Eric Schirm schrijft over zijn onderzoek naar het koppelen van kinderen aan hun ouders in IADB.

We zijn druk bezig zijn met het bouwen van een nieuwe versie van de IADB database met alle gegevens tot en met het jaar 2001. Daardoor komt deze nieuwsbrief een beetje laat. Maar we willen jullie toch graag op de hoogte houden van recente ontwikkelingen. We hebben enige formele zaken afgerond. Leveranciers van data ontvangen bij deze nieuwsbrief het contract waarin de samenwerking met de InterActie databank geregeld wordt. Hiermee samenhangend is nu ook een Raad van Toezicht samengesteld die de activiteiten van de databank gaat controleren. We gaan nu ook met de databank naar de apotheek. ApoDat is een bundeling van software waarmee je op een windows-pc FTO-bestanden uit een apotheek-systeem kunt inlezen en analyseren. Lolkje schrijft over de laatste onderwijscursus farmacoepidemiologie waarin we met studenten explorerend een aantal mogelijke onderzoekonderwerpen verkend hebben. Eric Schirm schrijft over zijn onderzoek naar het koppelen van kinderen aan hun ouders in IADB. De samenwerking van apothekers met de basiseenheid SFF ten behoeve van de InterActie databank is nu ook formeel goed geregeld. We hebben een overeenkomst opgesteld die er op neer komt dat de apotheker zich bereid verklaart gegevens te leveren voor het onderzoek en onderwijs van SFF, mits SFF zorgt voor een zorgvuldig gebruik en beheer van deze gegevens. Een Raad van Toezicht zal de activiteiten van de InterActie databank gaan controleren. In deze Raad zitten externe deskundigen: Dr. T. Tijmstra, medisch socioloog, Dr. J. Schuling, huisarts; vertegenwoordigers van apothekers: Drs. A. Reicher, apotheker, Drs. C.E. Dijksterhuis, apotheker; en vertegenwoordigers van SFF: Prof. Dr. L.T.W. de Jong-van den Berg, apotheker, Drs. P.B. van den Berg, apotheker. Colofon: De InterActie databank is een samenwerkingsverband van de afdeling Sociale Farmacie, Farmacoepidemiologie en Farmacotherapie van de RU Groningen met een aantal apotheken in Noordoost Nederland. De apotheken leveren hun aflevergegevens geanonimiseerd aan SFF ten behoeve van onderzoek en onderwijs op de vakgebieden sociale farmacie, farmacoepidemiologie en farmacoeconomie. Apothekers uit de deelnemende apotheken zijn actief betrokken bij dat onderzoek en onderwijs. De databank bevat momenteel gegevens van 30 apotheken (totale populatie ca. 300.000 mensen) over de jaren 1994 t/m 2001, in totaal meer dan 20 miljoen receptregels. Eindredactie van deze nieuwsbrief: Paul van den Berg, tel: 050-3633331/3637576, fax: 050-3632772, email: p.b.van.den.berg@farm.rug.nl

! De InterActie Databank maakt gebruik van Open Source software (Linux, MySQL, Apache, Perl) voor het beheer en de ontsluiting van de database in een intra-net omgeving. Met deze producten is een gebruikersinterface gebouwd, die het mogelijk maakt om op eenvoudige wijze geavanceerde zoekopdrachten uit te voeren op gegevens in de database. 'Op eenvoudige wijze' is niet hetzelfde als 'eenvoudig'. Zoekopdrachten moeten worden geformuleerd in de standaard database querytaal SQL (Structured Query Language). Onze onderwijservaring heeft geleerd dat studenten met wat hulp in enkele weken tijd een eind op weg geholpen kunnen worden in het leren beheersen van de benodigde SQL-kennis. We willen graag dat studenten datgene wat ze leren bij het werken met de InterActie Databank ook later kunnen toepassen als ze als apotheker gaan werken in een openbare apotheek. Daarom hebben we een versie van de databankprogrammatuur gemaakt, die werkt met eenvoudige (redelijk recente) pc's met het Windows besturingssysteem. De benodigde software kan gedownload worden vanaf de website http://apodat.farm.rug.nl. We noemen dit softwarepakket 'ApoDat'. De ApoDat website stelt niet alleen software ter beschikking, maar wil ook een forum zijn waar gebruikers van de software ervaringen met elkaar uitwisselen en elkaar nuttige hints en tips kunnen geven. " # Als je wilt werken met ApoDat, dan heb je een redelijk recente Windows[95/98/ME/NT/2000/XP]-pc nodig, met tenminste 64 Mbyte RAMgeheugen en (afhankelijk van de 2 hoeveelheid gegevens die je wilt inlezen) tenminste enkele honderden Megabytes ruimte op een harde schijf. Op de pc moet systeemsoftware aanwezig zijn voor