BRCA diagnostiek en PARP inhibitoren
Ovariumcarcinoom Hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSOC) Ongeveer 50% vertoont een defect in een gen betrokken bij homologe recombinatie gemedieerde DNA reparatie Meer dan 20% van de gevallen vertonen BRCA1 of BRCA2 mutaties
3
Cellen zonder BRCA functie Gestoorde reparatie van chromosomale schade door een afwezige homologe recombinatie gemedieerde herstelling van DNA breuken (Reparatie door homologe recombinatie gebeurt zonder fouten) Enkel nog de mogelijkheid tot niet-homologe end joining van DNA (NHEJ) om breuken te repareren met veel fouten als gevolg Reparatie van DNA breuken zonder nadenken Chromosomale deleties, translocaties en genoom instabiliteit -> kanker predispositie Verhoogde gevoeligheid aan producten die DNA-crosslinking veroorzaken zoals platinum derivaten verhoogde nood aan homologe recombinatie voor DNA herstel 4
Turner et al., Nat Rev Cancer, 2004 5
Poly(ADP-Ribose)Polymerase (PARP) PARP is van belang voor DNA reparatie en het behoud van genomische integriteit onder cel stress PARP deficiente cellen vertonen een defecte DNA single-strand break (SSB) reparatie en een toegenomen afhankelijkheid van reparatie via homologe recombinatie 6
Synthetische lethaliteit Parkes & Kennedy, The Oncologist, 2016
Synthetische lethaliteit: nieuwe therapeutische strategie voor BRCA mutante tumoren PNAS November 4, 2008 vol. 105 NATURE VOL 434 14 APRIL 2005 www.nature.com/nature N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34.
PARP inhibitoren in de praktijk Olaparib is goedgekeurd en terugbetaald in België voor: monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met een BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief hooggradig sereus epitheliaal ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die nog nooit behandeld zijn met olaparib of een andere PARP-inhibitor in een voorafgaande lijn. De patiënte moet minstens 2 voorafgaande lijnen platina bevattende chemotherapie gekregen hebben en een volledige of partiële respons vertonen (volgens RECIST criteria) op de laatst gekregen platina bevattende chemotherapie en dat tot het einde van de chemotherapie. Het interval tussen de voorlaatste lijn platina bevattende chemotherapie en ziekteprogressie bedroeg minstens 6 maanden. De patiënte mag niet meer dan 8 weken voor de aanvang van de behandeling met LYNPARZA haar laatste lijn platina bevattende chemotherapie hebben voltooid. Een BRCA mutatie (kiembaan en/of somatisch) moet aangetoond zijn door een erkend Centrum voor Menselijke Erfelijkheid. Belang van BRCA1 en BRCA2 mutatieanalyse voor terugbetaling Meestal overgeërfde mutatie Zeldzaam een tumorspecifieke mutatie nood voor mutatieanalyse op DNA uit paraffine coupes
Ervaring in UZLeuven BRCA testing op DNA uit paraffine blokken 120 patiënten met resultaat op paraffine weefsel sinds november 2015 11 met kiembaanmutatie 8 met somatische mutatie 2 met mutaties doch zonder normaal weefsel Totaal 17,5% met BRCA mutatie gevonden 9% van de stalen heeft te slecht DNA voor betrouwbaar resultaat
PARP inhibitoren in de praktijk Toxiciteit van olaparib suggereert dat het effect niet volledig specifiek is voor tumorale cellen met BRCA deficiëntie (synthetische lethaliteit) Nausea (48%), vermoeidheid 44%), beenmergonderdrukking (8%) Combinatietherapie met carboplatin/paclitaxel in standaard dosis geeft hoge beenmergtoxiciteit (71%) Olaparib als onderhoudstherapie in platinum sensitief HGSOC PFS: 8,4 maanden versus 4,8 bij placebo (Ledermann et al., 2012) PFS: 11,2 maanden versus 4,3 indien BRCA kiembaanmutatie (Ledermann et al., 2014) Geen significant effect op overleving!
Ovariumcarcinoom Hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSOC) Ongeveer 50% vertoont een defect in een gen betrokken bij homologe recombinatie gemedieerde DNA reparatie Meer dan 20% van de gevallen vertonen BRCA1 of BRCA2 mutaties
PARP inhibitors in de toekomst Breder toepassingsveld? Meer HGSOC vertonen een deficiente HR gemedieerde DNA reparatie dan deze met een BRCA mutatie. Welke biomarker om deze tumoren op te sporen? Verschillende manieren om deficiënte HR op te sporen worden uitgetest en in studies gebruikt (LOH-score; HRD-test; functionele test op tumorcellen) Studie met rucaparib en LOH-score (McNeish et al., 2015) Antwoord op rucaparib is (RECIST criteria) 11% als niet BRCA en lage LOH-score 32% als niet BRCA en hoge LOH-score 66% als BRCA deficiënt (kiembaanmutatie of tumorspecifieke mutatie) Nieuwe moleculen