Femurfracturen door langdurig bisfosfonaatgebruik

Stand van zaken Femurfracturen door langdurig bisfosfonaatgebruik Matthijs P. Somford, Bregje J.W. Thomassen en W. Frits Draijer Er bestaan steeds meer aanwijzingen dat in een specifieke patiëntengroep het langdurig geven van bisfosfonaten een spontane femurfractuur als nadelig effect kan hebben. De typische presentatie omvat prodromale pijn in het bovenbeen, een kleine corticale verdikking op de röntgenfoto of presentatie op de eerste hulp met een spontane dwarse subtrochantere femurfractuur met een mediale spiek. Bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken en zich presenteren met een spontane femurfractuur met specifieke kenmerken is het stoppen van bisfosfonaten raadzaam. De manier waarop bisfosfonaten de mechanische kwaliteiten van bot veranderen is nog onbekend. Voor de preventie van osteoporose worden frequent bisfosfonaten voorgeschreven. Daarnaast zijn bisfosfonaten ook een standaardsupplement bij langdurige glucocorticoïdtherapie. De bijwerkingen bij langdurig bisfosfonaatgebruik lijken de laatste tijd uitgebreid te zijn met een voorheen niet beschreven bevinding: de spontane femurfractuur. Naar aanleiding van een aantal casussen in onze kliniek in 2006 hebben we de literatuur over dit onderwerp de laatste jaren continu bijgehouden. In dit artikel bespreken we deze bijwerking aan de hand van de recente literatuur die over dit onderwerp bekend is. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Orthopedie: drs. M.P. Somford, arts in opleiding tot orthopedisch chirurg. Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag. Afd. Orthopedie: drs. B.J.W. Thomassen, onderzoeker. Orbis Medisch Centrum, Sittard. Afd. Orthopedie: drs. W.F. Draijer, orthopedisch chirurg. Contactpersoon: drs. M.P. Somford (mp_somford@hotmail.com). Huidige standaard voor bisfosfonaatbehandeling De NHG-standaard Osteoporose adviseert het gebruik van bisfosfonaten als preventieve medische behandeling voor osteoporose. 1 Tevens zouden patiënten die langdurig corticosteroïden gebruiken ook behandeld moeten worden met bisfosfonaten (alendroninezuur en/of risendroninezuur). De standaard raadt aan bisfosfonaten niet langer dan 5 jaar voor te schrijven aangezien data over effecten op lange termijn ontbreken. Dit geldt volgens dezelfde standaard op dit moment echter niet voor patiënten die corticosteroïden gebruiken. Het advies voor deze patiëntengroep is de bisfosfonaten even lang te gebruiken als de corticosteroïdtherapie. 1 Erkende kortetermijnbijwerkingen zijn misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en hypocalciëmie (denk daarom ook aan vitamine D- en calciumsuppletie bij bisfosfonaatgebruik). 2,3 De bekendste langetermijnbijwerking van bisfosfonaten is osteonecrose van de kaak. 4 Deze bijwerking wordt vooral gezien bij kankerpatiënten die intraveneus hoge doses bisfosfonaten toegediend krijgen. 5 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1218 1

Uitleg Looser-transformatie Donkere lijnen in het bot op een röntgenfoto, waar bij bepaalde botziekten pathologisch herstel van fracturen heeft plaatsgevonden. Historie en werking van bisfosfonaten In 1960 werden pyrofosfaten ontdekt in urine en plasma. Deze stoffen bezitten de mogelijkheid om aan calcium te binden en de groei en ontbinding van calciumkristallen te remmen. Verder onderzoek toonde aan dat ze ook botresorptie remden in de vorm van bisfosfonaat, waarbij zuurstof door koolstof wordt vervangen. 6 Alendroninezuur, een bisfosfonaat, werd in 1995 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor klinisch gebruik. In 1996 werd het geïntroduceerd in Nederland. Sindsdien wordt het wijdverbreid ingezet bij de behandeling van osteoporose, ziekte van Paget van het bot, hypercalciëmie bij maligniteit en botmetastasen. 5,7 Er bestaan niet-stikstof- en stikstofhoudende bisfosfonaten, waarbij de laatste wereldwijd de meest gebruikte zijn. In het vervolg van dit artikel bedoelen wij met bisfosfonaten dan ook de stikstofhoudende versie ervan. De remming van botresorptie door bisfosfonaten wordt op cellulair niveau bewerkstelligd. Door bisfosfonaten ontstaat er een verandering van het cytoskelet van osteoclasten en hierdoor wordt de activiteit ervan geremd. 