocht in de maximale incubatieperiode. Vanuit dit concept is in Nederland in 2002 een vierjarig project gestart waaraan alle 39 GGD s deelnemen, onder de naam Bemonsteringseenheid Legionella-pneumonie (BEL). De GGD s gaan voor elke patiënt na met welke potentiële waterbronnen hij of zij gedurende de incubatieperiode in Nederland in aanraking is geweest. Potentiële bronnen worden vervolgens door het Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid te Haarlem bemonsterd en het materiaal wordt op Legionella gekweekt. Het ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieu (VROM) ziet er op toe dat leidingwaterinstallaties voldoen aan de wettelijke eisen. Zo nodig worden installaties buiten gebruik gesteld en gesaneerd. De DNApatronen van Legionella s afkomstig van patiëntenmateriaal worden vervolgens vergeleken met patronen afkomstig uit omgevingsmateriaal om zo een relatie met de infectiehaard te leggen. Hiervoor wordt een Europese standaardmethode gebruikt (Standard European Working Group for Legionella Infections amplified fragment length polymorphism protocol; versie 1.2: www.hpa.org.uk/srmd/bioinformatics/ ewgli/aflpprotocol%20v1_2.pdf ). Gedurende de eerste twee jaar van het BEL-project zijn potentiële bronnen bemonsterd die verband hielden met 190 patiënten met Legionella-pneumonie. Voor 29 patiënten (15%) werd een relatie gelegd met een potentiële bron in Nederland. Bij 23 patiënten was dit vanwege clustervorming conform Europese criteria van de European Working Group for Legionella Infections (EWGLI) (www.ewgli.org/public_ info/publicinfo_europeanguideline_download.asp). Bij 6 patiënten werd de relatie gelegd door vergelijking van Legionella-DNA-patronen. In deze les bespreken wij 3 patiënten bij wie het gelukt is om een infectiehaard aannemelijk te maken. Patiënt A is een 51-jarige, 60 sigaretten per dag rokende man, die op de Spoedeisende Hulp wordt gezien omdat hij sinds 7 dagen grieperig is en sinds 2 dagen kortademig. Hij hoest kleurloos sputum op en heeft een sterk verminderde eetlust. De klachten zijn 1 week na het bezoeken van een sauna begonnen. De patiënt vertelt dat een vriend van hem, die recent dezelfde sauna heeft bezocht, met een Legionellapneumonie in het ziekenhuis is opgenomen. Een thoraxröntgenfoto toont een infiltraat rechtsonder in de long (figuur 1). Een UAG-test wordt afgenomen; die heeft een positieve uitslag, terwijl een UAG-test 2 dagen daarvoor bij bezoek aan de Spoedeisende Hulp een negatieve uitslag had. Uit een sputumkweek van de patiënt wordt 2 dagen na opname L. pneumophila serogroep 1 geïsoleerd. Patiënt krijgt azitromycine per os. Hij herstelt spoedig en kan na 4 dagen uit het ziekenhuis worden ontslagen. Brononderzoek in het Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36) 1973

a b figuur 1. Posterieur-anterieure thoraxröntgenfoto van patiënt A (a) bij opname, met een klein infiltraat in het rechter onderveld dat (b) niet meer is te zien op de foto bij ontslag 6 dagen later. BEL-project wijst uit dat een L. pneumo phila-bacteriestam van serogroep 1 uit een doucheslang van de al genoemde sauna waarschijnlijk de veroorzaker van de Legionella-pneumonie is bij deze patiënt. Het DNA van deze stam blijkt niet te onderscheiden van DNA afkomstig van het isolaat uit het sputum van de patiënt. Patiënt B is een 32-jarige man die 10 jaar geleden met HIV besmet is geraakt. Hij heeft zich de laatste 2 jaar echter aan behandeling van zijn HIV-infectie onttrokken. Hij heeft sinds een week last van hoge koorts tot 40 C met koude rillingen, kortademigheid, een droge hoest, pijnlijke ademhaling, gewichtsverlies en nachtzweten. Bij lichamelijk onderzoek wordt een matig dyspnoïsche, bleke en magere man gezien met een lichaamstemperatuur van 40 C. De thoraxröntgenfoto toont een beeld van een lobaire pneumonie in de rechter bovenkwab (figuur 2). Het aantal CD4-positieve T-cellen blijkt minder dan 200 10 6 per liter te zijn (referentiewaarde: 0,56-1,49). Omdat aan een pneumokokkenpneumonie wordt gedacht, wordt patiënt