Neurobiologische behandeling van suïcide-risico

Neurobiologische behandeling van suïcide-risico Kurt Audenaert Vakgroep Psychiatrie en Medische Psychologie Universiteit Gent Studiedag Vlaamse Multidisciplinaire Richtlijn 30.3.2017

Acknowledgment Dank voor de inspirerende voordracht van Kate Saunders (Centre for Suicide Research, Oxford University, UK) op de BCBNP Regionale meeting te Gent (21/10/2016)

Achtergrond Suïcide risico is frequent geassocieerd aan psychiatrische pathologie Vooral: Depressieve stoornis * Bipolaire stoornis * Psychotische stoornissen Borderline persoonlijkheidsstoornis *

Lithium Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) Anti-psychotica Anti-depressiva Minor tranquilisers Ketamine ECT rtms

Lithiumzouten Sinds einde jaren 40: rust bij manische patiënten Indicatie: bipolaire stoornissen: acuut + profylaxe Werking: Onbekend Oa. Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine) Bij gebruik: Noodzaak aan spiegelcontrole wegens nauw therapeutisch spectrum. Bijwerkingen: Tremor Diabetes Insipidus (Niertubuli) Schildklierschade

Vraag: Heeft lithium een preventief anti-suïcidaal effect bij patiënten met unipolaire en bipolaire stemmingsstoornis Studie: Meta-analyse, 48 RCTs (Lithium vs placebo of actief product), N=6674

Lithium Meta analysis of RCTs; suïcides Cipriani 2013 BMJ

Lithium Meta analysis of RCTs; suicides Cipriani 2013 BMJ

Meta analysis of RCTs; suicides; UNIPOLAR DISORDER Cipriani 2013 BMJ

Meta analysis of RCTs; Deaths from all causes; UNIPOLAR DISORDER Cipriani 2013 BMJ

Meta analysis of RCTs; Deliberate Self Harm Cipriani 2013 BMJ

JAMA Psychiatry. 2016;73(6):630-637.

Lithium en drinkwater

Lithium als anti-suicidaal middel Lithium werkt sterker anti-suicidaal dan op depressieve symptomen Ten dele: anti-depressief effect Mogelijk: ook anti-agressief, anti-impulsief Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine) Maar: Nauw therapeutisch spectrum Potentieel lethaal bij overdoses Bijwerkingen

Seven-Up Wikipedia Seven Up 7 Up was created by Charles Leiper Grigg, in 1920. Grigg came up with the formula for a lemon-lime soft drink in 1929. The product, originally named "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda", was launched two weeks before the Wall Street Crash of 1929. It contained lithium citrate, a mood-stabilizing drug, until 1950

Anti-epileptica Gebruikt als behandeling van epilepsie, van neuropathische pijn, Ook gebruikt als Stemmingsstabilisatoren Valproaat (Depakine ) Carbamazepine (Tegretol ) Lamotrigine (Lambipol ) 2008: FDA warning: Increased suicidal thoughts and behaviors with anticonvulsants Psychiatrische literatuur: Toegenomen risico bij stop lithium en switch naar valproaat Deense strudie toont protectief effect als therapie-trouw (Smith 2009) Grote longitudinale (50 jaar) retrospectieve studie (database gezondheidszorg) Inruilen van voorschriften geassocieerd met reductie qua suïcide Stemmingsstabiliserend effect > suïcidaliteit genererend effect

Anti-psychotica RCTs: geen significant verschil tussen FGA/SGA met placebo inzake suïcide en suïcide poging (Khan et al, Am J Psychiatry 2001) Patiënten geswitch naar clozapine vertoonden een vermindering in suïcide pogingen (Meltzer 1995) Evidentie voor protectief effect voor clozapine (zie oa InterSePT studie) Recente publicatie (Pompili et al Int J Molec Sci 2016) Systematisch literatuur onderzoek N=19 studies: anti-psychotica en suïcidaal gedrag Clozapine > SGA > FGA Binnen SGA: olanzapine meest prominent Vooral: via anti-psychotisch en stemmingsstabiliserend effect

Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004. Olanzapine vs clozapine Gerandomiseerd, multicentrisch Schizofrenie / Schizo-affectief N=980 Follow up: 18 M

Intersept (International Suicide Prevention Trial) Alphs et al, Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004

Clozapine en anti-suicidaal effect Meer dan alleen anti-psychotisch effect of betere symptoom controle bij schizofrenie Complexe farmacologie als verklaring? Simultane modulatie van multiple neurotransmitters Invloed op hormonen (oa cortisol) Intracellulaire systeem beïnvloeding (oa NMDA receptor expressie)

Anti-depressiva Controversieel! Illustratie: 90% van de depressieve symptomen zijn onbehandeld op moment van overlijden door suïcide (Leon 2004) ) FDA Black Box Warning (2004, 2007): Toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij kinderen, adolescenten en jong volwassenen bij gebruik antidepressiva

Anti-depressiva 1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007 2. Gevolgen: Invloed op aantal suïcides Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties) 3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit 4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

BMJ 2016;352:i65 - Doel: - Evalueren van harm door SSRIs en SNRIs - Primaire outcome: mortaliteit en suïcidaliteit - Secundaire outcome: agressiviteit en mortaliteit - Methode: - Systematische review en meta-analyse - N=70 studies, N=18526 patiënten - Limitation: - Evidentie voor onderrapportage van harms

Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs compared with placebo post-randomisation (ADULTS) Sharma et al 2016 BMJ

Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs compared with placebo post-randomisation (CHILDREN / ADOLESCENTS) Idem Forest Plot ( significant ): voor agressief gedrag bij kinderen/adolescenten Sharma et al 2016 BMJ

Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587. Doel: Bestuderen van Veiligheid van AD (suicidal gedachten en gedrag) en het mediërend effect van veranderingen in depressieve symptomen Methodologie: Meta-analyse van RCTs met fluoxetine and venlafaxine N= 9185

Resultaat: - daling suïcidale gedachten en gedrag over de tijd voor volwassen en geriatrische patiënten, verklaard via reductie van depressie Opm: Geen verschillen voor jongeren Gibbons et al, Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.