8 Bisfosfonaten verlagen de snelheid van botombouw naar het premenopauzale niveau en zorgen voor behoud van de trabeculaire en corticale microarchitectuur. 7 De maximale remming van botresorptie wordt gezien na 3 maanden bisfosfonaatbehandeling en de remming blijft daarna min of meer constant, mits het bisfosfonaatgebruik wordt gecontinueerd. 9 De halfwaardetijd van bisfosfonaten wordt geschat op minstens 10 jaar, precieze cijfers zijn er tot nog toe niet. 10 Er zijn aanwijzingen dat 5 jaar na het stoppen van alendroninezuur het risico op een fractuur nog altijd vergelijkbaar is met de groep die alendroninezuur doorgebruikt. 11 Femurfracturen In 2005 werd voor het eerst een mogelijk nieuw negatief effect van langetermijngebruik van bisfosfonaten gerapporteerd: 9 patiënten werden gerapporteerd met fracturen tijdens gebruik van alendroninezuur. 12 Het betrof een inhomogene groep met verschillende comorbiditeiten en tevens gebruik van andere medicatie zoals glucocorticoïden. Ook andere rapportages associëren langdurig gebruik van alendroninezuur met subtrochantere femurfracturen. 13,14 In de recente literatuur hebben verschillende auteurs retrospectief gekeken naar laag-energetische subtrochantere femurfracturen. 5-7 De groepen werden onderverdeeld in langdurig alendroninezuurgebruik (gemiddeld gebruik van 4-6 jaar) en niet-gebruikers. Er werden duidelijke verschillen gezien in beide groepen ten aanzien van het type fractuur en de gemiddelde leeftijd. Personen die alendroninezuur namen, presenteerden zich voornamelijk met simpele dwarse fracturen bij een gemiddeld leeftijd van 67 jaar. De overige patiënten presenteerden zich met meer comminutieve fracturen en hadden een gemiddelde leeftijd van 80 jaar. In een van de studiepopulaties had de helft van alle patiënten specifieke prodromale pijn, 14 en in een andere was dit zelfs 76%. 13 In een retrospectief onderzoek van 70 laag-energetische femurfracturen gebruikten 25 vrouwen alendroninezuur. 15 De gemiddelde periode van gebruik was 6 jaar (uitersten: 1-10). Data-analyse toonde dat 76% van de alendroninezuur gebruikende patiënten een specifiek fractuurpatroon had, te weten een simpele dwarse subtrochantere femurfractuur door een verdikte laterale cortex met een mediale spiek (dwars is: met een hoek van < 30 ten opzichte van de horizontale lijn). Typisch fractuurpatroon Onze ervaring (met 3 patiënten en 4 femurfracturen) is dat er geen radiologische tekenen van osteoporose waren en dat deze patiënten daarnaast een normale botmineraaldichtheid (BMD) hadden. De röntgenfoto s in bovengenoemde artikelen alsook bij de door ons geziene casussen tonen dikke cortices en een smal mergkanaal van het femur, in tegenstelling met een osteoporotisch femur, waarbij kalkarmoede en een verwijd mergkanaal zichtbaar zijn. De lokale kleine corticale reactie (figuur 1) is mogelijk het gevolg van microfracturen op de plaats van de hoogste buigingsstress in het femur. De reactie presenteert zich als een osteoïd-callus of looser-transformatie. Deze verdikking wordt ook gezien bij patiënten die naast bisfosfonaten ook corticosteroïden gebruiken. Ter plaatse van deze verdikking ontstaat bij deze patiënten de typische dwarse fractuur met mediale spiek (figuur 2). Dit fractuurpatroon werd slechts bij 2% van de patiënten gezien die geen alendroninezuur gebruikten. 15 Hieruit werd berekend dat het vinden van dit specifieke fractuurpatroon voor 98% specifiek is voor het gebruik van alendroninezuur. 15 In een patiënt-controleonderzoek werden 41 postmenopauzale vrouwen met laag-energetische subtrochantere fracturen gematcht met 2 andere patiëntengroepen: 16 één met pertrochantere fracturen en één met collumfracturen. In de subtrochantere groep viel wederom het eerder genoemde fractuurpatroon op. Daarnaast werd een significant hoger percentage langdurige bisfosfonaatgebruiksters gevonden in deze groep dan in de beide andere groepen (p = 0,002). In tegenstelling tot het bovenstaande werd in een recent 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1218

