1. Onderzoeksproject : INTERFANT 06 INTERNATIONAAL COLLABORATIEF BEHANDELINGSPROTOCOL VOOR ZUIGELINGEN JONGER DAN 1 JAAR MET ACUTE LYMFOBLASTISCHE OF BIFENOTYPISCHE LEUKEMIE 2. Deelname aan de studie Verschillende erkende internationale klinische studiegroepen hebben een studie opgestart voor patiënten die een ziekte gelijkaardig aan de ziekte van uw kind hebben. De FRALLE en EORTC Children Leukemia Groups werken samen in deze klinische studie. De studie zal uitgevoerd worden onder supervisie van artsen die erkend zijn als specialisten in deze tak van de geneeskunde. Nadat u de volledige informatie gekregen hebt aangaande de studie, zal u gevraagd worden of u uw kind wil laten deelnemen aan deze studie. 3. Inleiding Bij uw kind werd de diagnose gesteld van acute lymfoblastische leukemie (ALL). ALL is een kanker van het bloed en het beenmerg. Het is de meest voorkomende kanker bij kinderen. Normaal produceert het beenmerg stamcellen (immature cellen) die zich ontwikkelen tot volgroeide bloedcellen (rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes). Bij ALL ontwikkelen te veel stamcellen zich tot één type witte bloedcellen, lymfocyten genoemd. Bij ALL zijn de lymfocyten niet in staat om infecties te bestrijden. Ook het aantal lymfocyten in het bloed en beenmerg zijn verhoogd, waardoor er minder plaats is voor gezonde witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes. Dit kan leiden tot infectie, anemie en bloedingen. De behandeling van ALL bij kinderen is meestal zeer ingewikkeld en is er een grote expertise nodig van artsen en paramedisch personeel die zorg dragen voor deze patiënten. De standaardbehandeling voor kinderen met ALL is opgesplitst in opeenvolgende fases: remissieinductie, consolidatie of intensificatie en onderhoudstherapie. De totale behandelingsduur is ongeveer 2 jaar. Tijdens al deze fases van behandeling wordt een combinatie van reeds gekende medicijnen (chemotherapie) toegediend. Ondersteunende behandelingen zoals bloedtransfusies, antibiotica, zijn ook noodzakelijk voor de meerderheid van de patiënten; door de effecten van de ziekte zelf en/of door de nevenwerkingen van de behandeling. In sommige gevallen wordt ook een stamceltransplantatie overwogen. Bij kinderen met ALL zijn er patiëntengroepen met verschillende behandelingsresultaten, afhankelijk van bepaalde prognostische factoren. Het is gekend dat zuigelingen, kinderen tussen 0 en 12 maanden, minder goed reageren op de behandeling, vergeleken met oudere kinderen. De behandeling voor deze kinderen wordt vaak bemoeilijkt door zowel specifieke leeftijdsgebonden factoren (hogere gevoeligheid voor infecties, verschil in gebruik van de chemotherapeutische Versie 2010-02-10 1
medicijnen, ander type van sequelae) als ALL-eigenschappen die, vergeleken bij oudere kinderen, verschillend zijn. Om de behandelingsresultaten bij zuigelingen met ALL te verbeteren, moeten er voor deze kinderen specifieke behandelingsprotocols ontworpen worden. In 1999 is er een grote internationale studiegroep opgezet met als doel behandelingsprotocols te ontwikkelen voor zuigelingen met ALL en de behandelingsresultaten voor deze jonge patiënten te verbeteren. De grootste klinische studie in deze populatie, Interfant-99, is opgestart in de context van deze internationale samenwerking en dit was het eerste behandelingsprotocol van deze samenwerkingsgroep. De Interfant-99-studie is op dit moment afgewerkt en de voorlopige resultaten hiervan hebben ons de kans gegeven om de ziekte beter te begrijpen, om nieuwe risicofactoren te identificeren en om deze patiënten beter te behandelen. De voorlopige resultaten vormen de wetenschappelijke basis voor de Interfant-06-studie die u nu wordt voorgesteld voor deelname en die als doel heeft een nog beter aangepaste behandeling te ontwikkelen voor zuigelingen met ALL. Volgens