tcp/ip-networking. Pc's die verbonden zijn met Aposys, pc's die via Anita werken met Pharmacom, en pc's die gebruikt worden om te 'internetten' hebben deze software al geïnstalleerd. Verder heb je een apotheeksysteem nodig dat FTO-bestanden kan maken, en een methode om die bestanden over te zetten op de ApoDat-pc. Dat kan eenvoudig als de pc direct verbonden is met het apotheeksysteem (Aposys, Pharmacom-Anita). Euroned gebruikers moeten met floppy disks aan het werk. De benodigde software bestaat uit de databasemanager MySQL, de programmeertaal Perl, en enige perlprogramma's en html-documenten waarmee je via een webbrowser (bv Internet Explorer, Netscape) de database kunt bekijken en besturen. # Samen met een aantal jonge Groninger apothekers (in de registratiefase) doen we momenteel een onderzoek naar het gebruik van middelen voor de preventie van osteoporose bij gebruikers van systemische corticosteroïden. Bij 7 apotheken is de software geïnstalleerd en daar wordt nu lokaal een ApoDatdatabase opgebouwd. Het aanmaken van FTO-bestanden, downloaden naar de ApoDat-pc en uploaden in de database blijkt voor beginnende gebruikers toch wel ingewikkeld te zijn. $ Sipke Visser treedt per 1 april in dienst van SFF als nieuwe medewerker voor automatiseringsaangelegenheden. Hij zal zich in eerste instantie gaan bezig houden met het technisch systeembeheer van de IADB computers.

Op woensdag 17 april organiseren we 's middags de InterActie voorjaarscursus, dit keer met de titel 'werken met eigen apotheekdata'. We gaan dan werken met ApoDat. Let op! We hebben de oorspronkelijk geplande datum een week verschoven. % $ $ # & In oktober 2001 is de jaarlijkse cursus farmacoepidemiologie weer gegeven en de elf studenten die daaraan meededen hebben net als de voorafgaande jaren een eigen onderzoekje uitgevoerd met de gegevens van de InterActie databank. De onderzoeksvragen die we hadden gedefinieerd waren grotendeels gebaseerd op ideeën en suggesties van InterActie apothekers. Hieronder worden de verschillende onderzoekjes kort besproken. Tijdens dit onderzoek is gekeken of de lengte en de dosering van een antibioticumkuur van invloed is op het ontstaan van recidieven. Een recidief is gedefinieerd als een recept voor een antibioticum binnen 7, 15 of 30 dagen na de eerste kuur. Het was vanaf het allereerste begin duidelijk dat dit probleem moeilijk te onderzoeken was op grond van alleen receptgegevens, omdat de ernst van de infectie en het ziektebeeld belangrijke variabelen zijn. We hebben in eerste instantie gekozen voor die antibiotica die voor urineweginfecties werden gebruikt dwz pipram, nitrofurantoine en trimethoprim. Een recidief werd hier alleen meegeteld als het een 3 vervolgrecept van een antibioticum was dat ook bij urineweginfecties kon worden voorgeschreven. Voor eerste trimethoprim recepten in de databank werd onderscheid gemaakt tussen korte en lange kuur en deze beide groepen werden vergeleken op het optreden van recidieven. Het bleek dat de kans op een recidief bij korte kuren iets kleiner was dan een recidief bij lange kuren. Dit was significant voor een recidief na 15 en na 30 dagen. De allereerste vraag die opkomt is natuurlijk dat dit resultaat vertekend wordt door de ernst van de urineweginfectie. Bij een minder ernstige infectie zal eerder een korte kuur worden voorgeschreven. De beide studenten die aan dit probleem hebben gewerkt hebben zich gerealiseerd dat het werken met apotheekdata niet alle vragen kan beantwoorden. Eigenlijk zijn voor een dergelijk onderzoek indicatiegegevens nodig. We hebben een beter begrip gekregen hoe we lengte van kuren en dosering kunnen definiëren.! # ' # In de literatuur is al langer bekend dat klassieke antispychotica in hoge doseringen vaker anticholinergische bijwerkingen geven dan de moderne atypische antipsychotica. Twee studenten kregen de opdracht om dit te onderzoeken in de InterActie databank. Hun onderzoek werd opgesplitst in twee vragen. 1. Hoe is de gemiddelde dagdosering uitgedrukt in DDD's voor klassieke en voor moderne antipsychotica? En is hierin de afgelopen 5 jaar een verschuiving opgetreden? 2. Heeft de gemiddelde dagdosering van zowel klassieke als moderne antipsychotica invloed op het gebruik van anticholinerge comedicatie? M.a.w. treden er vaker anticholinerge bijwerkingen op?

