Cursus Klinische Hepatologie. Cursus Klinische Hepatologie. Cursus Klinische Hepatologie. Universitair Medisch Centrum Utrecht

Cursus Klinische Hepatologie Cursus Klinische Hepatologie 2002 Cursus Klinische Hepatologie Cursus Klinische Hepatologie TRAMEDICO 12 t/m 14 juni 2002 QUALITY IN CARE Universitair Medisch Centrum Utrecht

Cursus Klinische Hepatologie Nederlandse Vereniging voor Hepatologie 12 t/m 14 juni 2002 Universitair Medisch Centrum Utrecht Haarlem 2002 ISBN: 90-804356-5-1

REDACTIE Dr. K.J. van Erpecum Prof. dr. J. van Hattum Drs. G.H. Koek Dr. C.M.J. van Nieuwkerk Dr. J.N.M. IJzermans Secretariaat Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Academisch Ziekenhuis Maastricht Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Vrije Universiteit Medisch Centrum Amsterdam Afdeling Heelkunde, Erasmus MC Rotterdam Nederlandse Vereniging voor Hepatologie

LIJST VAN AUTEURS G.P. van Berge Henegouwen H.R. van Buuren K.J. van Erpecum Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Universitair Medisch Centrum Utrecht Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Erasmus MC, Rotterdam Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Universitair Medisch Centrum Utrecht J. van Hattum Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Universitair Medisch Centrum Utrecht B. van Hoek Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Leids Universitair Medisch Centrum P.L.M. Jansen H.L.A. Janssen A.R. Janssens M.S. van Leeuwen R.A. de Man J.J.M. Marx H.J. Metselaar H.G.M. Niesters C.M.J. van Nieuwkerk R.P.J. Oude Elferink E.A.J. Rauws R.A. de Vries B.A.M. van der Zeijst Afd. Interne Geneeskunde Academisch Ziekenhuis Groningen Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Erasmus MC, Rotterdam Afd. Interne Geneeskunde Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp Afd. Radiologie Universitair Medisch Centrum Utrecht Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Erasmus MC, Rotterdam Afd. Interne Geneeskunde Universitair Medisch Centrum Utrecht Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Erasmus MC, Rotterdam Afd. Virologie Erasmus MC, Rotterdam Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Afd. Interne Geneeskunde Ziekenhuis Rijnstate Arnhem RIVM, De Bilt

VOORWOORD De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie organiseert in juni 2002 voor het zevende achtereenvolgende jaar de cursus Klinische Hepatologie. Ditmaal in Utrecht, in samenwerking met de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Uitgangspunt voor het programma is het belichten van diagnostiek en behandeling van leverpathologie vanuit klinisch perspectief. Tot de belangrijke klinische topics behoren metabole leverziekten, auto-immuunziekten, portale hypertensie en virale hepatitis. Wederom zal er een practicum worden gewijd aan histopathologie. De cursus is geaccrediteerd door de Nederlandsche Internisten Vereniging en door het Nederlands Genootschap van Artsen voor Maag-, Darm- en Leverziekten. In dit cursusboek staan samenvattingen van de verschillende voordrachten zoals gehouden tijdens de cursus Klinische Hepatologie 2002.

INHOUDSOPGAVE Metabole leverziekten Haemochromatose: klinische aspecten R.A. de Vries / J.J.M. Marx M. Wilson J. van Hattum Pag. 11 17 Auto-immuunziekten Auto-immuun hepatitis B. van Hoek / C.M.J. van Nieuwkerk PSC/PBC en overlapsyndromen G.P. van Berge Henegouwen / H.R. van Buuren 29 35 Portale hypertensie Ascites Medicamenteuze behandeling van varices bloedingen Endoscopische behandeling van varices bloedingen TIPS bij ascites/varices bloedingen A.R. Janssens / K.J. van Erpecum P.L.M. Jansen E.A.J. Rauws H.R. van Buuren 43 51 55 59 Tramedico lecture: Nieuwe ontwikkelingen in cholestatische ziekten R.P.J. Oude Elferink 63 Virale hepatitis Hepatits B: progress report Klinische betekenis van resistentie bij chronische hepatitis B Hepatitis C guidelines J. van Hattum R.A. de Man / H.G.M. Niesters J. van Hattum 69 73 77 Potpourri Vena Portae Trombose en Budd Chiari Syndroom: klinische aspecten Indicaties levertransplantatie en complicaties op kortere en langere termijn Beeldvorming van leverafwijkingen H.L.A. Janssen H.J. Metselaar M.S. van Leeuwen 85 91 95 Schering Plough Lecture: Vaccinatie tegen hepatitis: keuze uit collectieve en individuele benadering B.A.M. van der Zeijst 99

