Voor de praktijk Klinisch denken en beslissen in de praktijk. De internist als consulent bij een patiënt met onverklaarde anemie op de afdeling Cardiologie a.w.f.t.toorians en r.j.m.strack van schijndel ziektegeschiedenis Patiënt A, een man van 73 jaar, werd wegens instabiele angina pectoris opgenomen op de afdeling Cardiologie. Hij bleek anemisch te zijn, met een hemoglobineconcentratie van 2,8 mmol/l. Hij werd behandeld met intraveneus nitroglycerine, heparine, acetylsalicylzuur en een β-blokker en er volgde ook een bloedtransfusie. De biochemische laboratoriumuitslagen gaven geen aanwijzingen voor een myocardinfarct (tabel 1). Tijdens de opname volgde een cardiologische evaluatie met coronairangiografie en ventriculografie links, met als bevinding een 3-vatslijden en een matig ernstige aortastenose (maximale drukgradiënt: 25 mmhg) bij een diffuus matig tot slecht bewegend linker ventrikel. Mede omdat er een indicatie bestond voor chirurgische revascularisatie van de coronairarteriën, werd enkele dagen na opname de afdeling Consultatieve Inwendige Geneeskunde gevraagd de anemie te verklaren. Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Inwendige Geneeskunde, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Dr.A.W.F.T.Toorians, internist; R.J.M.Strack van Schijndel, internistintensivist. Correspondentieadres: R.J.M.Strack van Schijndel (rob.strack@azvu. nl). Opzet van dit artikel. De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Ook het commentaar dat aan een ervaren clinicus (die niet bij de patiënt was betrokken) werd gevraagd, is onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie. wat is anemie en welke soorten anemie zijn er? Rodecelmassa. Anemie is een verlaging van de rodecelmassa (tabel 2). 1 De hematocriet is een maat voor de rodecelmassa, behalve bij veranderingen in het plasmavolume. Het plasmavolume is soms verhoogd (en de hematocriet verlaagd) bij zwangerschap, overhydratie en splenomegalie. Het plasmavolume is verlaagd (en de hematocriet verhoogd) bij dehydratie. Het plasmavolume en de rodecelmassa zijn soms beide verlaagd (en de hematocriet normaal) bij acuut bloedverlies, maligniteiten, myxoedeem, bijnierschorsinsufficiëntie en panhypopituïtarisme. Na het vaststellen van de diagnose anemie wordt het volgende bepaald: hemoglobineconcentratie, hematocriet, erytrocyten-, reticulocyten-, leukocyten- en trombocytenaantal. Ook een perifeer bloeduitstrijkje is onderdeel van de initiële analyse. Verdere diagnostiek van anemie heeft alleen zin als er klinische consequenties worden verbonden aan een eventuele diagnose. Ten behoeve van morfologische classificatie zijn zowel de celindices (te berekenen uit hemoglobineconcentratie, hematocriet en erytrocytenaantal) als onderzoek van het perifere bloeduitstrijkje noodzakelijk. Bij de diagnostiek van anemie maakt men een indeling op basis van reticulocytengetal en mean corpuscular volume (MCV; berekening: hematocriet/erytrocytenaantal 10 9 ; uitgedrukt in fl) (tabel 3). Bij een ernstige anemie, met een hemoglobinewaarde < 5 mmol/l, kan snelle diagnostiek van belang zijn wanneer een bloedtransfusie overwogen wordt. bespreking van de correspondentie over de ziekte van patiënt Bij patiënt werden de zo-even genoemde variabelen van het bloedbeeld niet bepaald alvorens de bloedtransfusie werd gegeven. Vóórdat op de afdeling Cardiologie met de patiënt zelf contact werd gemaakt, werden de gegevens uit de correspondentie bestudeerd. De opgevraagde brieven vermeldden sinds een jaar toenemende klachten van inspanningsgebonden kortademigheid. Hierbij waren aanvankelijk geen klachten over pijn op de borst. Acht maanden vóór de huidige opname vond de huisarts een bloedarmoede met een hemoglobinewaarde van 3,7 mmol/l. De huisarts verwees patiënt voor nadere diagnostiek naar een internist elders, die een klinische analyse uitvoerde. De correspondentie over de ziekte van patiënt wordt hierna door de consulterend internist besproken. Een anemie met een hemoglobineconcentratie