de resultaten van de Interfant-99-studie hangt de mogelijkheid tot genezing voor zuigelingen met ALL af van 3 risicofactoren. Deze factoren zijn leeftijd, aantal leukemiecellen in het bloed en de aan- of afwezigheid van een specifieke chromosomale afwijking (MLLgenafwijking) in de leukemiecellen. Bij voorbeeld: leeftijd ouder dan 6 maanden, aantal witte bloedcellen < 300 en de afwezigheid van een MLL-genafwijking zijn voordelige factoren. Gebaseerd op deze 3 factoren, worden er 3 verschillende risicogroepen gedefinieerd voor zuigelingen met ALL: laag, medium en hoog risico. In de Interfant-06-studie zal de behandeling daarom aangepast worden aan deze risico-indeling. 4. Beschrijving van de studie 4.1. Beschrijving van de behandeling Iedere risicogroep start met: een kuur van 8 dagen steroïden, gevolgd door een chemotherapie-remissie-inductie-kuur met een duur van 5 tot 6 weken Na deze eerste inductie-kuur: Versie 2010-02-10 2 patiënten in de lage risico-groep, die een relatief hoge kans op genezing hebben, zullen behandeld worden met chemo die vooral gebaseerd is op de resultaten van de Interfant-99-studie, met enkele aanpassingen. De behandeling bestaat uit bijkomend 3 kuren, genaamd IB (4 à 5 weken), MARMA (4 à 5 weken) en OCTADAD (6 à 8 weken), gevolgd door de onderhoudsbehandeling (ongeveer 78 weken). patiënten in de medium risicogroep en de hoge risicogroep, die een minder goede kans op genezing hebben, zullen gerandomiseerd worden in 2 groepen: één groep, de helft van de kinderen, zullen een licht aangepaste Interfant-99-chemotherapie krijgen zoals de zuigelingen van de lage risicogroep: IB (4 à 5 weken), MARMA (4 à 5 weken) en OCTADAD (6 à 8 weken), gevolgd door de onderhoudsbehandeling (ongeveer 78 weken) de andere groep, de andere helft van de kinderen, zullen een meer intensieve behandeling krijgen: i.p.v. de IB-kuur zullen deze kinderen 2 andere chemokuren krijgen: ADE (ongeveer 2 weken) en MAE (ongeveer 2 weken). Deze 2 intensieve kuren zijn uitgebreid gebruikt bij zuigelingen met een ander type van leukemie (AML) en bestaan niet uit experimentele medicijnen. Omdat leukemiecellen van zuigelingen met ALL overeenkomsten vertonen met AML, zal onderzocht worden of de
ADE- en MAE-kuren een beter resultaat geven dan de IB-kuur. Bovendien, zuigelingen in de medium risicogroep die een relatief hoog aantal residuele leukemia cellen hebben bij de start van de OCTADA(D) behandeling en alle patienten in de hoge risicogroep zijn kandidaat voor een beenmergtransplantatie als er een geschikte donor is. In de hoge risicogroep, deze transplantatie zal uitgevoerd worden na de MARMAkuur en i.p.v. OCTADAD en onderhoudsbehandeling. De rest van de behandeling is identiek. als uw kind tot de medium of hoge risicogroep behoort en als u beslist dat uw kind zal deelnemen aan deze studie, betekent dit dat hij/zij willekeurig geselecteerd wordt (meestal door een computer). Noch u, noch uw arts kan de behandeling kiezen. De chemotherapeutische medicijnen die toegediend worden in deze studie zijn uitgebreid gebruikt voor de behandeling van leukemie bij kinderen in verschillende combinaties. Een schema van de studie is bijgevoegd. 4.2. Vooropgestelde duur van opname in het ziekenhuis Tijdens de verschillende fases van de behandeling zal uw kind gehospitaliseerd worden. De enige uitzondering is de onderhoudsfase tijdens dewelke de behandeling kan toegediend worden buiten het ziekenhuis. 4.3. Duur van de behandeling De totale duur van de behandeling is ongeveer 2 jaar. 4.4. Frequentie van hospitalisaties, onderzoeken, bloedonderzoeken, Bloedonderzoeken, beenmergonderzoeken (beenmergpuncties) en andere onderzoeken/procedures, zoals lumbaal puncties zullen regelmatig uitgevoerd worden om de aan- of afwezigheid van complicaties, alsook de aan- of afwezigheid van de ziekte te verifiëren. Deze onderzoeken/procedures maken deel uit van de standaardopvolging van deze patiënten. 