Ad 1 De gemiddelde dagdosering schommelt voor moderne antispychotica tussen de 0.8 en 0.9, waarbij aangetekend dient te worden dat vrouwen gemiddeld iets lager zitten dan mannen. De klassieke antipsychotica worden voor zowel mannen als vrouwen veel lager gedoseerd (gem. PDD schommelt rond de 0.5). Er is van 1996 tot 2000 voor de dosering van klassieke antipsychotica een lichte daling te signaleren, terwijl voor de moderne middelen een lichte stijging is te zien. Ad 2. Vervolgens zijn zowel de klassieke als de moderne gebruikers opgesplitst in verschillende doseringsstrata. In deze strata is gekeken naar de co-medicatie anticholinergica. Bij hogere doseringen zijn er procentueel meer gebruikers van anticholinergica en dit geldt voor zowel moderne als de klassieke middelen. Tijdens dit onderzoekje is er ook nog gekeken naar het verschil tussen mannen en vrouwen. Claudia Rijcken gaat deze resultaten verder uitwerken en ze gebruiken voor haar proefschrift. ' Op grond van de literatuur en aanwijzingen van een psychiater kregen we het signaal dat vrouwen die orale anticonceptiva slikken mogelijk lagere doseringen aan antispychotica nodig hebben. Dit was voor ons aanleiding deze vraagstelling met gegevens van de InterActie databank uit te voeren. Er zijn door de studenten onder begeleiding van Claudia Rijcken een tweetal vragen geformuleerd: 1. Neemt het antipsychotica-gebruik toe bij het ouder worden van vrouwelijke schizofrenie patiënten? En is dit ook bij mannen waar te nemen? 2. Hebben vrouwen die anticonceptiva krijgen lagere dosering antipsychotica nodig? Voor het beantwoorden van de eerste vraag is in verschillende leeftijdscategorieën van mannen en vrouwen de gemiddelde dagdosering van antipsychotica uitgedrukt in DDD s (PDD) uitgerekend. In alle leeftijdscategorieën was de gemiddelde dagdosering voor mannen groter dan die voor vrouwen. De gemiddelde dagdosering van antipsychotica bij vrouwen die tegelijkertijd anticonceptiva krijgen is iets lager dan bij vrouwen zonder anticonceptiva in de leeftijdscategorieën onder de 35 jaar. Voor de oudere vrouwen is het omgekeerd. Deze verschillen zijn niet significant. Claudia Rijcken zal nadere analyses doen om deze vraagstelling preciezer uit te werken. # Dit was een onderzoekje dat ook tijdens de vorige farepicursus was uitgewerkt en omdat we toen nog niet voldoende gegevens hadden over 2000, hebben we besloten het onderzoek nu te herhalen. Het doel was na te gaan of er een daling is opgetreden in het voorschrijven van cisapride en of er na de waarschuwing minder vaak cisapride wordt voorgeschreven met gecontraindiceerde geneesmiddelen zoals imidazolen, macroliden, proteaseremmers of nefazodon. Een tweede vraag had betrekking op de alternatieven die mogelijk vaker zouden worden voorgeschreven (zoals domperidon, metoclopramide, H2- antagonisten, protonpompremmers en overige maagmiddelen). Tot slot waren we geïnteresseerd in de groep jonge gebruikers (spugers 0-1 jaar). De eerste vraag kan op grond van de resultaten bevestigend worden beantwoord. Er is een daling te zien in het aantal voorschriften na de waarschuwing begin 2000. In okt 2001 verscheen in het PW de cijfers van 4