HAEMOCHROMATOSE: KLINISCHE ASPECTEN R.A. de Vries / J.J.M. Marx Inleiding Hereditaire haemochromatosis (HH) is de meest voorkomende autosomaal erfelijke ziekte bij mensen van Noord-Europese afkomst. De aandoening wordt gekenmerkt door overmatige absorptie van ijzer hoog in de tractus digestivus, waardoor cumulatieve stapeling van ijzer optreedt in lever, gewrichten, hart, endocriene organen (pancreas, gonaden, hypofyse) en andere organen. IJzerstapeling leidt uiteindelijk tot orgaanschade. In toenemende mate wordt de aandoening vroegtijdig ontdekt door gericht of routine bloedonderzoek (verhoogde ijzerverzadiging) of in het kader van familie-onderzoek. Pathofysiologie De ijzerstofwisseling is een gesloten circuit waarbij het dagelijkse verlies van 1-2 mg wordt aangevuld door absorptie van ijzer uit de darm. Bij een grotere behoefte aan ijzer, b.v. bij bloedverlies, wordt er meer ijzer geabsorbeerd. Dit proces wordt vooral gereguleerd door de behoefte aan ijzer voor de erythropoiese. Het blijkt dat de ijzerabsorptie eveneens toeneemt bij patiënten met een (intra- of extramedullaire) haemolyse waarbij een grote toename optreedt van de erythropoiese. Aangezien er geen abnormaal verlies van ijzer uit het lichaam bestaat wordt het overtollige ijzer gestapeld, zowel in macrophagen als in hepatocyten. Deze cellen zijn niet in staat om snel genoeg ijzer af te geven aan het plasma. Hierdoor gaat de verhoogde absorptie door en ontstaat een secundaire haemochromatose (SH). Ook bij patiënten met anaemie (zonder bloedverlies) die veel erythrocyten-transfusies nodig hebben, of bij niet geindiceerde therapie met (parenteraal) ijzer ontstaat een SH. De absorptie van ijzer is dan echter verlaagd. Zowel bij ijzergebrek als bij secundaire haemochromatose is er sprake van een fysiologische respons van de diverse regulatiemechanismen van de ijzerstofwisseling. Dat is niet het geval bij patiënten met een primaire (ofwel hereditaire) haemochromatose (HH). Bij hen bestaat een verhoogde absorptie van ijzer uit de darm ondanks een steeds toenemende ijzervoorraad en een normale erythropoiese. De veranderingen in de absorptie zijn, op eenvoudige wijze, weergegeven in figuur 1. Bij HH is er een dermate grote toevloed van ijzer, zowel uit de macrophagen van de milt als uit de darmmucosa, dat een gedeelte van het ijzer niet gebonden wordt aan transferrine. Dit 'non-transferrin bound iron' (NTBI) wordt via het portale systeem grotendeels opgenomen door de hepatocyten. De stapeling vindt daarom in eerste instantie plaats in de hepatocyten, zonder toename van ijzer in het macrophagensysteem. Het NTBI wordt, naast intracellulaire accumulatie in ferritine en haemosiderine, verantwoordelijk gesteld voor schade die door ijzer aan verschillende organen en endotheel wordt toegebracht. Erfelijkheid HH is bij blanken de meest voorkomende autosomaal recessief erfelijke aandoening. In Nederland zijn ongeveer 10% van de inwoners heterozygoot ('drager') voor de aandoening. Biochemische en klinische expressie wordt vrijwel alleen gezien bij homozygoten met o.a. progressieve leverschade, levercirrose, hepatocellulair carcinoom, diabetes mellitus, hypogonadisme en cardiomyopathie. De oorzaak is een mutatie van het in 1996 ontdekte 'haemochromatose-gen' op chromosoom 6 dat zorgt voor de productie van het HFE (aanvankelijk genoemd HLA-H), een eiwit dat kennelijk een regulerende functie heeft op het ijzertransport door darmmucosacellen en macrophagen. Van de patiënten met het klinische beeld van primaire haemochromatose is

ongeveer 85% homozygoot voor de Cys282Tyr mutatie in de α3 keten van HFE. De betekenis van de His63Asp mutatie in de α1 keten is nog niet duidelijk. Wel wordt bij 'compound' heterozygoten (met heterozygote mutaties Cys282Tyr en His63Asp) vaak een lichte ijzerstapeling gezien. Bij screening naar haemochromatose kan men dus niet volstaan met genetisch onderzoek en blijft adequaat biochemisch onderzoek noodzakelijk. Deze bestaat minimaal uit onderzoek van het serum ferritine en de transferrine-ijzer verzadiging. Sommige laboratoria vermelden wel het serum-ijzer en de ijzerbindings-capaciteit en/of het transferrine, maar niet de ijzerverzadiging. Dit is zowel voor analyse van ijzergebrek, haemochromatose als ontstekingsanaemie een ernstige omissie. Figuur 1: De absorptie van ijzer uit de darm Slechts een deel van het voedingsijzer wordt in het duodenum en jejunum opgenomen door de darmmucosa en verder getransporteerd naar het plasma. Het niet geabsorbeerde ijzer komt terecht in de faeces. Zowel bij patiënten met ijzergebrek als met hereditaire en secundaire haemochromatose wordt meer dan normaal ijzer geabsorbeerd. Het mechanisme dat de verhoogde absorptie veroorzaakt is echter sterk verschillend bij de diverse vormen van haemochromatose. Fig. 1 Diagnostiek Onderzoek naar het bestaan van een ijzerstapeling dient te geschieden bij alle patiënten met een anaemie anders dan door ijzergebrek, met gestoorde leverenzymen, diabetes mellitus, hypogonadisme, niet verklaarde gewrichtsklachten of cardiale afwijkingen, evenals bij patiënten met onverklaarde moeheid of buikklachten (zie tabel 1). Het onderzoek dat dan dient plaats te vinden

is samengevat in tabel 2. In eerste instantie wordt dan gekeken of er wel een ijzerstapeling bestaat. Dit onderzoek is eenvoudig en niet invasief. Bijna alle parameters van de ijzerstofwisseling kunnen echter veranderen indien er een ontstekingsproces bestaat, waardoor de diagnostiek van zowel ijzergebrek als ijzerstapeling bemoeilijkt wordt. Onderzoek van de hoeveelheid cheleerbaar ijzer (d.m.v. de Desferaltest) kan dan uitkomst bieden. Indien er inderdaad aanwijzingen voor ijzerstapeling bestaan, dan moet men nagaan hoe ernstig deze is en in hoeverre er orgaanschade is opgetreden. Tenslotte wil men de oorzaak van de haemochromatose weten (primair of secundair). In deze fase kan er behoefte bestaan aan meer ingrijpend onderzoek (leverbiopsie, ijzerabsorptie, ferrokinetiek). Bij patiënten met hereditaire haemochromatose is men verplicht om familie-onderzoek te doen, m.n. bij 1e en 2e graads verwanten, waarbij zowel homozygoten (liefst in een preklinisch stadium) als heterozygoten kunnen worden opgespoord. Tot voor kort was identificatie van heterozygoten alleen mogelijk d.m.v. HLA-typering waarbij vergelijking van de haplotypen met die van de propositus moest plaatsvinden. Sinds september 1996 zijn we echter in staat om de genoemde mutaties van het 'haemochromatose gen' (HFE) direct aan te tonen. Tabel 1: Indicaties voor onderzoek naar hereditaire haemochromatose 1. Persisterende leverenzymstoornissen (m.n. transaminasen) 2. Chronische moeheid 3. Arthralgieën, onverklaard, > half jaar 4. Polyarthrose voor het 50e jaar 5. Onverklaarde hartritmestoornissen 6. Onverklaarde decompensatio cordis 7. Impotentie en infertiliteit 8. Porphyria cutanea tarda (PCT) 9. Type 2 diabetes mellitus met verhoogde transaminasen 10. Familielid 1e of 2e graad met HH (homozygoot of heterozygoot) Tabel 2: De vragen die men dient te stellen bij onderzoek naar haemochromatose en de belangrijkste onderzoeken die een antwoord op de vragen kunnen geven. 1. Bestaat er inderdaad een ijzerstapeling? Serum IJzer, TYBC/transferrine, Fe-verzadiging, Serum-ferritine, BSE/CRP 2. Hoe ernstig is de ijzerstapeling en bestaat er orgaanschade? Desferal-test, ASAT/ALAT, bloedsuiker, leverbiopt, echo bovenbuik, α1-foetoproteine, testosteron, TSH, cardiologisch onderzoek, reumatologisch onderzoek 3. Wat is de oorzaak van de ijzerstapeling? HFE-mutatie, Hb, MCV, reticulo s, bilirubine, LDH, ggt, cytomorfologie, Beenmerg (met ijzer- kleuring, die geen maat is voor de ernst van de ijzerstapeling), Fe-absorptie en ferrokinetiek, porfyrines, etc.