Locatie van de fracturen De subtrochantere locatie van de femurfracturen bij patiënten die alendroninezuur gebruiken, is opvallend aangezien de regio onderhevig is aan maximale buigstress van het femur en daardoor een relatief sterk gedeelte van het femur is. 19 Dit zou betekenen dat een breuk als gevolg van een laag-energetisch trauma in deze regio zeer onwaarschijnlijk is. Slechts 10-34% van alle femurfracturen wordt gevonden in de subtrochantere regio. 20 Bij een patiënt uit onze kliniek werden botbiopten uit het gebroken femur genomen, 1 cm boven de fractuurzone. Daarin werden geen tekenen gezien van hypermineralisatie of microfracturen. Er was wel een toegenomen concentratie osteoclasten met op zich ongestoorde activiteit, terwijl alendroninezuur osteoclasten zou remmen. Er werd een verstoorde balans tussen botformatie en botresorptie gevonden, resulterend in een toegenomen resorptie. 21 Hoe de mechanische kwaliteiten van het bot verstoord zijn, wordt hieruit niet duidelijk. Botbiopten uit twee andere studies lieten deze veranderingen niet zien, maar de locatie van deze biopten was de crista iliaca. 22,23 FIGUUR 1 Röntgenopname van het bekken (AP) van een alendroninezuur gebruikende patiënt met onbegrepen pijn in het rechter dijbeen. In de subtrochantere regio van het rechter femur is een lokale verdikking van de laterale cortex zichtbaar. cohortonderzoek niet aangetoond dat patiënten die een atypische femurfractuur hadden vaker alendroninezuurtherapie ondergingen dan patiënten met een klassieke osteoporotische heupfractuur. 17 Wel leek in de groep met atypische femurfracturen vaker glucocorticoïden gebruikt te worden. Opmerkelijk in deze studie is wel dat alendroninezuur gebruikende patiënten een vergelijkbaar risico hadden op een typische heupfractuur ten opzichte van degenen zonder therapie. 17 Dit staat lijnrecht tegenover de uitkomst van een recent verschenen cochranereview. 18 Deze discrepantie is mogelijk het gevolg van het includeren van zowel laag- als hoog-energetische femurfracturen in het genoemde cohortonderzoek. Tevens bleek het in deze cohortstudie niet mogelijk röntgenfoto s te bestuderen, wat vergelijking van de resultaten met de andere studies zeer belemmert. In het algemeen valt op te merken dat over het suppleren van vitamine D en calcium wisselend wordt gerapporteerd. Klinische presentatie Patiënten die onder de risicogroep vallen van een spontane femurfractuur bij bisfosfonaatgebruik zijn met name de patiënten die zich met onbegrepen dijbeenpijn presenteren. Dit zal vaak bij de huisarts zijn, maar ook de reumatoloog of internist dient bedacht te zijn op deze presentatie. Indien een patiënt zich aandient met een dwarse subtrochantere fractuur met mediale spiek, al dan niet door een lokale corticale verdikking, dan is de kans dat deze fractuur bisfosfonaatgerelateerd is tot 98%. 15 Prevalentie Hoe vaak een femurfractuur als complicatie van bisfosfonaatgebruik voorkomt, is onbekend. De gerefereerde publicaties geven mogelijk hogere prevalenties in een bisfosfonaat gebruikende groep dan in een niet bisfosfonaat gebruikende groep, maar hierbij dient aangemerkt te worden dat het kleine groepen betreft, wat deze cijfers minder betrouwbaar maakt. In een groep van 91.956 Zweedse vrouwen met een femurfractuur gebruikten 3.087 patiënten bisfosfonaten. 24 In deze subgroep waren 5 patiënten met een radiologisch patroon van een stressfractuur van het femur. Dit komt uit op een incidentie bij bisfosfonaat gebruikende patiënten van circa 1/1000 per jaar tegenover een reductie van incidentie van fracturen in het algemeen van 15/1000 per jaar bisfosfonaatgebruik. 24,25 Aangaande het overige medicatiegebruik bij de patiënten met een stressfractuur wordt geen uitspraak gedaan; wel had in ieder geval 1 patiënt reumatoïde artritis. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1218 3