4.5. Follow-up onderzoeken na het afronden van de studiebehandeling Nadat het behandelingsprotocol werd afgerond zal uw kind nog steeds opgevolgd worden door de behandelende arts, zodat zijn/haar algemene gezondheid en ziektestatus kan gecontroleerd worden, alsook zijn/haar ontwikkeling op lange termijn en de mogelijke laattijdige effecten van chemotherapie (cardiaal, neurologisch, ). 4.6. Toediening van de behandeling Medicijnen zullen oraal, intraveneus, intramusculair of subcutaan toegediend worden. Intrathecale toediening (inspuiting in het lumbaal vocht) van bepaalde medicijnen kan nodig zijn tijdens de verschillende fases van de behandeling. 4.7. Aantal patiënten in de studie Er wordt gepland ongeveer 450 patiënten in de studie te includeren over een periode van ongeveer 5 à 6 jaar. 5. Beschrijving van de te verwachten risico s en nevenwerkingen De behandeling die in deze studie zal toegediend worden is chemotherapie (anti-kanker medicijnen). Deze medicijnen vernietigen niet alleen de leukemiecellen, maar ook andere cellen in het lichaam, meer bepaald: Versie 2010-02-10 3
de normale beenmergcellen: daling van de rode bloedcellen, gevolgd door anemie; daling van de normale witte bloedcellen, waardoor een hoger risico op infecties ontstaat; daling van de bloedplaatjes, wat een risico op spontane bloeding veroorzaakt de cellen in het gastro-enterale systeem, wat gastro-enterale klachten geeft, zoals braken, misselijkheid en diarree huid- en haarcellen, wat haarverlies veroorzaakt Deze neveneffecten zijn van voorbijgaande aard en al het mogelijke wordt gedaan om ze te voorkomen en te behandelen om ernstige complicaties in de gezondheid van uw kind te vermijden. Specifieke medicijnen, alsook andere therapeutische mogelijkheden zullen hiervoor gebruikt worden: pijnstillers, medicijnen tegen braken, antibiotica om infecties te voorkomen en te behandelen, bloedtransfusies (rode bloedcellen, bloedplaatjestransfusies), alsook andere ondersteunende maatregelen. Andere neveneffecten van chemotherapie kunnen ook optreden, zoals complicaties aan de pancreas, het hart, de gewrichten. Ook neurologische complicaties zijn mogelijk. Deze complicaties kunnen optreden bij elk schema van de behandeling van ALL. Er is geen wetenschappelijke reden waardoor verondersteld wordt dat deze complicaties frequenter zullen voorkomen in de voorgestelde studie. Alhoewel de medicijnen die toegediend zullen worden bij dit protocol reeds lang en meerdere malen gebruikt worden, kunnen er nog steeds onverwachte neveneffecten of onvoorziene complicaties optreden. Daarom is het zeer belangrijk dat u alle neveneffecten rapporteert aan de behandelende arts. Indien uw kind een andere medische of chirurgische ingreep moet ondergaan, moet u uw behandelende arts hiervan op de hoogte brengen. Uw arts zal nakijken of dit geen impact heeft op de gezondheid van uw kind of op zijn/haar deelname aan de klinische studie. 6. Beschrijving van het einddoel van de klinische onderzoeksstudie Het algemene doel van deze studie is de behandeling voor zuigelingen met ALL aan te passen en hierdoor ook te verbeteren, afhankelijk van bepaalde risicofactoren die gedefinieerd worden in vorige onderzoeksstudies. Zuigelingen met hoog en medium risico-eigenschappen zullen gerandomiseerd worden in de groep die chemotherapie toegediend krijgt volgens 2 verschillende chemotherapieschema s, een zogenoemd standaard- of referentieschema, of een intensief schema zoals voordien beschreven. Er zal onderzocht worden of het intensieve schema betere resultaten zal opleveren, vergeleken met de standaardgroep. Zuigelingen met laag risico-eigenschappen zullen de standaard- of referentiebehandeling toegediend krijgen. Hier zullen de algemene resultaten voor de groep geëvalueerd worden. Ook de rol van beenmergtransplantatie voor zuigelingen met hoog risico-eigenschappen zal geëvalueerd worden. De resultaten van deze klinische studie kunnen ook nog leiden tot identificatie van andere prognostische factoren. 