Kliniek De anamnese bij patiënten met HH is vaak aspecifiek met klachten van algemene malaise, moeilijk te duiden chronische moeheid, buikklachten, artralgieën, soms impotentie. De karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek ontstaan vaak laat, zoals hepatomegalie, arthrose, cardiomegalie en abnormale huidpigmentatie. De aandoening wordt steeds vaker in een asymptomatisch stadium ontdekt. Indien de diagnose vroegtijdig wordt gesteld en adequate behandeling wordt ingesteld, is de prognose absoluut gunstig en ontstaan de bovengenoemde late problemen niet. In het algemeen treden symptomen bij mannen op jongere leeftijd op dan bij vrouwen, aangezien vrouwen zichzelf beschermen door ijzerverbruik bij menstruatie en zwangerschap. Uiteraard geldt dit ook voor bloeddonoren. Ook bij ogenschijnlijk gelijke erfelijke mutaties is de klinische expressie van de ziekte nogal wisselend. In algemene zin geldt echter dat de orgaanschade van blijvende aard is als de diagnose op latere leeftijd (vuistregel > 40 jaar) wordt gesteld. Indien op het moment van het stellen van de diagnose reeds sprake is van chronische leverschade, met name cirrose, dan is dit irreversibel en bestaat ook na behandeling een levenslang verhoogd risico op het ontstaan van primair levercelcarcinoom. Ook de chronische gewrichtsklachten verbeteren na behandeling niet of nauwelijks, worden soms tijdelijk erger. Belangrijkste doel van behandeling in dit stadium is het voorkomen van voortgaande stapeling en verdere schade. De belangrijkste indicatie voor leverbiopsie is niet het stellen van de diagnose, maar het vaststellen van de mate van fibrose en eventuele aanwezigheid van cirrose. Normale aminotransferasespiegels sluiten de aanwezigheid van cirrose niet uit. Patiënten met levercirrose dienen minstens éénmaal per jaar een beeldvormend onderzoek te ondergaan (echografie of bij voorkeur MRI) vanwege het risico op ontstaan van primair levercelcarcinoom (HCC). Behandeling Patiënten met hereditaire haemochromatose worden behandeld d.m.v. aderlatingen, zo mogelijk 500 ml per week, totdat al het overtollige ijzer verwijderd is. Momenteel is de belangrijkste parameter nog het serum ferritine (streefwaarde 20-30 µg/l); in de toekomst wordt mogelijk de hoeveelheid niet aan transferrine gebonden ijzer (NTBI) de beste maat. Daarna wordt overgegaan op een onderhoudsbehandeling van 2-8 aderlatingen per jaar. Bij patiënten met secundaire haemochromatose (anaemie) is men in de regel aangewezen op de zeer belastende behandeling met een ijzerchelator. Tot dusver is alleen desferrioxamine (Desferal) beschikbaar. Dit middel dient parenteraal te worden toegediend, bij voorkeur subcutaan gedurende 6-8 uur per dag m.b.v. een electronisch pompje. Oraal werkzame ijzerchelatoren zijn thans in ontwikkeling. Daarnaast kan Deferiprone (L1), tabletten van 500 mg, worden voorgeschreven, echter alleen indien er een contra-indicatie voor Desferal bestaat. Gezien de kans op agranulocytose moet elke 2 weken het bloedbeeld gecontroleerd worden. In verschillende centra wordt gewerkt aan de ontwikkeling van nieuwe oraal toepasbare ijzerchelatoren.