Leerpunten Bisfosfonaten zijn het middel van keuze bij de behandeling van osteoporose of de preventie van osteoporose tijdens glucocorticoïdgebruik. Deze behandeling dient aangevuld te worden met vitamine D en calcium. Patiënten met dijbeenpijn en, eventueel, een corticale verdikking van het femur zichtbaar op een röntgenfoto, in combinatie met bisfosfonaatgebruik hebben een dreigende fractuur van het femur tot het tegendeel is bewezen. Bij patiënten die een lage dosis (<7,5 mg per dag) glucocorticoïden gebruiken en meer dan 5 jaar met bisfosfonaten zijn behandeld, en die een ongestoorde botmineraaldichtheid hebben, is het staken van de bisfosfonaatbehandeling te adviseren. Een tot nog toe onbekend patiënttype heeft kans op een typische subtrochantere, spontane femurfractuur bij langdurig bisfosfonaatgebruik. Stoppen van de bisfosfonaatbehandeling en intensieve follow-up bij deze patiënten wanneer zich een spontane femurfractuur voordoet, voorkomt mogelijk een femurfractuur aan de contralaterale zijde. cumulatieve dosis, maar door de dagelijkse dosis. 26 Hierop aansluitend dient men daarom strikt de richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Reumatologie te volgen. Hierin wordt aangeraden om bij een glucocorticoïddosis van minder dan 7,5 mg per dag en een goede uitslag van de DEXA-scan elke 1 tot 3 jaar een DEXAscan te maken in plaats van te starten met bisfosfonaten. 27 Uiteraard blijft gelden dat vitamine D en calcium gesuppleerd dienen te worden. Naar onze mening is bij een patiënt met een atypische femurfractuur de kans op een bilaterale fractuur dermate groot, dat staken van de bisfosfonaatbehandeling gerechtvaardigd is. Tevens zijn er aanwijzingen dat het continueren van bisfosfonaat na behandeling een delayed union van de femurfractuur geeft. 21 Dat de kans op een bilaterale fractuur is vergroot, wijst op een bepaalde systemische eigenschap bij de betrokken patiënten, die tot nog toe onbekend blijft. Verder onder- Beschouwing en aanbevelingen De meeste studies laten een duidelijke samenhang zien tussen een specifiek femurfractuurpatroon en bisfosfonaatgebruik. In hoeverre de combinatie met andere medicatie een rol speelt, blijft onbekend. Daarnaast lijkt de incidentie van spontane femurfracturen dusdanig laag dat er geen reden is om bisfosfonaten niet meer te starten, dit zeker in vergelijking met de preventieve waarde van deze middelen. Dit neemt niet weg dat alertheid geboden is bij patiënten met prodromale symptomen bestaande uit dijbeenpijn en een lokale corticale reactie van de laterale cortex van de diafyse van het femur. Bij deze patiënten is het staken van de bisfosfonaten gewenst. Daarnaast is intensieve follow-up geïndiceerd bij patiënten met een verdikte cortex en prodromale symptomen. Dit symptomenbeeld dient onzes inziens benaderd te worden als een dreigende pathologische fractuur. Preventief fixeren lijkt daarom raadzaam. Patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten in verband met osteoporose stoppen na 5 jaar met de behandeling als de BMD niet-afwijkend is. Naar onze mening moeten patiënten die langdurig glucocorticoïden gebruiken in combinatie met bisfosfonaten en die na 5 jaar een ongestoorde BMD hebben, dit ook doen. Bij patiënten die een hoge dosis corticosteroïden krijgen, moeten de bisfosfonaten mogelijk wel worden gecontinueerd. Dit wordt ondersteund door de studie van Van Staa et al. die stellen dat het risico op een wervelfractuur bij corticosteroïdgebruik niet wordt bepaald door de spiek FIGUUR 2 Röntgenopname van het bekken (AP) van een patiënt die na zitten niet meer op het rechter been kon staan en die een voorgeschiedenis had van gebruik van bisfosfonaten en dijpijn in het rechter femur: er is een dwarse fractuur zichtbaar door een verdikking in de laterale cortex met aan het proximale fragment een mediale spiek. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1218

zoek is nodig om de oorzaak van het vóórkomen van laag-energetische subtrochantere fracturen bij bisfosfonaatgebruik te bepalen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Literatuur Aanvaard op 4 januari 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1218 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk 1 Elders PJMLG, Bolhuis AP, Van der Spoel OP, Van Keimpema JC, Van Balen JAM. NHG Standaard osteoporose. Huisarts Wet. 2005;48:559-70. 2 Greenspan S, Field-Munves E, Tonino R, Smith M, Petruschke R, Wang L, Yates J, de Papp AE, Palmisano J. Tolerability of once-weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mayo Clin Proc. 2002;77:1044-52. 3 Dicuonzo G, Vincenzi B, Santini D, Avvisati G, Rocci L, Battistoni F, Gavasci M, Borzomati D, Coppola R, Tonini G. Fever after zoledronic acid administration is due to increase in TNF-alpha and IL-6. J Interferon Cytokine Res. 2003;23:649-54. 