van 3,7 mmol/l bij een 73-jarige man met klachten over dyspneu is een duidelijke indicatie voor een erytrocytentransfusie. Uit de correspondentie blijkt dat patiënt deze toen echter op grond van zijn levensovertuiging heeft afgewezen. In verband met de geleidelijk ontstane klacht van kortademigheid is hij gestopt met roken. De voorgeschiedenis is blanco. Het lichaamsgewicht is constant. Het defecatiepatroon is niet veranderd. De correspondentie geeft geen informatie over bovenbuikklachten, braken, zichtbaar bloedverlies via de ontlasting of macroscopische hematurie. Patiënt heeft een gevarieerd en vegetarisch dieet. Hij gebruikt 3-4 eenheden alcohol per week. Medicijnen gebruikt hij niet. De familieanamne- 300 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 februari;145(7)
TABEL 1. Laboratoriumwaarden van patiënt A voor en na begin van behandeling met levothyroxine graadmeter referentiewaarde dag/maand en plaats 21/1 1/6 9/6 19/7 7/8 9/9 16/3 elders elders polikliniek afdeling afdeling afdeling polikliniek Hematologie Cardiologie Cardiologie Cardiologie Inwendige Geneeskunde BSE < 10 mm/1e uur 75 60 26 Hb 8,7-11,0 mmol/l 4,7 4,3 3,7 2,8 6,2 7,5 Ht 0,41-0,51 0,22 0,19 0,34 MCV 80-100 fl 98,4 91 MCH 1 700-2 000 amol 2 021 2 016 MCHC 19-22 mmol/l 20,5 22 reticulocyten* 2-20 20 11,5 10 9 trombocyten 150-400 10 9 /l 253 296 leukocyten 3,0-10,0 10 9 /l 6,5 6,1 4,5 creatinine 60-110 µmol/l 121 173 171 150 creatinineklaring 125-135 ml/min 45 CK < 120 U/l 812 55 MB als CK > 240 dan CK-MB < 5 U/l 15 LDH < 250 U/l 293 188 ferritine 20-300 µg/l 37 22 209 serumijzer 10-32 µmol/l 8 foliumzuur > 6,8 nmol/l 8,8 14 vitamine B 12 120-716 pmol/l 198 405 TSH 0,3-4,5 mu/l 31 26 0,5 FT 4 11-23 pmol/l < 3 7,3 21 Hb = hemoglobine; Ht = hematocriet; MCV = mean corpuscular volume ; MCH = mean corpuscular hemoglobin ; MCHC = mean corpuscular hemoglobin content ; CK = creatinekinase; MB = myoglobinefractie van CK; LDH = lactaatdehydrogenase; TSH = thyreoïdstimulerend hormoon; FT 4 = vrij thyroxine. *Gecorrigeerd voor de hematocriet. se, met het oog op overerfbare anemie, zoals hereditaire sferocytose, wordt niet vermeld. De internist elders beschrijft in de correspondentie bij lichamelijk onderzoek een niet-zieke, bleke man met normale temperatuur, bloeddruk en een regulaire pols met een frequentie van 88/min. Over de longen is er beiderzijds normaal ademgeruis, over het hart zijn er normale tonen met een systolische souffle graad 2 uit 6, die de internist qua aard en lokalisatie duidt als aorta-ejectiegeruis. Het abdomen is adipeus en soepel. Lever en milt zijn niet vergroot. Bij rectaal toucher vindt de internist groenzwarte feces aan de handschoen. Er is geen informatie over aanwezigheid van lymfomen in hals, oksels of liezen. De BSE bedraagt 75 mm in het 1e uur (zie tabel 1). Het bloedbeeld wijst op een anemie met een hemoglobineconcentratie van 4,7 mmol/l; de correspondentie vermeldt normale MCV, mean corpuscular hemoglobin (MCH) en mean corpuscular hemoglobin content (MCHC), zonder kwantificatie hiervan. Het aantal reticulocyten bedraagt na correctie voor de hematocriet 20 promille. Het trombocytenaantal is normaal (het absolute aantal is niet opgegeven in de correspondentie) en het leukocytengetal is 6,5 m 10 9 /l. Het differentiatiepatroon toont een lichte eosinofilie. Biochemisch onderzoek levert behoudens een creatinineconcentratie van 121 µmol/l en een lactaatdehydrogenase(ldh)-activiteit van 293 U/l geen afwijkingen op. Bilirubine- en haptoglobinewaarden zijn beide normaal. De hoeveelheid serumijzer is verlaagd, 8 µmol/l; de waarden van ferritine en transferrine zijn normaal, respectievelijk 37 µg/l en 2,9 g/l. De totale ijzerbindende capaciteit wordt niet vermeld. De concentraties van foliumzuur en vitamine B 12 zijn normaal, respectievelijk 8,8 nmol/l en 198 pmol/l. Er is geen beschrijving van het urinesediment beschikbaar. Ik concludeer dat er een normochrome en normocytaire anemie is, met een normaal reticulocytenaantal. De volgende