SFK waarin de daling van het aantal prescripties duidelijk zichtbaar werd gemaakt. De daling lijkt het meest evident in de jongste leeftijdscategorie (0-1 jaar). Het aantal voorschriften voor alternatieven lijkt niet te stijgen, en de combinatie met gecontraindiceerde geneesmiddelen is sowieso laag en lijkt iets te dalen. Dit was ook te verwachten omdat de apotheker deze contra-indicatie zal opmerken. Eric Schim zal de verandering in het voorschrijven aan zeer jonge kinderen verder gaan analyseren. ' ( Leidt de behandeling van hypertensie met bètablokkers of thiazide diuretica eerder tot diabetes mellitus dan het gebruik van andere antihypertensiva (ACE-remmers en Ca-antagonisten). In de InterActie databank zijn in 1996 alle patiënten geselecteerd die een monotherapie kregen van een van de vier antihypertensiva onder studie en vervolgens zijn alleen die mensen meegenomen die in het jaar 2000 nog steeds hetzelfde antihypertensivum gebruikten. Onder deze groep is gekeken hoeveel mensen die nog geen diabetes hadden, diabetes mellitus ontwikkelden gedurende de periode 1996 tot 2000. Alhoewel de groepen klein zijn en we geen significante verschillen konden aantonen, vonden we wel een hoger percentage nieuwe diabeten onder de gebruikers van bètablokkers en thiazide diuretica vergeleken met gebruikers van Ca-antagonisten en ACE-remmers. Ook deze analyses zullen nader worden bekeken en eventueel uitgebreid met meer data om de verschillen duidelijker zichtbaar te maken. Taco Monster, die de studenten bij dit onderzoekje heeft begeleid, is bij de verdere uitwerking betrokken. 5 ' $ Deze vraagstelling komt deels voort uit het onderzoek van Ada Stuurman en deels door een vraag van Prof. Erik Frijlink. Volgens Erik Frijlink is de formulering van het inhalatiecorticosteroid en de manier van toedienen bepalend voor het ontstaan van bijwerkingen zoals heesheid en orale candidiasis. In de InterActie databank is heesheid niet met een proxy geneesmiddel vast te stellen terwijl candidiasis wel op grond van anti-fungi-middelen (proxy) is vast te stellen. We wilden nagaan of er verschil was in het ontstaan van orale candidiasis onder gebruikers van poederinhalatoren vergeleken met gebruikers van aerosolen. Voor dit onderzoek zijn de gegevens van1999 en 2000 gebruikt. Allereerst zijn twee cohorts gedefinieerd: een met gebruikers van poederinhalatoren en een cohort met gebruikers van aerosolen. In dit laatste cohort hebben we tevens meegenomen of er gebruik werd gemaakt van een voorzetkamer. Bij de vergelijking van aerosolen met poederinhalatoren bleek dat bij de aerosolen 2,62 keer vaker een candidiasis werd gesignaleerd vergeleken met poederinhalatoren. Het BI (betrouwbaarheidsinterval) liep van 1,58-4,40. Wanneer we onder de aërosolgebruikers het gebruik van een voorzetkamer vergelijken met geen voorzetkamer dan bleek het risico op een infectie bij een voorzetkamer 7,42 keer groter dan zonder voorzetkamer. Ook deze analyse was significant (BI= 2,92-18,87). Interessante resultaten die we verder voor publicatie gaan uitwerken.