Literatuur 1. *Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999;341:1986-95. 2. De Valk B, Addicks MA, Gosriwatana I, Lu S, Hider RC, M Marx JJ. Non-transferrin-bound iron is present in serum of hereditary haemochromatosis heterozygotes. Eur J Clin Invest 2000;30:248-251. 3. De Valk B, Marx JJ. Iron, atherosclerosis, and ischemic heart disease. Arch Intern Med 1999;159:1542-8. 4. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, Dormishian F, Domingo R Jr, Ellis MC, Fullan A, Hinton LM, Jones NL, Kimmel BE, Kronmal GS, Lauer P, Lee VK, Loeb DB, Mapa FA, McClelland E, Meyer NC, Mintier GA, Moeller N, Moore T, Morikang E, Wolff RK, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996;13:399-408. 5. Moura E, Noordermeer MA, Verhoeven N, Verheul AF, Marx JJ. Iron release from human monocytes after erythrophagocytosis in vitro: an investigation in normal subjects and hereditary hemochromatosis patients. Blood 1998;92:2511-9. 6. *Niederau C, Erhardt A, Häusinger D, Strohmeyer G. Haemochromatosis and the liver. J Hepatol 1999; 30:6-11. 7. Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S, Rossi E, Summerville L, Powell LW. A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999;341:718-24. 8. Pietrangelo A, Montosi G, Totaro A, Garuti C, Conte D, Cassanelli S, Fraquelli M, Sardini C, Vasta F, Gasparini P. Hereditary hemochromatosis in adults without pathogenic mutations in the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999;341:725-32. 9. *Powell LW, Subramaniam VN, Yapp TR. Haemochromatosis in the new millennium. J Hepatol 1999;32(suppl 1):48-62. 10. Roest M, van der Schouw YT, de Valk B, Marx JJ, Tempelman MJ, de Groot PG, Sixma JJ, Banga JD. Heterozygosity for a hereditary hemochromatosis gene is associated with cardio-vascular death in women. Circulation 1999;100:1268-73. 11. Santos M, Clevers HC, Marx JJ. Mutations of the hereditary hemochromatosis candidate gene HLA-H in porphyria cutanea tarda. N Engl J Med 1997;336:1327-8. 12. Santos M, Clevers H, de Sousa M, Marx JJ. Adaptive response of iron absorption to anemia, increased erythropoiesis, iron deficiency, and iron loading in beta2-microglobulin knockout mice. Blood 1998;91:3059-65. 13. Santos M, Schilham MW, Rademakers LH, Marx JJ, de Sousa M, Clevers H. Defective iron homeostasis in beta 2-microglobulin knockout mice recapitulates hereditary hemochromatosis in man. J Exp Med 1996;184:1975-85. 14. *Swinkels DW, Marx JJ. Diagnostiek en behandeling van primaire hemochromatose. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:1404-8. 15. Townsend A, Drakesmith H. Role of HFE in iron metabolism, hereditary haemochromatosis, anaemia of chronic diseases, and secondary iron overload. Lancet 2002;359:786-90. (* te raadplegen als algemeen overzicht en voor praktische informatie)

M. WILSON J. van Hattum Gezien het zeldzame karakter van de ziekte van Wilson en de beperkte literatuur is dit hoofdstuk uitgebreider dan dat van andere onderwerpen. Een eerdere versie van dit hoofdstuk (24) werd herzien met de nadruk op de ratio van de diagnostiek en behandelingsmethoden. Samenvatting De ziekte van Wilson is een erfelijke ziekte die gepaard gaat met koperstapeling in lever en hersenen. De koperstapeling berust op een defect in de koperuitscheiding in de lever. Het is een autosomaal recessieve afwijking met een geboorteprevalentie van ongeveer 1 per 75.000 in de Nederlandse populatie. Homozygoten hebben mutaties van beide allelen van het Wilson gen, ATP7B op chromosoom 13. Heterozygoten krijgen geen verschijnselen en behoeven geen therapie. De diagnose van de ziekte van Wilson wordt gesteld op basis van een laag ceruloplasmine, koperdepositie in de cornea (ring van Kayser-Fleischer) en een koper concentratie in de lever van > 250 mg/g droog gewicht. De behandeling berust op ontkopering met een zinkpreparaat of een chelerend agens. Altijd is levenslange behandeling noodzakelijk onder nauwe controle van de vrije koper spiegels. Bij effectieve behandeling is er een uitstekende prognose voor de lange termijn. Bij fulminant leverfalen of ineffectieve behandeling is er een indicatie voor levertransplantatie. Na transplantatie is de ziekte van Wilson verdwenen. Verschijnselen van de ziekte van Wilson De ziekte van Wilson is een zeldzame, autosomaal recessief-erfelijke koperstapelingsziekte, die ook wel hepatolenticulaire degeneratie of hereditaire kopertoxicose wordt genoemd (12). De ziekte manifesteert zich bij het merendeel van de patiënten voor het eerst bij een leeftijd tussen 5 en 35 jaar, met een gemiddelde van ongeveer 17 jaar. Opvallend is het feit dat de eerste manifestatie van de ziekte bij patiënten die zich met hepatische symptomen presenteren, over het algemeen op jongere leeftijd plaatsvindt dan bij patiënten met een aanvankelijk neurologische presentatie (gemiddeld 11 en 18 jaar) (11). De symptomen en klachten van de ziekte van Wilson kunnen, ook bij de eerste presentatie, sterk variëren. Ze strekken zich uit over de vakgebieden van verscheidene specialismen binnen de geneeskunde, waarvan de interne geneeskunde/hepatologie, de kindergeneeskunde, de neurologie, de psychiatrie en de oogheelkunde de belangrijkste zijn. Deze variatie in symptomatologie hangt samen met het systemische karakter van de ziekte. De hepatische vorm van de ziekte kan verschijnselen geven van verschillende vormen van leverafwijkingen, waaronder acute hepatitis, soms met acute lever-insufficiëntie of fulminante hepatitis, chronische actieve hepatitis, of levercirrose. Alle klachten die bij een acuut of chronisch progressief leverlijden horen, kunnen ook bij de ziekte van Wilson aanwezig zijn. Icterus kan van zowel hepatische als prehepatische (hemolytische) aard zijn. De neurologische symptomatologie kan worden onderverdeeld in subgroepen: de dyskinetische, de pseudosclerotische en de pseudoparkinson-vorm. De dyskinetische vorm omvat symptomen als dystonie en choreoathetose, de pseudosclerotische vorm vertoont met name ataxie en houdingstremoren en de pseudo parkinson-vorm rigiditeit, rusttremoren en hypokinesie. Dysartrie is vaak een belangrijk kenmerk van de neurologische uitingsvorm, evenals zowel micrografie als macrografie, intellectuele achteruitgang, abnormale oogbewegingen en epilepsie.