stap zou volgens tabel 3 nu beenmergonderzoek zijn geweest. De verlaagde serumijzerwaarde (zie TABEL 2. Referentiewaarden van het rode bloedbeeld bij mannen en vrouwen 1 variabele meeteenheid mannen vrouwen hemoglobine (Hb) mmol/l 8,7-11,1 7,5-9,9 hematocriet (Ht) l/l 0,41-0,51 0,37-0,47 erytrocytenaantal (E) 10 12 /l 4,5-6,0 4,2-5,5 MCV (10 3 m Ht/E) fl 76-96 76-96 MCH (10 3 m Hb/E) amol 1 700-2 000 1 700-2 000 MCHC (Hb/Ht) mmol/l 19,2-21,7 19,2-21,7 reticulocytenaantal* 2-20 2-20 MCV = mean corpuscular volume ; MCH = mean corpuscular hemoglobin ; MCHC = mean corpuscular hemoglobin content. *Bij abnormale Ht-waarde moet men de referentiewaarde voor het reticulocytenaantal corrigeren met een factor Ht/0,46 voor mannen en Ht/0,41 voor vrouwen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 februari;145(7) 301
TABEL 3. Kenmerken en oorzaken van microcytaire, macrocytaire en normocytaire anemie 1 reticulocytenaantal aanvullend onderzoek en uitslagen aandoening microcytaire anemie (MCV < 76 fl) verlaagd: ferritine (in µg/l) verlaagd: mannen < 30 ijzergebrek vrouwen < 12 ijzergebrek in acute fase < 50 ijzergebrek normaal: beenmergcytologie en ijzerkleuring normaal thalassemie? abnormaal chronische ziekte abnormaal sideroblastenanemie normaal of verhoogd: MCHC (in mmol/l) > 22 congenitale sferocytose > 22 auto-immune hemolyse (zie normocytaire anemie) < 22: hemoglobinevarianten* HbA2 > 3,5% β-thalassemie HbA2 < 3,5% α-thalassemie HbF > 2% βδ-thalassemie-hpfh macrocytaire anemie (MCV > 96 fl) normaal of verlaagd: beenmergcytologie en ijzerkleuring niet-megaloblastair verhoogd: megaloblastair hematologische maligniteit alcoholabusus medicamenteffect hypothyreoïdie foliumzuurdeficiëntie vitamine-b 12 -deficiëntie gecorrigeerde/gecompenseerde anemie hemolyse normocytaire anemie (MCV 76-96 fl) normaal of verlaagd: beenmergcytologie chronische ziekte en ijzerkleuring nierziekte endocrinologische ziekte hematologische maligniteit/aplasie beenmerginvasie beenmergbeschadiging verhoogd: anamnese gecorrigeerde/gecompenseerde anemie hemolyse: anamnese aangeboren verworven membraanafwijking enzymdeficiëntie hemoglobinopathie antilichaamgemedieerd mechanisch beschadigde erytrocyten chemisch beschadigde erytrocyten infecties (analyseren) PNH (testen) MCV = mean corpuscular volume ; MCHC = mean corpuscular hemoglobin content ; Hb = hemoglobine; HPFH = erfelijk persisteren van foetale hemoglobine; PNH = paroxismale nachtelijke hemoglobinurie. *Vastgesteld met Hb-elektroforese. Zeldzame oorzaak: nauwkeurige anamnese afnemen (vooral ten aanzien van het dieet); Schilling-test uitvoeren; vitamine-b 12 - spiegel bepalen (ongeveer 10% van de uitslagen is fout-normaal); foliumzuur bepalen (zegt alleen iets over recente inname van foliumzuur); eventueel antistoffen bepalen tegen pariëtale maagcellen en intrinsic factor. 302 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 februari;145(7)
tabel 1) zet de internist echter op het spoor van bloedverlies vanuit de tractus digestivus. Endoscopisch onderzoek van slokdarm, maag en dikke darm tot op de coecumbodem toont geen oorzaak voor een bloeding of anderszins een verklaring voor bloedverlies. Fecesonderzoek op occult bloedverlies is 3 maal negatief. Verteringsonderzoek levert geen afwijkingen op. Na de negatieve gastro-enterologische bevindingen verricht de internist elders een sternumaspiratie. Histopathologisch onderzoek van het merg laat een beeld zien zonder cytologische afwijkingen; in de ijzerkleuring is weinig ijzer aantoonbaar. Aan de hand van tabel 3 is het mogelijk de diverse verklarende oorzaken van deze anemie nog eens te overwegen. Anamnestisch zijn er geen aanwijzingen voor een chronische ziekte. Er wordt in de ontslagbrief geen melding gemaakt van koorts en temperatuurverloop tijdens de eerste opname; derhalve nemen wij aan dat een infectieuze oorzaak voor de normochrome en normocytaire anemie niet in aanmerking werd genomen. Aanvullend radiologisch onderzoek van de thorax, later