7. Mogelijke voordelen Als u beslist om uw kind te laten deelnemen aan deze studie, kunnen we u niet garanderen dat dit een direct voordeel voor hem/haar oplevert. Hij/zij zal ofwel een standaardbehandeling of een intensieve behandeling (die reeds gebruikt werd bij zuigelingen met een ander type leukemie Versie 2010-02-10 4
(AML)) toegediend krijgen. Indien er nieuwe informatie is over de ziekte of de behandeling hiervan, zal uw behandelende arts hiervan op de hoogte gebracht worden. Informatie die invloed zou kunnen hebben op verdere deelname van uw kind aan de studie zal ook aan u worden meegedeeld. We hopen dat deze studie ons meer zal leren over ALL. Dit zou ons de mogelijkheid kunnen geven om de behandeling te verbeteren en zo in de toekomst andere patiënten met deze ziekte te helpen. Maar, niemand kan u voorspellen of uw kind zal genieten van een direct voordeel door deelname aan de klinische studie. 8. Translationaal onderzoek Biologisch materiaal bloed- of beenmergstalen die op verschillende tijdstippen afgenomen werden: bij diagnose, tijdens de behandeling en na de behandeling, kunnen gebruikt worden om te onderzoeken hoe leukemiecellen zich ontwikkelen en gedragen, om zo de behandeling voor deze ziekte aan te passen en te verbeteren en patiënten te helpen. Aangezien regelmatig genomen bloeden beenmergstalen nodig zijn om de behandelingsevolutie en reactie op de behandeling te evalueren, zullen er op regelmatige tijdstippen stalen worden genomen. Daarom vragen we u om, naast de deelname aan de klinische studie, uw kind ook te laten deelnemen aan uitgewerkte onderzoeksstudies voor dit biologisch materiaal translationale onderzoeksstudies waarbij het doel is om meer informatie te verzamelen over het biologisch proces dat deze ziekte karakteriseert en om eventuele nieuwe therapieën te identificeren. Deze biologische studies worden ook uitgevoerd in de context van de internationale samenwerking voor zuigelingen met ALL. Er werd u reeds uitgelegd dat de aanwezigheid van een specifieke chromosomale afwijking MLL-genafwijking de prognose van uw kind kan beïnvloeden. Mogelijks zijn er nog andere afwijkingen in de leukemiecellen aanwezig die aanleiding kunnen geven tot aangepaste behandelingen. Daarnaast kan de identificatie van bijkomende genetische afwijkingen bijdragen tot een beter begrip van het ontstaan van de ziekte. Er is ook nood aan verbetering van het opsporen van wat we noemen het Minimal Residual Disease (MRD). Sinds een aantal jaren is er een specifieke test ontwikkeld die de aanwezigheid van de residuele leukemiecellen opspoort, zelfs indien ze bij de klassieke onderzoeken niet wordt aangetoonds. De aanwezigheid van deze residuele cellen wordt Minimal Residual Disease (MRD) genoemd, en als op dat moment de behandeling niet wordt aangepast, zou dit de oorzaak kunnen zijn van herval. RNA-amplificatie via PCR-methode is de methode die gekozen wordt voor oudere kinderen en volwassenen, maar omwille van de genetische specifiekheid van de ziekte bij zuigelingen is deze methode niet altijd succesvol en hierdoor worden ook andere methodes onderzocht, zoals de flow cytometry, alsook amplificatie van DNA of RNA d.m.v. verschillende andere methodes. De aan- of afwezigheid van MRD moet door verschillende methodes op verschillende tijdstippen geëvalueerd worden. De voorgestelde onderzoeksprojecten zijn opgesteld om meer inzicht te verwerven in ALL bij zuigelingen, meer bepaald in de genetische en biologische factoren die invloed hebben op de ontwikkeling en het gedrag van de ziekte. Dit zal ons ook in staat stellen om meer efficiënte behandelingen te ontwikkelen voor deze jonge patiënten. Daarom vragen we de deelname van uw kind in de translationale onderzoeksstudies verbonden aan dit klinisch studieprotocol. De voorgestelde onderzoeksprojecten zijn: Versie 2010-02-10 5