Psychiatrische symptomen bij de ziekte van Wilson treden vaker op in combinatie met de neurologische dan met de hepatische vorm van de ziekte, maar kunnen ook op zich de eerste manifestatie van de ziekte zijn. De psychiatrie bij de ziekte van Wilson omvat onder andere: gedragsstoornissen met vooral agressiviteit, persoonlijkheidsstoornissen van met name antisociale aard, prikkelbaarheid, stemmingsstoornissen (vooral depressie maar ook euforie), cognitieve-functiestoornissen (waaronder aandachtsverlies), wanen en hallucinaties. Er zijn aanwijzingen dat er een associatie is tussen de psychiatrische en neurologische symptomen. De belangrijkste oculaire manifestatie van de ziekte van Wilson is de zogenaamde Kayser- Fleischer ring. Dit is een goudbruine tot groenige pigmentatie van de buitenrand van de cornea. De ring wordt veroorzaakt door koperdepositie in de membraan van Descemet, die het binnen oppervlak van de cornea vormt. De pigmentatie is bijna altijd bilateraal, loopt vaak volledig rond de cornea, maar kan mediaal en lateraal een geringere breedte hebben dan boven en onder. De pigmentatie verschijnt het eerst in de bovenpool van de cornea. De ring kan vaak met het blote oog gezien worden (maar moeilijker als de patiënt bruine ogen heeft!), vooral als het oog van boven, of van voren met het licht van opzij, bezien wordt. In een vroeger stadium van de ziekte kan de ring al met een spleetlamp worden gedetecteerd. Verdere oculaire symptomen bij de ziekte van Wilson kunnen zijn: het typische zonnebloemcataract en een progressief gezichtsverlies als gevolg van retina dysfunctie. Bij de ziekte van Wilson kunnen ook hematologische afwijkingen optreden, in het bijzonder hemolyse, met hemolytische anemie als gevolg. Tijdens acute episoden van ernstige hemolyse treedt er een hemolytische icterus op met een ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. De oorzaak van hemolyse bij de ziekte van Wilson is nog niet geheel opgehelderd, maar de hemolyse-episoden blijken altijd gepaard te gaan met verhoogde koperspiegels in het plasma. Zeldzamere presentaties of symptomen van het ziektebeeld kunnen zijn: nierafwijkingen, bot- en gewrichtsaandoeningen, hartafwijkingen en endocriene stoornissen. De nierafwijkingen kunnen bestaan uit: hematurie, nierstenen, glomerulaire afwijkingen, tubulaire dysfunctie, met amino-acidurie, glucosurie en fructosurie, syndroom van Fanconi, hepatorenaal syndroom, en de door behandeling met penicillamine geïnduceerde immuuncomplex-nefropathie. De nefrotoxiciteit van penicillamine wordt veroorzaakt door de depositie van tegen penicillamine gerichte IgG antilichamen langs de glomerulaire basaalmembraan. Deze iatrogene afwijking herstelt zich slechts langzaam na het staken van de penicillamine therapie (18). Tot de bot- en gewrichtsafwijkingen bij de ziekte van Wilson behoren onder andere: osteoporose of, minder frequent, osteomalacie, spontane fracturen, hypertrofische osteoarthropathie, osteochondritis dissecans, vroegtijdige osteoartrose en degeneratieve veranderingen van de lumbale wervelkolom. De oorzaak van deze botafwijkingen bij de ziekte van Wilson is waarschijnlijk multifactorieel. Cardiale manifestaties van de ziekte van Wilson zijn: aritmieën, cardiomyopathie en plotselinge hartdood. De laatste is, naar men aanneemt, het gevolg van aritmieën, die op hun beurt gerelateerd zouden kunnen zijn aan koperdepositie in het prikkelgeleidingssysteem van het hart. Uit myocardbiopten blijkt dat de hoeveelheid koper in het myocard inderdaad sterk verhoogd kan zijn bij Wilson patiënten. Prevalentie van de ziekte van Wilson Waarschijnlijk mede door de relatieve zeldzaamheid van de ziekte zijn er weinig en nogal uiteenlopende schattingen van de prevalentie, van 1 per 30.000 tot 1 per 100.000 wereldwijd. Door de hoge mortaliteit van niet gediagnosticeerde patiënten zijn puntprevalenties, gemeten op een bepaald punt in de tijd, veel lager dan de werkelijke prevalentie bij de geboorte. Bovendien is de prevalentie sterk afhankelijk van de hoeveelheid consanguïne huwelijken binnen een populatie, omdat bloedverwantschap de kans op homozygotie voor het gemuteerde allel aanzienlijk vergroot.

In Nederland werd door Houwen in 1991 een geboorteprevalentie gevonden van 13,3 per miljoen geboorten, dat globaal neerkomt op 1 per 75.000 pasgeborenen. De genfrequentie en dus ook de kans om een heterozygote drager van de ziekte te zijn, wordt in de algemene populatie geschat op 1 op 140 (11). In landen als Japan, waar huwelijken tussen bloedverwanten gebruikelijker zijn dan in Europa, is de kans op het krijgen van een kind met de ziekte van Wilson veel groter en zijn ook de schattingen van geboorteprevalenties aanzienlijk hoger. Oorzaak en diagnose van de ziekte van Wilson De oorzaak van de ziekte van Wilson is een mutatie in het gen ATP-7B, gelegen op de lange arm van chromosoom 13 in band 13 q 14,3. Dit gen is in 1993 door 3 onafhankelijke onderzoeksgroepen gekloneerd (2) en blijkt te coderen voor een koper transporterend transmembraan eiwit met ATPase-activiteit. Als primair defect op pathofysiologisch niveau werd lange tijd de deficiëntie van het koperbindende plasma-eiwit ceruloplasmine aangewezen, nadat Scheinberg en Gitlin deze in 1952 hadden ontdekt (17). Toen echter bij sommige patiënten normale ceruloplasmine spiegels werden gevonden en duidelijk werd dat bij alle Wilson patiënten een gestoorde inbouw van koper in het ceruloplasmine bestond, moest deze inbouwstoornis als de fundamentele afwijking worden gezien. Verder bleek ook de biliaire excretie van koper gestoord te zijn door een bemoeilijkt transport van ceruloplasmine fragmenten uit de hepatocyten naar de gal. Omdat dus zowel de inbouw van koper in ceruloplasmine als de biliaire excretie van koper gestoord zijn, wordt nu aangenomen dat het disfunctionele kopertransport-atpase bij beide processen betrokken is. De precieze pathogenese van de ziekte van Wilson is echter tot op heden nog niet ontrafeld. Inmiddels zijn er meer dan 40 verschillende mutaties in het defecte gen geïdentificeerd, allen leidend tot de ziekte van Wilson. De specifieke mutatie bepaalt deels de ernst van de ziekte in die patiënt, hoewel dit niet de gehele klinische variatie kan verklaren. Bij patiënten met de relatief laat optredende neurologische manifestatie van de ziekte, resulteert de mutatie wellicht in een kopertransporteiwit met nog enige restfunctie, waardoor het vermogen van de lever om koper in de gal uit te scheiden niet zo sterk is gereduceerd als waarschijnlijk bij patiënten met de vroege, meestal hepatische manifestatie het geval is (13). De diagnostische strategieën voor de ziekte van Wilson zijn door de jaren heen, met de kennis over het ziektebeeld, sterk aan verandering onderhevig geweest (10). Tot 1912 kon de definitieve diagnose pas bij obductie worden gesteld op grond van de pathologische criteria lenticulaire degeneratie geassocieerd met levercirrose. In 1912, toen Fleischer opperde dat er een klinische entiteit moest bestaan die een pathologische pigmentatie van de cornea, tremor, mentale stoornissen en levercirrose omvatte, kwam daar een klinisch diagnostisch criterium bij: de Kayser- Fleischer ring (3). De ontdekkingen dat de koperexcretie in de urine bij Wilson patiënten verhoogd was (15) en dat de ceruloplasmine concentratie verlaagd was (17), leverden twee diagnostische criteria op die direct te maken hadden met het gestoorde kopermetabolisme bij deze ziekte. Toen in 1978 bleek dat niet zo zeer de ceruloplasminedeficiëntie zelf, maar veeleer de gestoorde inbouw van (radioactief) koper in ceruloplasmine (één van) de basale afwijkingen bij de ziekte van Wilson is, kon ook de belastingstest met radio-actief koper als diagnosticum worden toegevoegd. Sinds 1991, dus nog voordat de exacte lokalisatie van het gen voor de ziekte van Wilson bekend werd, kan men de (prenatale) diagnose ook stellen met behulp van DNA-analyse in de vorm van koppelingsonderzoek in combinatie met restrictie-fragment-lengte-polymorfismen (RFLP), maar alleen als er tevens onderzoek mogelijk is van de ouders van de proband en van een zogenaamde index-patiënt in de familie, dus een broer of zus van de proband bij wie de diagnose ziekte van Wilson reeds is gesteld. Zo'n DNA-analyse maakt het mogelijk om de diagnose bij de broers en/of zussen van een recent gediagnosticeerde (symptomatische) patiënt met een grote mate van