uitgebreid met computertomografie, vermeldt een vergroot hart, vaatverkalkingen en vlekkige infiltratieve afwijkingen in het rechter bovenveld met vasculaire redistributie. In verband met de vlekkige infiltratieve afwijkingen in de rechter bovenkwab is tijdens de klinische analyse ook nog een bronchoscopie verricht. In de bronchusspoelvloeistof zijn geen maligne cellen gedetecteerd. Deze naar later blijkt voorbijgaande vlekkige infiltratieve afwijkingen berustten zeer waarschijnlijk op longoedeem als teken van een falende linkerventrikelfunctie. Echografisch worden galblaasstenen aangetoond; het echografisch aspect van de lever is homogeen. Op grond van leverenzymwaarden en normale echografische bevindingen bij levermorfologisch onderzoek lijkt de anemie ook niet samen te hangen met een leveraandoening. De hoge bezinking wordt toegeschreven aan de voorbijgaande infiltratieve pulmonale afwijkingen. Deze hoge bezinking heeft slechts een zeer beperkte betekenis bij een patiënt met zo n lage hematocriet. Ten aanzien van een eventuele nierziekte het volgende: nierinsufficiëntie als oorzaak van de anemie is niet waarschijnlijk op grond van de slechts matig verhoogde serumcreatinineconcentratie (zie tabel 1). Uit de correspondentie wordt niet duidelijk of er aan endocriene ziekten is gedacht. Op grond van de normale aantallen leukocyten en trombocyten en de afwezigheid van splenomegalie is de kans op een aandoening van het beenmerg minder groot. Proefbehandeling. De werkdiagnose van de internist elders is (a) normochrome en normocytaire anemie met (b) verhoogde bezinking, beide met onbekende oorzaak. Er is in dit stadium slechts een descriptieve en, ook naar het eigen oordeel van de internist elders, incomplete diagnose. Aan de beschreven afwijking van het beenmerg waarin weinig ijzer aantoonbaar was, met daarnaast in het perifere bloed een normochrome en normocytaire anemie en een normale ferritinehoeveelheid, wordt de consequentie van een proefbehandeling met ferrofumaraat verbonden. Onder invloed van deze proeftherapie treedt na 4 maanden geen verbetering op van de anemie. Een tweede beenmergonderzoek, door de internist elders, vanwege de differentiële diagnose myelodysplasie toont in de ijzerkleuring opnieuw afwezigheid van ijzer en weinig sideroblasten aan. Voorts een sterk dyserytropoëtische rode reeks zonder histologische kenmerken voor myelodysplasie. Op dat moment is de hemoglobinewaarde 4,3 mmol/l. Het reticulocytenaantal van dat moment is onbekend. Tenslotte volgt een evaluatie van hemolyse en hemoglobinopathieën, waaruit evenmin een verklaring voor de bloedarmoede volgt. Als vervolgens blijkt dat tijdens voortgaand gebruik van ferrofumaraat de hemoglobine-uitslag afneemt tot 3,7 mmol/l en daarbij klachten van angina pectoris bestaan, wordt patiënt, ruim 4 maanden na het bekend worden van de bloedarmoede, naar de polikliniek Hematologie van ons ziekenhuis verwezen. Aan de hand van de gegevens van een derde beenmergonderzoek (na een cristabiopsie) met als bevinding tamelijk celarm merg, dysplastische rode reeks en een sterk overheersend megaloblastair beeld, wordt door de hematoloog gewezen op de mogelijkheid van een gecombineerde deficiëntie van foliumzuur en vitamine B 12 (figuur). Daarnaast blijkt in de ijzerkleuring geen ijzer aantoonbaar; derhalve wordt gedacht aan een gecombineerde deficiëntie van ijzer, foliumzuur en vitamine B 12, bijvoorbeeld op basis van een resorptiestoornis. Differentiaaldiagnostisch wordt door de hematoloog aan een aanmaakstoornis gedacht. Ook nu is het beeld, voorzichtig uitgedrukt, onvoldoende helder: enerzijds worden normale serumwaarden van foliumzuur en vitamine B 12 gemeten (zie tabel 1), anderzijds wordt verondersteld dat een deficiëntie van deze vitaminen bijdraagt aan de anemie. Ondanks deze tegenstrijdige gegevens heeft men op grond van het beenmergonderzoek besloten om ijzer en vitaminen te suppleren. Als oorzaak van de vermeende deficiënties wordt aan een resorptiestoornis gedacht. Opname. Alvorens