Anti-depressiva 1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007 2. Gevolgen van FDA warning: Invloed op aantal suïcides Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties) 3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit 4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

2. Gevolgen van FDA-warning: Invloed op aantal suïcides Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007

USA Netherlands Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007

2. Gevolgen van FDA-warning: Invloed op aantal suïcide-pogingen (intox) Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596 DOEL: Evaluatie van gevolgen van FDA waarschuwingen in jongeren aangaande AD gebruik en suïcidaal gedrag STUDIE: Healthcare data (2000-2010) met 1.1 X 10 6 adolescenten, 1.4 X10 6 jong volwassenen en 5 X 10 6 volwassenen

Rates of antidepressant use and psychotropic drug poisonings, before and after the warnings In kinderen/adolescenten AD: -31% SP: +22 % In jong-volwassenen AD: -25% SP: +31 % In volwassenen AD: -14% SP: +5 % Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596

BMJ 2014;348: 3596 Lu C et al RESULTATEN: Abrupte vermindering van AD gebruik Toename van suïcide pogingen (in jonge mensen) BESLUIT: aandacht voor ongewenste gevolgen van FDA waarschuwingen en de rapportage in de media

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit Observationele studie van voorschriften AD (UK) en fatale en niet fatale intoxicaties met Periode: 2000-2006 fatal toxicity index = rates of deaths to prescriptions

Fatal toxicity index - Verschillen tussen de klassen - TCA > VLFX/ MTZ > SSRI - Verschillen binnen de klassen - Citalopram > andere SSRI s - Keuze bij patiënten met suïcide risico

Simon G & Savarino J, Am J Psychiatry 2007; 164:1029 1034

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G,,Savarino J, Operskalsk B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47 KADER: FDA Maa 2004 publieke waarschuwing (over verergering van depressie en suïcidaliteit in pediatrisch en volwassen populatie in patiënten die behandeld worden met 10 nieuwe antidepressiva nauwlettende observatie van suïcidaliteit bij start van medicatie of bij dosis toename STUDIE: Health Plan population study; N=65,103 pts met 82,285 episodes met AD behandeling (1992-2003) Death by suicide Serious Suicide attempt (met hospitalisatie) VASTSTELLINGEN

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G,,Savarino J, Operskalsk B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47 S-poging K en ado: 314/100000 VOLW: 78/100000 (per behandelingsepisode) Opm. Suïcide 40 / 10 5

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G,,Savarino J, Operskalski B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47

Minor tranquilisers - Epidemiologische studies: toegenomen suïcide risico - Methodologisch zwakke studies - Weinig gecontroleerd voor depressie en andere psychiatrische pathologie - Suïcides geassocieerd met overdoses hypnotica - Insomnia soms geassocieerd met suïcidaliteit

Lithium Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) Anti-psychotica Anti-depressiva Minor tranquilisers Ketamine ECT rtms Geen gerandomiseerde trials

Ketamine = NMDA receptor antagonist Anestheticum Drugsmisbruik Sub-therapeutische doses - groeiende evidentie voor behandeling v resistente depressie (TRD) - Onderzoek naar nasale toediening - Bijwerkingen: - Droge mond, tachycardie en hypertensie, rusteloosheid, visuele stoornissen, dissociatie (kortdurend)

Fond et al, Psychopharmacology (2014) 231:3663 3676

Single infusion ketamine (vs midazolam) Murrough et al 2015

Mechanisme van ketamine bij suïcidalteit?? Lijkt geassocieerd aan een aantal domeinen geassocieerd met suicidaliteit Angst Anhedonie Ruminatie

ECT - Geen gerandomiseerde studies - Wel ondersteund door expert consensus

Lithium Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) Anti-psychotica Anti-depressiva Minor tranquilisers Ketamine ECT rtms Geen gerandomiseerde trials

Study sham-controlled 3 dagen, 3 X 6000 pulsen/dag, 120% motor threshold, 10 Hz, 10 s intertrain-interval Patiënten: Enkel PTSD, mildtbi of PTSD+mildTMBI Completer: N=10 actieve rtms vs N=17 SHAM Beck Scale Suicidal Intention, bij aanvang: gemiddeld 21 Results * Goed getolereerd bij suicidale inpatients

George et al, Brain Stimulation 2014

Ketamine - IV behandeling; Veelbelovende intra-nasale vorm? Conclusie: - Belang van goede behandeling ziektebeeld is protectief Lithium - Consistent: protectief; ook in unipolaire stoornissen - Bijwerkingsprofiel Anti-depressiva - Protectief - Voorzichtigheid Anti-psychotica - Clozapine

Met dank voor uw aandacht