opgenomen en behandeld met amoxicilline intraveneus. Hij reageert echter niet op de therapie; daarom wordt 2 dagen later een UAGtest gedaan en een bronchoalveolaire lavage verricht voor een kweek. De UAG-test heeft een positieve uitslag en uit het lavagemateriaal worden 3 dagen later een penicillineresistente Streptococcus pneumoniae (minimaal inhiberende concentratie (MIC): 2,0 mg/l), een Haemophilus influenzae en een L. pneumophila serogroep 1 geïsoleerd. De behandeling wordt omgezet naar cefotaxim, vancomycine en levofloxacine intraveneus, waarmee de patiënt goed herstelt. Bij ontslag wordt afgesproken dat hij de antiretrovirale therapie zal hervatten. De Legionella-infectie van patiënt wordt in verband gebracht met een koeltoren die 1 km van zijn woning af staat en waarin bacteriën van L. pneumophila serogroep 1 in een hoge concentratie gevonden zijn (> 600.000 kolonievormende eenheden per liter). Het DNA van deze Legionellabacteriën is niet te onderscheiden van het DNA van de Legionella-bacteriën afkomstig uit lavagemateriaal van de patiënt. (Bij sommige typen koeltorens wordt opgewarmd water aan de open lucht gekoeld, waarbij aërosolen vrijkomen die zich in de omgeving kunnen verspreiden.) Patiënt C, een 63-jarige man met chronisch obstructieve longziekte (COPD) in zijn voorgeschiedenis, wordt op de Spoedeisende Hulp gezien met buikpijn, hoesten en kortademigheid. Op de thoraxröntgenfoto is een infiltraat in de rechter midden- en bovenkwab van de long te zien (figuur 1974 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36)

figuur 2. Thoraxröntgenfoto van patiënt B bij opname met in de rechter bovenkwab een gebied van consolidatie met luchtbronchogrammen, passen bij een pneumonie. 3). De lichaamstemperatuur bedraagt 38,2 C. Patiënt wordt opgenomen op de afdeling Pulmonologie en behandeld met amoxicilline, prednison en eenmalig prednisolon. De volgende dag raakt hij respiratoir insufficiënt: zijn zuurstofsaturatie is 84% bij O 2 5 l/min). Hij wordt naar de Intensive Care overgeplaatst en geïntubeerd. De UAG-test op L. pneumophila blijkt positief te zijn. Een kweek van bronchusspoelsel is 3 dagen later ook positief voor L. pneumophila serogroep 1. De amoxicilline wordt vervangen door erytromycine en ciprofloxacine. De patiënt reageert hier goed op en hij herstelt voorspoedig. Brononderzoek wordt in het BELproject verricht. Het DNA van Legionella-isolaten van de patiënt wordt vergeleken met DNA van isolaten gevonden in de kranen van het aanrecht, de wastafel en de douche van een caravan waarmee patiënt gedurende de maximale incubatieperiode op vakantie was geweest. De patronen zijn niet van elkaar te onderscheiden. Deze patiëntbesprekingen bevestigen dat de ernst van een Legionella-pneumonie kan variëren van een lichte hoest met figuur 3. Thoraxröntgenfoto van patiënt C bij opname met een infiltraat in de rechter bovenkwab. Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36) 1975

koorts tot respiratoire insufficiëntie. 3-5 Aangezien het klinische beeld en de klinisch-chemische laboratoriumwaarden geen duidelijke aanknopingspunten bieden, wordt de diagnose microbiologisch gesteld op grond van een UAG-test, serologisch onderzoek of een kweek van longmateriaal op Legionella, zoals bij de 3 patiënten van onze bespreking het geval is. De UAG-test geeft snel uitslag, maar kent een aantal beperkingen. Zo detecteert de test alleen L. pneumophila serogroep 1 en wel met een sensitiviteit van 70-80%. 3 5 13 De sensitiviteit is afhankelijk van de ernst van de pneumonie: 50% bij geringe, 100% bij zeer ernstige Legionella-pneumonie. 13 Door volledig op deze test te vertrouwen kan men derhalve Legionella-pneumonieën missen. 14 Ondanks de nadelen van de kweek, met name de per laboratorium wisselende sensitiviteit, en die van het serologisch onderzoek, namelijk het late tijdstip van seroconversie, dragen deze diagnostische methoden nog steeds bij aan vermindering van onderdiagnostiek en onderbehandeling van en sterfte aan Legionella-pneumonie. 