verdere diagnostiek in deze richting wordt begonnen, werd patiënt, zoals gezegd, op de afdeling Cardiologie opgenomen met instabiele angina pectoris bij de genoemde hemoglobinewaarde van 2,8 mmol/l. Deze opname vond plaats 6 maanden na het bekend worden van de bloedarmoede. Hoewel het tegen zijn levensovertuiging indruiste, stemde hij nu wel in met een bloedtransfusie. commentaar van de ervaren internist (een andere dan de consulterend internist) De analyse van anemie leent zich doorgaans bij uitstek voor een systematische benadering. De initiële basisstappen bij de differentiële diagnose berusten op bepaling van celindices en reticulocytengetal. De casus van patiënt A vermeldt bij presentatie normale celindices, zonder kwantificatie, en een hoog-normaal reticulocytengetal. Differentiaaldiagnostisch kan er dan sprake zijn van een hemolytische anemie of recent bloedverlies. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 februari;145(7) 303
megaloblasten bleke erytrocyten Cristabiopt van patiënt A met als bevinding ijzergebrek en sterk overheersende megaloblastaire rode reeks. De aangetroffen volwassen erytrocyten hebben een bleke kleur. Biochemisch worden op dat moment geen overtuigende aanknopingspunten voor hemolyse gevonden als oorzaak van de ernstige anemie, hoewel de haptoglobinewaarde normaal kan zijn in het kader van gelijktijdige ontstekingsactiviteit. Op grond van deze gegevens is recent bloedverlies de waarschijnlijkste verklaring van de anemie bij de initiële presentatie. De normale celindices duiden op de recente aard van het bloedverlies, hoewel exacte waarden niet worden vermeld en de MCV kan zijn overschat door aanwezigheid van reticulocytosis. De laboratoriumgegevens over de ijzerstatus geven geen uitsluitsel. De ferritineconcentratie is laag-normaal, hetgeen kan passen bij recent bloedverlies, maar ook bij ijzergebrek als er tevens sprake is van ontstekingsactiviteit. De aanwezigheid van ontstekingsactiviteit kan niet goed worden beoordeeld: de verhoogde bezinking kan immers een gevolg zijn van de anemie; een bepaling van C-reactieve proteïne zou hier meer duidelijkheid verschaffen. De ferritinewaarde kan uiteraard nog normaal zijn bij recent bloedverlies, maar een uitslag van 37 mg/l kan reeds passen bij ijzerdeficiëntie indien er sprake is van gelijktijdige ontstekingsactiviteit. Het ijzerbindingspercentage is niet bepaald. In het beenmerg wordt later inderdaad een beeld passend bij ijzerdeficiëntie gevonden. Gelet op deze bevindingen is onderzoek naar een bloedingsbron geïndiceerd. De mogelijkheid van een ijzerresorptiestoornis is minder waarschijnlijk gezien de normale celindices; bij malabsorptie verwacht men eerder een microcytaire anemie, gezien het chronischer beloop. Fecesonderzoek op occult bloedverlies had 3 maal een negatieve uitslag. Eerder is in dit tijdschrift gepropageerd om deze test, bij een patiënt met ijzergebrekanemie of met klachten van de tractus digestivus, te verwijderen uit het diagnostisch arsenaal. 2 De test wordt namelijk gekenmerkt door een groot aantal fout-negatieve uitslagen en in deze gevallen dienen alsnog een gastroscopie en coloscopie te worden uitgevoerd. Het normale verteringsonderzoek pleit eveneens tegen malabsorptie. De normale celindices bij de eerste analyse kunnen niet worden verklaard door een gecombineerde deficiëntie van ijzer en foliumzuur en/of vitamine B 12, gezien de normale serumspiegels en het ontbreken van specifieke aanwijzingen hiervoor bij het eerste beenmergonderzoek. 304 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 februari;145(7)