1. project A: moleculaire eigenschappen onderzoeken van ALL bij zuigelingen om vernieuwende en meer specifieke therapiestrategieën te ontwikkelen 2. project B: identificatie van een nieuw partnergen van MLL bij zuigelingen met ALL 3. project C: opsporen van minimal residual disease bij zuigelingen met ALL door genetische sequenties of MLL-rearrangements 4. project D: identificatie van clonogenetische stamcellen bij zuigelingen met ALL met t(4;11)/mll-af4 fusies Ieder onderzoeksproject waarbij biologisch materiaal gebruikt wordt, zal slechts opgestart worden na goedkeuring van het ethisch comité en slechts indien de studie uitgevoerd wordt volgens de wetgeving die hierop van toepassing is. Door toestemming te geven om onderzoek te verrichten op het biologisch materiaal van uw kind, geeft u ook toestemming om dit materiaal te bewaren. Het kan verschillende jaren bewaard worden, zolang er genoeg materiaal voorhanden is om geldige analyses op uit te voeren. Het biologisch materiaal zal gebruikt en bewaard worden in het ziekenhuis waar uw kind behandeld wordt/werd, of in het ziekenhuis waar de tests uitgevoerd worden en dit volgens de toepasselijke wetgeving. Uw behandelende arts kan u zeggen waar het biologisch materiaal van uw kind bewaard wordt. De EORTC is een non-profit onderzoeksorganisatie. Hun doel is het verbeteren van behandelingen tegen kanker. Samenwerking met externe partners, inclusief privé-bedrijven, kan nodig zijn voor de EORTC om meer effectieve therapieën te ontwikkelen. Ontdekkingen gebaseerd op onderzoek van biologisch materiaal kunnen leiden tot het verkrijgen van exclusieve intellectuele bezitrechten. U zal hiervoor geen financiële vergoeding krijgen. Als de EORTC enige financiële vergoeding zou ontvangen, zal dit geïnvesteerd worden in academisch kankeronderzoek om de zorg bij kanker te verbeteren. Wat zijn de mogelijke voordelen bij deelname aan het onderzoek naar biologisch materiaal? Er moeten analyses uitgevoerd worden en de data van vele patiënten moeten verwerkt worden voor er enige conclusies getrokken kunnen worden. Deze conclusies zullen waarschijnlijk niet in de nabije toekomst voorhanden zijn. Hierdoor is het onwaarschijnlijk dat uw kind een persoonlijk voordeel zal hebben aan deze ontdekkingen. 9. Vrijwillige deelname De deelname van uw kind aan deze klinische studie en aan de hieraan verbonden studie van biologisch materiaal is volledig vrijwillig. U zal dan ook voldoende tijd krijgen om te beslissen of uw kind zal deelnemen aan de studie. U kan op elk moment en zonder opgave van reden beslissen om de deelname van uw kind aan de klinische studie of het hieraan verbonden onderzoek op biologisch materiaal stop te zetten. Deze beslissing zal op geen enkele manier invloed hebben op de verdere behandeling of op de relatie met de behandelende arts/medisch personeel. Medische gegevens die verzameld worden tijdens de deelname van uw kind aan de klinische studie en de follow-up gegevens die nadien nog steeds verzameld worden, zullen bewaard worden voor onderzoek en analyse, tenzij u dit specifiek vermeldt. 10. Bescherming van de data Om vooruitgang te boeken in de behandelng van deze ziekte is er nood aan het verzamelen van zoveel mogelijk informatie over de ziekte, de behandeling, de neveneffecten en de resultaten van Versie 2010-02-10 6