4 Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, Gagel RF, Gilsanz V, Guise T, Koka S, McCauley LK, McGowan J, McKee MD, Mohla S, Pendrys DG, Raisz LG, Ruggiero SL, Shafer DM, Shum L, Silverman SL, Van Poznak CH, Watts N, Woo SB, Shane E. Bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007;22:1479-91. 5 Kennel KA, Drake MT. Adverse effects of bisphosphonates: implications for osteoporosis management. Mayo Clin Proc. 2009;84:632-7. 6 Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998;19:80-100. 7 Papapoulos S. Bisphosphonates: how do they work? Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;22:831-47. 8 Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Curr Pharm Des. 2003;9:2643-58. 9 Rizzoli R, Greenspan SL, Bone G, 3rd, Schnitzer TJ, Watts NB, Adami S, Foldes AJ, Roux C, Levine MA, Uebelhart B, Santora AC, 2nd, Kaur A, Peverly CA, Orloff JJ. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2002;17:1988-96. 10 Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, Kline WF, Matuszewski BK, McCloskey EV, Beneton MN, Gertz BJ, Sciberras DG, Holland SD, Orgee J, Coombes GM, Rogers SR, Porras AG. Elimination and biochemical responses to intravenous alendronate in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 1997;12:1700-7. 11 Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L, Wehren LE, Lombardi A, Santora AC, Cummings SR. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296:2927-38. 12 Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1294-301. 13 Kwek EB, Goh SK, Koh JS, Png MA, Howe TS. An emerging pattern of subtrochanteric stress fractures: a long-term complication of alendronate therapy? Injury. 2008;39:224-31. 14 Goh SK, Yang KY, Koh JS, Wong MK, Chua SY, Chua DT, Howe TS. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: a caution. J Bone Joint Surg Br. 2007;89:349-53. 15 Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA, Edobor-Osula F, Lorich DG. Lowenergy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J Orthop Trauma. 2008;22:346-50. 16 Lenart BA, Neviaser AS, Lyman S, Chang CC, Edobor-Osula F, Steele B, van der Meulen MC, Lorich DG, Lane JM. Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study. Osteoporos Int. 2009;20:1353-62. 17 Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate: a register-based national cohort study. J Bone Miner Res. 2009;24:1095-102. 18 Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, Coyle D, Tugwell P. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008-1:CD001155. 19 Pauwels F. [Importance of structural principles of the bracing and kinetic apparatus with regard to stress on the long bones.]. Acta Anat (Basel). 1951;12-2:207-27. 20 LaVelle D. Fractures of the hip. In: Canale ET, editor. Campbell s operative orthopaedics. 10th ed. Philadelphia, PA, USA: Mosby; 2002. p. 2873-938. 21 Somford MP, Draijer FW, Thomassen BJ, Chavassieux PM, Boivin G, Papapoulos SE. Bilateral Fractures of the Femur Diaphysis in a Patient with Rheumatoid Arthritis on Long-term Treatment with Alendronate : Clues to the Mechanism of Increased Bone Fragility. J Bone Miner Res. 2009;24:1736-40. 22 Odvina CV, Levy S, Rao S, Zerwekh JE, Sudhaker Rao D. Unusual midshaft fractures during long term bisphosphonate therapy. Clin Endocrinol. 2010;72:161-8. 23 Armamento-Villareal R, Napoli N, Diemer K, Watkins M, Civitelli R, Teitelbaum S, Novack D. Bone turnover in bone biopsies of patients with low-energy cortical fractures receiving bisphosphonates: a case series. Calcif Tissue Int. 2009;85:37-44. 24 Schilcher J, Aspenberg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. Acta Orthop. 2009;80:413-5. 25 Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, Bauer DC, Genant HK, Haskell WL, Marcus R, Ott SM, Torner JC, Quandt SA, Reiss TF, Ensrud KE. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996;348:1535-41. 26 Van Staa TP, Laan RF, Barton IP, Cohen S, Reid DM, Cooper C. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum. 2003;48:3224-9. 27 Geusens PP, de Nijs RN, Lems WF, Laan RF, Struijs A, van Staa TP, Bijlsma JW. Prevention of glucocorticoid osteoporosis: a consensus document of the Dutch Society for Rheumatology. Ann Rheum Dis. 2004;63:324-5. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1218 5