Kan er een andere oorzaak zijn voor het ijzergebrek bij deze patiënt dan een parasitaire infectie? Differentiaaldiagnostisch kan er nog steeds een primaire bloedingsbron zijn in de tractus digestivus die niet is gevisualiseerd met het reeds verrichte onderzoek, bijvoorbeeld angiodysplasieën. Diverse bevindingen kunnen passen bij de aanwezigheid van een systemische vasculitis: vluchtige longinfiltraten, eosinofilie en de verhoogde creatininewaarde. De ernst van de nierinsufficiëntie is onduidelijk, aangezien geen creatinineklaring wordt gemeld noch informatie wordt gegeven over lichaamsbouw (spiermassa). Beoordeling van een urinesediment is gewenst, evenals bepaling van anticytoplasmatische antilichamen. Onderzoek naar een bloedingsbron in de tractus digestivus bij een patiënt met anemie dient uiteraard plaats te vinden op geleide van de bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek. Zijn bij patiënt richtinggevende symptomen aanwezig? Opvallende bevindingen zijn de aanwezigheid van eosinofilie en vluchtige longinfiltraten. De combinatie van deze bevindingen past goed bij een parasitaire infectie. Infecties met nematoden (Ascaris, mijnworm, Strongyloides) leiden tot deze symptomen, evenals tot een ernstige ijzergebrekanemie. Als waarschijnlijkheidsdiagnose denk ik aan een parasitaire infectie. De onderzoeken tijdens het verdere ziektebeloop lijken meer verwarring dan duidelijkheid te verschaffen. Zo wordt driemaal een beenmergonderzoek verricht, waarbij steeds ijzerdeficiëntie wordt geconstateerd, ondanks ijzersubstitutie. Bij het derde beenmergonderzoek is er eveneens sprake van dyserytropoëse, hetgeen wordt geïnterpreteerd als een gecombineerde deficiëntie van ijzer, foliumzuur en vitamine B 12. Gezien de eerdere bevindingen lijkt de dyserytropoëse mij echter louter een uiting van ijzerdeficiëntie. Het is opvallend dat er tijdens het ziektebeloop driemaal een beenmergonderzoek wordt gemeld, maar dat herhaalde bepalingen van de basale parameters bij de analyse van anemie, zoals celindices, reticulocyten en beoordeling van een bloeduitstrijk, niet worden vermeld. Indien de differentiële diagnostiek van een anemie niet tot een verklaring heeft geleid, kan het immers raadzaam zijn het diagnostisch proces nog eens opnieuw systematisch te benaderen. vervolg van de ziektegeschiedenis Zoals hiervoor gezegd, maakte men kennis met de patiënt op de afdeling Cardiologie nadat de gegevens uit de recente voorgeschiedenis waren bestudeerd. Uit de verschillende verslagen kon echter geen oorzaak voor de anemie worden gevonden. Bij het eerste contact aan het bed van patiënt waren de slome indruk en het pafferige gelaat verbazingwekkend en verrassend. Patiënt reageerde traag op de vragen die hem werden gesteld. Kortom, hij maakte een hypothyreotische indruk. Er was geen struma palpabel. De concentratie van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) was 31 mu/l (normaal: 0,3-4,5 mu/l) en die van vrij thyroxine < 3 pmol/l (normaal: 11-23 pmol/l). epicrise Hoewel hypothyreoïdie en anemie met elkaar verband houden, pleit de ernst van de anemie tegen hypothyreoïdie als enige verklaring voor de bloedarmoede. Wellicht was er nog een andere factor in het spel; derhalve werd besloten patiënt te behandelen met levothyroxine om vervolgens te beoordelen of de anemie bleef bestaan. Nadat met de toediening was gestart, werden de creatinekinase(ck)- en de LDH-activiteit weer normaal. De dosis werd geleidelijk verhoogd, totdat euthyreoïdie werd bereikt (afgemeten aan de TSH- en de vrije-t 4 -waarde). Bij herhaling was nu de ferritineconcentratie normaal en daarom werd de behandeling met ferrofumaraat gestopt. Bovendien kan ferrofumaraat de biologische beschikbaarheid van levothyroxine verminderen. 3 Aanvullend laboratoriumonderzoek richtte zich op relatie pernicieuze anemie en Hashimoto-hypothyreoïdie: de bepaling van antistoffen tegen schildkliermicrosomen had een sterk positieve uitslag (titer: 1:80 2 ), en de antithyreoglobulinebepaling was positief met een titer van 1:320. Antistoffen tegen pariëtale maagcellen, intrinsic factor, gliadine, reticuline en endomysium werden niet aangetoond. Terwijl patiënt gaandeweg met levothyroxinesuppletie werd behandeld, herstelde zijn normochrome, normocytaire anemie vrijwel volledig. Vier maanden na aanvang met de hormonale therapie was er biochemisch euthyreoïdie; de hemoglobineconcentratie