) Geneesmiddelgebruikersstudies zijn belangrijk om mogelijke problemen in geneesmiddelgebruik vast te stellen. Dit geldt in belangrijke mate voor gebruik van geneesmiddelen van de moeder vóór en tijdens zwangerschap, en mogelijk ook voor geneesmiddelgebruik van de vader vóór conceptie. Apotheekgegevens zijn een waardevolle bron om dit geneesmiddelgebruik in kaart te brengen. Helaas worden zwangerschap en ouder-kind relaties niet routinematig in de apotheek vastgelegd, althans niet blijvend, en niet voor iedere ouder. Daarom zijn we bezig om een methode te ontwikkelen om ouders in apotheekgegevens te identificeren, en deze methode te valideren. De basis van de methode is dat ouders en kinderen op hetzelfde adres wonen in de eerste jaren na de geboorte, en bestaat uit de volgende stappen. In de InterActie databank worden (1) pasgeboren kinderen gezocht, en vervolgens wordt (2) gekeken of er vrouwen resp. mannen zijn met hetzelfde woonverbandnummer die (3) 15-50 jaar ouder zijn dan het kind. Indien er (4) meer dan 1 vrouw resp. man wordt gevonden is het niet duidelijk wie de moeder resp. vader zou kunnen zijn, en worden alle gevonden vrouwen resp. mannen geëxcludeerd. Daarna wordt (5) met behulp van de datum van inschrijving en de (mogelijke) datum van uitschrijving gecontroleerd of de geïdentificeerde ouders ook ingeschreven stonden vlak tijdens de periode van zwangerschap en vlak daarvoor (vanaf geboortedatum kind - 50 weken, ofwel 12 weken voor conceptie, tot geboortedatum kind). Om deze methode te valideren hebben we de selectie uitgevoerd met behulp van de apotheekgegevens uit Hoogezand-Sappermeer. Aangezien alle apotheken uit deze gemeente aan 6 de InterActie werkgroep deelnemen, kunnen we met behulp van gemeentegegevens inschatten hoeveel procent van de zwangerschappen (=aantal geboorten) we kunnen terugvinden in de database. De voorlopige resultaten wijzen er op dat we van de 1178 kinderen die tussen 1998 en 2000 in Hoogezand geboren werden in totaal 765 moeders (64.9%) en 807 (68.5%) vaders kunnen terugvinden die ook stonden ingeschreven in de apotheek vlak voor en tijdens de zwangerschap. Vervolgens hebben nogmaals een selectie uitgevoerd, maar nu alleen in apotheek 't Hooge Zand. Van de hier geïdentificeerde ouders hebben we aan de hand van de volgende criteria beoordeeld of de geïdentificeerde ouder ook daadwerkelijk de ouders was: zelfde achternaam, zelfde verzekerings(stam)nummer en bekend bij apothekers en/of assistenten. Extra criteria voor vrouwen waren: recept van verloskundige tijdens veronderstelde zwangerschap, en tenminste twee van de volgende geneesmiddelen tijdens veronderstelde zwangerschap: foliumzuur, ijzer of antacida. Voor alle ouders waar nog geen duidelijkheid over was na deze stap, heeft apotheek 't Hooge Zand de huisartspraktijk benaderd om na te vragen of de identificatie klopte. Uiteindelijk bleek dat 99.4% van de gevonden moeders, en 99.3% van de gevonden vaders juist waren. Hoewel we nog niet helemaal klaar zijn met de ontwikkeling en implementatie van de selectiemethode, kunnen we al wel zeggen dat het goed mogelijk is om ouders in apotheekdata terug te vinden. Naast geneesmiddelgebruikersstudies, zullen we hierdoor in de toekomst ook in staat zijn om deze gegevens van ouders te gebruiken in epidemiologische studies naar de relatie tussen intra-uteriene blootstelling aan geneesmiddelen en aangeboren afwijkingen.

*& )!" # Klok RM, Brouwers JRBJ, Postma MJ. Pharmacoeconomics of Helicobacter pylori: eradiction versus maintenance therapy in controlling peptic ulcer disease. Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research 2001; 1: 47-58 Schirm E, Tobi H, Zito JM, Jong-van den Berg LTW de. Psychotropic Medication in Children: A Study From The Netherlands. Pediatrics 2001; 108: e25. Jong-van den Berg LTW de. Sexe difference among drug use [Vrouwen en geneesmiddelengebruik. Een greep uit de sekseverschillen] Pharmaceutisch Weekblad 2001; 136: 1634-8 Niestijl M, Smits SRJG, Berg PB van den, Bouvy ML, Jong-van den Berg LTW de. Changes in prescribing following drug policy [De 1-septembermaatregel, voor en na (1). Verschuivingen bij antihistaminica] Pharmaceutisch Weekblad 2001; 136: 1692-5 7