zekerheid te stellen (of uit te sluiten), en in het geval van homozygotie voor de ziekte van Wilson de behandeling al te starten in een nog asymptomatisch stadium, wat de prognose zeer ten goede komt. Met deze DNA-analysen kan men, in tegenstelling tot met sommige andere diagnostische tests, een duidelijk onderscheid maken tussen homozygoot zieken en heterozygote dragers van het Wilson-gen. Figuur 1: Lotgevallen van koper in het lichaam; (patho)fysiologische basis voor diagnostiek en therapie van ziekte van Wilson. In de klinische praktijk zijn een aantal diagnostische tests bruikbaar voor de ziekte van Wilson, berustend op het afwijkende kopermetabolisme en de genetische afwijking. Ze staan in Tabel 1 samengevat met een indicatie van hun sensitiviteit en specificiteit. Tabel 1: Diagnostische tests voor de ziekte van Wilson met een indicatie van hun sensitiviteit en specificiteit (10) Test (met afwijkende waarde) Specificiteit Sensitiviteit Verlaagde ceruloplasmine concentratie ( < 200 mg L -1 ) + + + + Spleetlamponderzoek naar Kayser-Fleischer ringen + + + + Verhoogde concentratie van vrij koper in plasma ( > 0,10 mg L -1 ) + + + Koperexcretie in 24-uurs urine ( > 0,10 mg ) + + + Koperconcentratie in de lever ( > 250 µg per g droog gewicht) + + + + Geen inbouw van radio-actief koper in ceruloplasmine + + + + DNA-analyse + + + + + +

De bepaling van de ceruloplasmine concentratie in het plasma is de belangrijkste diagnostische test. Die concentratie kan gemeten worden met behulp van een immunologische methode of, minder gangbaar, door de oxidasefunctie van het ceruloplasmine te meten. De referentiewaarde voor de ceruloplasmine concentratie in plasma loopt van 100 tot 500 mg L -1 (zie ook appendix A), maar de productie van dit glycoproteïne kan (relatief) verhoogd zijn onder de omstandigheden van onder andere zwangerschap, exogene toediening van oestrogenen (orale anticonceptiva!) en acute infecties. Een concentratie die minder dan 200 mg L -1 bedraagt, steunt de verdenking op de ziekte van Wilson. Geschat wordt echter dat 15 tot 25 % van de Wilson patiënten een normale ceruloplasmine spiegel heeft (19). De concentratie komt dan echter bijna nooit boven de 300 mg L -1 uit. Ook de specificiteit is niet optimaal: 1 % van alle gezonde mensen heeft een ceruloplasmine spiegel onder de 200 mg L -1, 0,1% zelfs onder de 100. Bovendien zijn er andere ziekten en syndromen die gepaard kunnen gaan met lage ceruloplasmine waarden, zoals eiwitverlies (enteropathie, nefrotisch syndroom), hereditaire hypo- of a-ceruloplasminemie, verlaagde productie van ceruloplasmine bij leverfalen (fulminant leverfalen, chronische actieve hepatitis op de kinderleeftijd), malabsorptie syndromen, koperdeficiëntie en de ziekte van Menkes. Bij de klinische verdenking op de ziekte van Wilson is de ceruloplasmine bepaling een goede eerste test. Wel dient men zich te realiseren dat een normale uitslag de diagnose ziekte van Wilson niet uitsluit en een laag ceruloplasmine gehalte niet de enige grond mag zijn om die diagnose te stellen. De aanwezigheid van Kayser-Fleischer ringen kan zelfs voor een oogarts bij spleetlamponderzoek nog moeilijk vast te stellen of uit te sluiten zijn. Daarom zou dit onderzoek bij voorkeur gedaan moeten worden door een oogarts die ervaring heeft met de ziekte van Wilson. Een gepigmenteerde ring is niet geheel specifiek voor de ziekte van Wilson, doordat een pigmentatie van de cornea veroorzaakt door stapeling van bilirubine, zoals bij aanhoudende cholestase, primaire biliaire cirrose of chronische actieve hepatitis met cirrose, niet of nauwelijks onderscheiden kan worden van echte Kayser-Fleischer ringen. Het bestaan van vrij koper in het plasma werd in 1965 ontdekt door Sass-Kortsak (16). Met de term vrij koper wordt de kleine fractie plasmakoper aangeduid die niet aan ceruloplasmine gebonden is. Deze fractie circuleert echter niet echt in vrije vorm, omdat de koperionen een losse binding aangaan met aminozuren en albumine om zo complexen te vormen. Dit is de manier waarop het uit het dieet geabsorbeerde koper via de portale circulatie de lever bereikt. Daar wordt het opgenomen door de hepatocyten, waarna er vier mogelijkheden zijn: 1. het koper wordt ingebouwd in ceruloplasmine en in het plasma uitgescheiden; 2. het koper wordt tijdelijk in de lever opgeslagen in de vorm van complexen met o.a. het zink- en koperbindende eiwit metallothioneïne; 3. het koper wordt ingebouwd in de prosthetische groep van koperhoudende enzymen, zoals bijvoorbeeld het koperzinksuperoxide dismutase; 4. er vindt biliaire excretie van het koper plaats. Doordat het portale vrije koper normaliter grotendeels door de hepatocyten wordt opgenomen, wordt de concentratie vrij koper in het perifere bloed gehandhaafd op 0,05 tot maximaal 0,10 mg L -1, bij gezonde personen, hoe veel (of hoe weinig) de koperingestie in het dieet ook bedraagt (Figuur 1). Naast die fractie vrij koper, circuleert er nog aan ceruloplasmine gebonden koper in een concentratie van ongeveer 0,90 tot 0,95 mg L -1, waarmee de totale concentratie van koper in het plasma op ongeveer 1,0 mg L -1 komt. Wilson patiënten echter hebben een lagere (!) concentratie totaal koper in hun plasma, maar relatief en ook absoluut een veel hogere concentratie van het vrije, niet aan ceruloplasmine gebonden koper. De concentratie van het wèl gebonden koper is dus relatief en ook absoluut gezien verlaagd, wat ook logisch is tegen het licht van de eerder genoemde ceruloplasminedeficiëntie bij Wilson patiënten. Het is dus onjuist om op basis van een verlaagde concentratie van het totale plasma koper te concluderen dat de diagnose ziekte