bedroeg op dat moment 7,1 mmol/l. Na 7 maanden was de anemie tot net beneden normale waarden hersteld met een hemoglobinewaarde van 7,5 mmol/l. De berekende creatinineklaring bedroeg 45 ml/min (zie tabel 1). beschouwing Alle orgaansystemen raken betrokken bij een hypothyreoïdie. In tegenstelling tot het klassieke klinische ziektebeeld met myxoedeem, traagheid en kouwelijkheid zijn er ook manifestaties van orgaansystemen die in mindere mate primair aan hypothyreoïdie worden toegeschreven, zoals myopathie, restrictieve cardiomyopathie en anemie. Deze ongebruikelijke manifestaties kunnen het klinische beeld domineren. Het niet herkennen van het verband met hypothyreoïdie kan leiden tot belastende diagnostiek. 4 Suppletie met schildklierhormoon leidt tot het verdwijnen van genoemde manifestaties. De anemie bij hypothyreoïdie kan microcytair, normocytair en macrocytair zijn. 5-8 In een onderzoek naar het verband bij 96 patiënten tussen hypothyreoïdie en anemie toonde men bij 51 patiënten (53%) een anemie aan. 5 Binnen deze groep met anemie maakte men onderscheid in twee groepen: patiënten zonder of met ijzer-, foliumzuur- en/of vitamine-b 12 -gebrek. Bij 38 patiënten kon geen ijzer-, foliumzuur- en/of vitamine-b 12 - gebrek worden aangetoond. Slechts 4 van deze 38 patiënten (19%) hadden een hemoglobinewaarde 5 mmol/l. Bij 13 bestond wel een ijzer-, foliumzuur- en/of vitamine-b 12 -gebrek; 5 van deze 13 (39%) anemische patiënten bleken een hemoglobinewaarde 5 mmol/l te hebben. Op grond van deze bevindingen stellen de Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 februari;145(7) 305
auteurs dat een hypothyreotische patiënt met tevens een ernstige anemie de grootste kans heeft op deficiënties van ijzer en/of foliumzuur en/of vitamine B 12. Verklaringen voor deficiënties worden volgens hen meestal gevonden in een insufficiënt dieet door anorexie. 5 Ook lijkt een verminderde resorptie vanuit de tractus digestivus een rol te spelen. 8 Waarschijnlijk speelt ook erytropoëtine een rol bij de anemie door hypothyreoïdie: als gevolg van verminderde zuurstofbehoefte van de perifere weefsels daalt de erytropoëtineconcentratie. 8 Daarbij zijn er ook aanwijzingen voor een verminderde gevoeligheid van het beenmerg voor erytropoëtine. Deze verminderde gevoeligheid verdwijnt pas na suppletie met schildklierhormoon. 10 In een ander onderzoek naar het verband tussen hypothyreoïdie en anemie bleek 45% van de mannen (14 van de 30) een anemie te hebben. 6 De laagste hemoglobinewaarde bij deze mannelijke patiënten was 5,6 mmol/l. Bij de vrouwelijke hypothyreotische patiënten waren de uiterste waarden voor hemoglobine 4,1-10,5 mmol/l. Bij 23% van hen was er een anemie. In een artikel over ongebruikelijke manifestaties van hypothyreoïdie staat dat de anemie zelden lagere waarden bereikt dan 4 mmol/l. 7 conclusie Door een systematische aanpak van de differentiële diagnose van anemie komt de oorzaak daarvan meestal snel in het vizier. De factoren die ten grondslag liggen aan normochrome en normocytaire anemie zijn soms lastiger te achterhalen dan bij microcytaire of macrocytaire anemie. Wanneer ondanks een systematische aanpak de oorzaak van bloedarmoede obscuur blijft, is het raadzaam om ook aan hypothyreoïdie te denken. Hypothyreoïdie kan via diverse pathofysiologische mechanismen een anemie veroorzaken. Gewoonlijk is deze anemie gering. Het MCV kan hierbij verlaagd, normaal of verhoogd zijn. Deze casus illustreert echter dat een ernstige anemie ook tot de mogelijkheden behoort. De al langer bestaande nierinsufficiëntie met een klaring van 45 ml/min speelde bij deze patiënt waarschijnlijk ook een rol. Tenslotte dient men zich te realiseren dat herstel van de bloedarmoede geruime tijd in beslag neemt. 