3 Hoewel slechts 42% van de patiënten een productieve hoest heeft, 15 kan vaak met inferieur materiaal al een diagnose gesteld worden. 16 De mediane tijdsduur tussen monsterafname en een positief kweekresultaat is 5 dagen. 17 Daarnaast dienen patiëntenisolaten het belang van de publieke gezondheidszorg, zoals blijkt uit de eerste 2 gepresenteerde casussen. In samenhang met sauna s zijn al kleine epidemieën beschreven. 7 18 Tot nu toe zijn in Nederland nauwelijks patiënten met Legionella-pneumonie in verband gebracht met koeltorens. Echter, in het Verenigd Koninkrijk wordt een substantieel deel van de in de open bevolking opgelopen Legionella-pneumonieën in verband gebracht met koeltorens. 19 Tevens zijn in diverse Europese landen grote epidemieën aan koeltorens toegeschreven. 20 21 Dames en Heren, systematische bronopsporing voor Legionella leidt tot onverwachte bevindingen, getuige de in deze les beschreven geïdentificeerde bronnen: een sauna, een koeltoren en een caravan. Niet alleen wordt zo meer inzicht verkregen in de transmissiepatronen van de bacterie, tevens kunnen infectiehaarden worden opgespoord en geëlimineerd. Zo kunnen zich ontwikkelende epidemieën gestopt worden. Essentieel hierbij is dat een patiëntenisolaat voorhanden is. Systematisch kweken draagt daarnaast bij aan vermindering van onderdiagnostiek, onderbehandeling en sterfte. Daarom bevelen wij aan dat bij aanwijzingen van Legionella-pneumonie altijd sputum wordt verzameld en ingezonden voor kweek. Dr.F.Vlaspolder, Medisch Centrum Alkmaar, dr.a.van den Hoek, GGD Amsterdam, dr.k.d.lettinga en dr.l.spanjaard, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, dr.c.hol, Meander Medisch Centrum, Amersfoort, en dr.l.bakker, Ziekenhuis Hilversum, droegen aan dit artikel bij door het leveren van gegevens. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het BEL-project werd gedurende 4 jaar gesteund door de stichting Stimuleringsfonds Openbare Gezondheidszorg, Den Haag. Aanvaard op 17 juni 2005 Literatuur 1 Braun JJ, Graaff CS de, Goey J de, Zwinderman AH, Petit PLC. Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie: verwekkers en beloop bij patiënten opgenomen in een algemeen ziekenhuis. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:836-40. 2 Sopena N, Sabria M, Pedro-Botet ML, Manterola JM, Matas L, Dominguez J, et al. Prospective study of community-acquired pneumonia of bacterial etiology in adults. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18: 852-8. 3 Fields BS, Benson RF, Besser RE. Legionella and Legionnaires disease: 25 years of investigation. Clin Microbiol Rev 2002;15:506-26. 4 Yu VL, Plouffe JF, Pastoris MC, Stout JE, Schousboe M, Widmer A, et al. Distribution of Legionella species and serogroups isolated by culture in patients with sporadic community-acquired legionellosis: an international collaborative survey. J Infect Dis 2002;186:127-8. 5 Yu VL. Legionella pneumophila (Legionnaires disease). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000. p. 2424-35. 6 Dondero jr TJ, Rendtorff RC, Mallison GF, Weeks RM, Levy JS, Wong EW, et al. An outbreak of Legionnaires disease associated with a contaminated air-conditioning cooling tower. N Engl J Med 1980;302: 365-70. 7 Boer JW den, Yzerman EP, Belkum A van, Vlaspolder F, Breukelen FJM van. Legionnaires disease and saunas. Lancet 1998;351:114. 8 Breiman RF, Fields BS, Sanden GN, Volmer L, Meier A, Spika JS. Association of shower use with Legionnaires disease. Possible role of amoebae. JAMA 1990;263:2924-6. 9 Graman PS, Quinlan GA, Rank JA. Nosocomial legionellosis traced to a contaminated ice machine. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18: 637-40. 10 Boer JW den, IJzerman EP, Schellekens J, Lettinga KD, Boshuizen HC, Steenbergen JE van, et al. A large outbreak of Legionnaires disease at a flower show, the Netherlands, 1999. Emerg Infect Dis 2002;8: 37-43. 11 Brown RB. Legionella pneumonia: the spectrum continues to expand. Chest 2004;125:1979-80. 12 Marston BJ, Plouffe JF, File jr TM, Hackman BA, Salstrom SJ, Lipman HB, et al. Incidence of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Results of a population-based active surveillance study in Ohio. The Community-Based Pneumonia Incidence Study Group. Arch Intern Med 1997;157:1709-18. 1976 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36)