van Wilson verworpen kan worden omdat deze verlaging erop zou wijzen dat er geen sprake is van koperstapeling; men dient te kijken naar de concentratie van het vrije koper, die bij onbehandelde, symptomatische Wilson patiënten verhoogd, dus groter dan 0,10 mg L -1 zal zijn. Het vrije koper dat losjes aan aminozuren gebonden is, is ook de kopervorm die vanuit het plasma in de weefsels kan komen om daar aanleiding te geven tot koperstapeling en daarmee tot symptomen (23). De concentratie van het vrije, niet aan ceruloplasmine gebonden koper kan, als de totaal-koper concentratie en de ceruloplasmine concentratie bekend zijn, berekend worden met de formule: Formule 1: [ vrij plasmakoper] = [totaal plasma koper] - [ceruloplasmine gebonden koper] = [totaal plasma koper] - [0,34% [plasma ceruloplasmine] De eenheden van de in Formule 1 genoemde concentraties zijn alleen mg L -1. Er dient te worden opgemerkt, dat er in de literatuur geen consensus bestaat over het exacte massapercentage koper dat maximaal in ceruloplasmine kan worden ingebouwd. Omdat er bij Wilson patiënten vaak sprake is van een ceruloplasminedeficiëntie, maakt een klein verschil in dit toch al zeer geringe massapercentage niet veel uit voor de uiteindelijke uitkomst van vrij koper in het plasma. De koperexcretie in de urine is bij gezonde personen < 0,05 mg per 24 uur (zie Appendix A). Voor een nauwkeurige bepaling moet deze 24-uurs urine dan echter wel verzameld worden in kopervrije containers. Bij de meeste symptomatische Wilson patiënten is de dagelijkse koper excretie in de urine hoger dan 0,10 mg. De renale koper excretie weerspiegelt voornamelijk de concentratie van het vrije plasmakoper, die bij de ziekte van Wilson meestal verhoogd is. Het ceruloplasmine gebonden koper kan normaliter niet via de nier worden uitgescheiden. Een andere situatie ontstaat echter als er proteïnurie optreedt: dan zal ook het gebonden koper in de urine kunnen verschijnen. Een grotere hoeveelheid koper in verzamelurine is dan ook niet specifiek voor de ziekte van Wilson. Bovendien kan de koper chelator penicillamine aanleiding geven tot aantasting van de glomerulaire basaalmembraan via immuuncomplex-nefropathie, waarna iatrogeen, door de behandeling met penicillamine, de koperexcretie in de urine verhoogd is. Dit kan uiteraard niet het geval zijn ten tijde van het stellen van de diagnose, als de patiënt nog onbehandeld is. Verder is het belangrijk om te weten dat een verhoogde excretie van koper in 24-uurs urine pas optreedt in een tamelijk laat stadium van de ziekte en dat naar schatting ongeveer 40% van de nog asymptomatische patiënten een koperexcretie heeft die níet hoger is dan 0,10 mg per dag (Lindahl en Sharp, 1982). Heterozygote dragers van het Wilson-gen kunnen een geringe verhoging hebben van hun renale koperexcretie, maar deze komt daarmee zelden boven de 0,10 mg per etmaal. De bepaling van de koperconcentratie in leverbiopsieën is een invasief en belastend diagnosticum. Voor een betrouwbare bepaling mag er uiteraard geen koper contaminatie zijn van de voor de biopsie benodigde instrumenten en moet het verkregen weefselstukje van voldoende omvang zijn. De histologische veranderingen in leverbiopten van Wilson patiënten op lichtmicroscopisch niveau zijn niet specifiek genoeg om als goed diagnosticum te kunnen fungeren. Bij normale personen bedraagt het kopergehalte in de lever 20-50 µg per g droog gewicht. Bij bijna alle Wilson patiënten is dit hoger dan 250 µg per g (variërend van 100-3000), bij asymptomatische patiënten zelfs nog hoger dan bij symptomatische. Slechts zelden vindt men bij homozygoot zieken een gehalte lager dan 250 µg per g, in dat geval duidend op een ernstige cirrose met levercel verval en dus minder capaciteit voor koperstapeling. Heterozygote dragers van het Wilson-gen kunnen een enigszins verhoogd kopergehalte in de lever hebben in de orde van grootte van 50-250 µg per g droog gewicht.