89 abstract Clinical thinking and decision making in practice. The internist as a consultant in a patient with unexplained anaemia in the department of cardiology. A man aged 73, admitted because of unstable angina pectoris also had a anaemia with a haemoglobin concentration of 2.8 mmol/l. The department of Consultative Internal Medicine was asked to elucidate this anaemia. The anamnesis proved to contain extensive diagnostic tests concerning the anaemia which had had no results. In spite of a negative anamnesis, the low serum iron level had prompted an unsuccessful search for a source of haemorrhage in the proximal and distal parts of the digestive tract. The bone marrow had been examined three times without a clear diagnosis. It was also found that there had been a deviation from the classification of anaemia which should be guided by the size of the erythrocyte and the reticulocyte count. This had resulted in diagnostics that where inconvenient to the patient; also the patient had been treated without success with ferrofumarate. Ultimately, he proved to suffer from autoimmune hypothyroidism; the anaemia was resolved by substitution therapy. literatuur 1 Hematologieklapper 1997. Amsterdam: Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afdeling Hematologie; 1997. 2 Nieboer P, Kuipers EJ, Hazenberg HJA. Onderzoek van de faeces op occult bloed obsoleet. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2-4. 3 Shakir KM, Chute JP, Aprill BS, Lazarus AA. Ferrous sulfateinduced increase in requirement for thyroxine in a patient with primary hypothyroidism. South Med J 1997;90:637-9. 4 Haak A, Kootte AMM. Herken uw klassieken; de primaire hypothyreoïdie. Ned Tijdschr Geneeskd 1985;129:1809-11. 5 Dawson MA, Yarbro JW. Anemia in hypothyroidism. South Med J 1970;63:966-70. 6 Horton L, Coburn RJ, England JM, Himsworth RL. The haematology of hypothyroidism. Q J Med 1976;45:101-23. 7 Klein I, Levey GS. Unusual manifestations of hypothyroidism. Arch Intern Med 1984;144:123-8. 8 Green ST, Ng JP. Hypothyroidism and anaemia. Biomed Pharmacother 1986;40:326-31. 9 Fein HG, Rivlin RS. Anemia in thyroid diseases. Med Clin North Am 1975;59:1133-45. 10 Sungur C, Erbas T, Akpolat T, Arik N, Yasavul U, Turgan C, et al. Resistance to human recombinant erythropoietin in hypothyroidism [letter]. Acta Haematol 1992;88:162. Aanvaard op 16 augustus 2000 Bladvulling De beste indeling van het academisch jaar Om den student voor zijn lateren, practischen werkkring voor te bereiden moet worden gewoekerd met den tijd. Ook in een ander opzicht. De verdeeling van onzen academischen cursus in jaren is, ten minste voor de studie der geneeskunde, onpractisch. Reeds nu wordt voor sommige onderdeelen der studie een halfjaar voldoende geacht en vormt, al is het slechts in geringe mate, de kerstvacantie een grens. Breidt men dit uit en volgt men een semester-indeeling, dan kan veel worden gewonnen. Wat in een halfjarigen cursus in drie uur per week kan worden behandeld, behoeft geen twee uur per week in een geheel jaar te kosten. Is de leerstof voor een geheel jaar te omvangrijk, dan kan zij allicht in drie semesters in plaats van in twee jaar, d. w. z. vier semesters worden beheerscht. Valt de aanvang van den academischen cursus niet later dan in het midden van September, dan kan tot vlak vóór Kerstmis ongeveer drie en een halve maand achtereen worden gedoceerd en gestudeerd, en kan de maand Januari voor het afleggen van examens worden bestemd. Het nieuwe semester vangt dan met 1 Februari aan, en duurt tot 1 Juni, d. w. z. vier maanden, terwijl wederom de maand Juni voor examens gereserveerd en Juli en Augustus vacantie-maanden zijn. Gedurende den cursus behooren geen examens te worden afgenomen, behalve het tweede gedeelte van het practisch arts-examen en de promotie. Dat, zooals nu, het doctoraal- en het eerste gedeelte van het artsexamen het geheele jaar door kunnen worden afgelegd is in hooge mate onpractisch, daar vooral de nieuwbakken semi-arts dikwijls midden in een cursus nieuwe studies moet beginnen en dit zoowel last aan den docent als tijdverlies voor den student geeft. (Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45II:8-9.) 306 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 februari;145(7)