de behandeling van alle patiënten, zowel de deelnemende als de niet deelnemende patiënten. Ook als u beslist uw kind niet te laten deelnemen aan de klinische studie, zal u gevraagd worden om schriftelijke toestemming te geven voor het verzamelen van deze informatie in een internationale databank. U kan op elk tijdstip en zonder opgave van reden beslissen dat de gegevens van uw kind niet meer verder verzameld mogen worden. Deze beslissing zal op geen enkele manier invloed hebben op de verdere behandeling of relatie met uw behandelende arts/medisch personeel. De toestemming om uw kind te laten deelnemen aan de klinische studie betekent ook dat u toestemming geeft om gegevens uit het medisch dossier van uw kind te gebruiken voor onderzoeksdoeleinden. Door toestemming te geven voor onderzoek van biologisch materiaal, geeft u ook toestemming tot gebruik van gegevens die voortvloeien uit dit onderzoek. Deze toestemming betekent ook dat deze gegevens verbonden mogen worden aan gegevens die van andere bronnen komen (zoals kankerregistratie, medisch/klinisch dossiers, ). Alle gegevens (persoonlijke, klinische, economische en gegevens uit onderzoek van biologisch materiaal) van uw kind die verzameld worden, zullen behandeld worden volgens de Europese en nationale wetgeving. Opgenomen medische informatie kan nagekeken worden door personen die hiervoor toelating hebben met strikte anonimiteit (gezondheidsautoriteiten, vertegenwoordigers van farmaceutische firma s). Het is zeer belangrijk dat de verzamelde informatie up-to-date is, daarom wordt deze informatie op regelmatige basis vergeleken met het medische dossier van uw kind. Personen die hiervoor toelating hebben (EORTC-onderzoekspersonen, nationale en/of buitenlandse gezondheidsautoriteiten) kunnen toegang hebben tot deze medische dossiers. Toegang tot de verzamelde informatie van uw kind zal strikt anoniem zijn, behalve voor geautoriseerde personen. 11. Sponsorship Deze klinische studie wordt uitgevoerd door de EORTC zonder enige financiële bijdrage. De EORTC, die verantwoordelijk is voor het uitvoeren van deze studie, heeft uw behandelende arts gevraagd om zijn/haar redenen die invloed kunnen hebben op deelname aan de studie toe te voegen. De EORTC heeft procedures opgesteld om de integriteit van dit proces te waarborgen. 12. Verzekering De sponsor van de studie heeft een verzekering voor klinische studies gekregen en dit volgens de gangbare wetgeving van uw land om de risico s verbonden aan de deelname van deze studie te verzekeren. Alles is eraan gedaan en zal gedaan worden om gezondheidsproblemen die kunnen optreden als gevolg van deelname aan deze studie, te voorkomen. 13. Ethisch comité Dit onderzoeksprotocol werd ingediend bij het ethisch comité, die de taak heeft te controleren of alle voorwaarden voldaan zijn om uw veiligheid en rechten te respecteren. Het ethisch comité van HUDERF heeft zijn goedkeuring voor dit onderzoek gegeven op 25 september 2007. Bijkomend aan het ethisch comité review voor uw deelname aan de klinische studie, zal er een verdere ethische en wetenschappelijke herziening uitgevoerd worden voor ieder onderzoek met Versie 2010-02-10 7
biologisch materiaal. Dit om te controleren of alle voorwaarden voldaan zijn om uw veiligheid en rechten te respecteren. Contactpersonen U kan uw arts steeds verdere vragen stellen over ieder aspect aangaande deze studie. Indien een probleem zich voordoet, zal uw arts u graag verdere uitleg verschaffen en kan u hem/haar als volgt contacteren: Naam van de arts :.. Ziekenhuis:. Telefoon: Als u toestemt uw kind te laten deelnemen aan deze studie zal u een telefoonnummer ontvangen van het ziekenhuis dat u op ieder moment kan contacteren als u problemen ondervindt of vragen heeft. Met uw goedkeuring zullen we uw huisarts ook informeren over de deelname aan deze studie en wat dit inhoudt. Neem uw tijd om deze informatie te verwerken en twijfel er niet aan verdere vragen te stellen aan uw arts als er iets niet duidelijk is. U ontvangt een kopie van dit document nadat u en uw arts dit ondertekend hebben. Versie 2010-02-10 8