13 IJzerman EP, Boer JW den, Lettinga KD, Schellekens J, Dankert J, Peeters M. Sensitivity of three urinary antigen tests associated with clinical severity in a large outbreak of Legionnaires disease in the Netherlands. J Clin Microbiol 2002;40:3232-6. 14 Lindsay DS, Abraham WH, Findlay W, Christie P, Johnston F, Edwards GF. Laboratory diagnosis of Legionnaires disease due to Legionella pneumophila serogroup 1: comparison of phenotypic and genotypic methods. J Med Microbiol 2004;53(Pt 3):183-7. 15 Sopena N, Pedro-Botet ML, Sabria M, Garcia-Pares D, Reynaga E, Garcia-Nunez M. Comparative study of community-acquired pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila or Chlamydia pneumoniae. Scand J Infect Dis 2004;36:330-4. 16 Ingram JG, Plouffe JF. Danger of sputum purulence screens in culture of Legionella species. J Clin Microbiol 1994;32:209-10. 17 Formica N, Yates M, Beers M, Carnie J, Hogg G, Ryan N, et al. The impact of diagnosis by legionella urinary antigen test on the epidemiology and outcomes of Legionnaires disease. Epidemiol Infect 2001;127:275-80. 18 Infuso A, Hubert B, Dumas D, Reyrolle M, De Mateo S, Pelaz C, et al. Outbreak of Legionnaires disease in two groups of tourists staying at camp sites in France. Euro Surveill 1997;2:48-50. 19 Lim WS, Slack R, Goodwin A, Robinson J, Lee JV, Joseph C, et al. Community-acquired Legionnaires disease in Nottingham too many cases? Epidemiol Infect 2003;131:1097-103. 20 Garcia-Fulgueiras A, Navarro C, Fenoll D, Garcia J, Gonzales-Diego P, Jimenez-Bunuelas T, et al. Legionnaires disease outbreak in Murcia, Spain. Emerg Infect Dis 2003;9:915-21. 21 Luck PC, Birtles RJ, Helbig JH. Correlation of MAb subgroups with genotype in closely related Legionella pneumophila serogroup 1 strains from a cooling tower. J Med Microbiol 1995;43:50-4. Abstract Three patients with pneumonia due to Legionella associated with a sauna, a cooling tower and a caravan in the Netherlands. In three male patients with lower respiratory disease, aged 51, 32 and 63 years, Legionnaires disease was diagnosed by urinary antigen test and culture of the respiratory-tract fluid. In the second patient, the bronchoalveolar fluid also contained Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae. All three patients recovered after treatment with azithromycin in the first, cefotaxime, vancomycin and levofloxacin in the second, and erythromycin and ciprofloxacin in the third, respectively. Legionella pneumophila pneumonia is clinically not clearly distinct from other pneumonias and has a high mortality rate when not treated with the proper antibiotics. For that reason, adequate and swift diagnosis is of great importance. The urinary antigen test meets both of these criteria. Still, it is advisable to use culture and serology as well if Legionnaires disease is suspected in a patient, since the urinary antigen test has limitations. In addition, patient isolates are of epidemiological importance for public health. By comparing available patient isolates with Legionella strains from water sources, it is possible to identify sources of infection. In 2002, based on this principle, a project was started in the Netherlands aimed at identifying sources of infection, thereby preventing outbreaks of Legionnaires disease by swift elimination of the source. Since the start of the project, 29 sources have been identified. In the cases described above these were a sauna, a cooling tower and a caravan, respectively. In suspected cases, respiratorytract fluid must be collected to make possible such a source investigation. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1973-7 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36) 1977