Een verhoogd kopergehalte in de lever is echter niet specifiek voor de ziekte van Wilson. Waarden groter dan 250 µg per g droog gewicht komen ook voor bij patiënten met chronische cholestase, zoals bij Indian childhood cirrhosis, primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, extrahepatische galwegobstructie; verder bij de cholestatische syndromen op de kinderleeftijd (biliaire atresie; syndroom van Alagille ofwel arteriohepatische dysplasie), chronische actieve hepatitis en hepatocellulair carcinoom. Een andere methode om het kopergehalte in de lever te bepalen is 31 P magnetische resonantie spectroscopie. Deze methode is nog experimenteel (25). De mate van inbouw van koper in ceruloplasmine kan bepaald worden door middel van de intraveneuze belastingstest met radio-actief koper ( 64 Cu). Patiënten met de ziekte van Wilson kunnen geen (radio-actief) koper in hun ceruloplasmine inbouwen, waardoor de radio-activiteit in het plasma na intraveneuze toediening alleen maar langzaam kan afnemen als gevolg van de koperopname door de lever (Figuur 2). Bij gezonde personen stijgt na 4-6 uur de plasma radio-activiteit weer, door inbouw van het toegediende radio-actieve koper in ceruloplasmine en secretie hiervan in de circulatie. Bij patiënten met koperstapeling in de lever kan het uitblijven van de tweede stijging van de plasma radio-activiteit ook verklaard worden door de verdunning van het radio-actief gelabelde koper in de vergrote pool van koper in de lever, van waaruit soms nog een klein beetje koper in het ceruloplasmine kan worden ingebouwd. De test kan dan ook geen onderscheid maken tussen patiënten met de ziekte van Wilson en patiënten lijdend aan andere ziekten met koperstapeling, waaronder primaire biliaire cirrose (23). Figuur 2. Intraveneuze belastingstest met radio-actief koper bij een gezonde persoon en een Wilson patiënt (10) Bovendien kunnen heterozygote dragers van het Wilson-gen een curve te zien geven die vergelijkbaar is met die van homozygote Wilson patiënten, wat ook leidt tot vals-positieve uitslagen en dus tot een verdere verlaging van de specificiteit van deze test. Verder is bekend dat met name bij vrouwen vals-negatieve uitslagen kunnen ontstaan tijdens zwangerschap of oestrogeen toediening (orale anticonceptiva!), doordat de koperinbouw in ceruloplasmine hierdoor gestimuleerd wordt

(17). Dit betekent dat ook de sensitiviteit van de test niet optimaal is. De voorwaarden voor en mogelijkheden van DNA-analyse zijn reeds besproken. Voor een efficiënte en economische diagnostisering van de ziekte van Wilson is het niet nodig om alle hierboven beschreven diagnostische tests te verrichten. De volgende combinaties van positieve uitslagen zijn reeds voldoende voor het stellen van de diagnose: 1. een ceruloplasmineconcentratie in het plasma van minder dan 200 mg L -1 en Kayser-Fleischer ringen; 2. een plasma ceruloplasmineconcentratie van minder dan 200 mg L -1 en een koperconcentratie in het leverbiopt groter dan 250 µg g per g droog gewicht; 3. een DNA-analyse die de homozygotie voor het Wilson-gen aantoont (10). Een vroege diagnose en start van de behandeling, liefst al bij nog asymptomatische patiënten, is bij de ziekte van Wilson de sleutel tot een zo goed mogelijke prognose. Behandelingsmogelijkheden bij de ziekte van Wilson en methoden ter evaluatie van de behandeling De behandeling kan globaal worden onderverdeeld in farmacotherapie, dieetadviezen en levertransplantatie. De medicamenteuze therapie is de belangrijkste methode om het toxische effect van te veel koper te minimaliseren. Daarom zal bij de bespreking van deze drie hoofdgroepen van behandeling de meeste aandacht worden besteed aan de medicamenten die bij de ziekte van Wilson kunnen worden voorgeschreven. Het voorschrijven van een dieet is erop gericht de koperingestie te beperken zodat de koperstapeling en de schade daardoor zo minimaal mogelijk blijven. Een gemiddeld onaangepast dieet bevat ongeveer 2,0 mg koper per dag. In de meeste nutriënten is wel koper aanwezig, waardoor het bijna onmogelijk is een koperbeperkt dieet samen te stellen waarin dagelijks minder dan 0,5 mg koper zit maar toch voldoende energiedragers en andere voedingsbestanddelen. Tegenwoordig wordt een streng koper beperkt dieet, wegens de beschikbaarheid van effectieve ontkoperende medicatie, dan ook niet meer als zinvol beschouwd. Voedingsbestanddelen die veel koper bevatten zijn: volkoren graanproducten (volkoren brood, cereals zoals cornflakes etc.), orgaanvlees (schapenlever, varkenslever en nieren), lamsvlees en schapenvlees, bepaalde kaassoorten, schaal- en schelpdieren (oesters, garnalen, mosselen, krab, kreeft), champignons en andere paddestoelen, drop, alle chocolade producten en alle soorten noten en hiervan afgeleide producten (pindakaas, amandelspijs, marsepein etc.) Voor de farmacotherapie bij M. Wilson zijn er drie hoofdmogelijkheden, te weten orale zinktherapie, chelatietherapie (met als bekendste koper chelator penicillamine) en behandeling met tetrathiomolybdaat. Alle drie de opties zijn effectief gebleken, maar er zijn (nog) geen gecontroleerde vergelijkende studies (randomized controlled trials) naar de mate van hun effectiviteit uitgevoerd. De keuze uit deze (groepen van) farmaca hangt dus met name af van de inzichten en ervaringen van de behandelend arts op grond van de uit de literatuur bekende gegevens. De belangrijkste verschillen tussen de drie hoofdmogelijkheden betreffen de veiligheid van de middelen en hun bijwerkingen (Tabel 2). Aan alle drie de mogelijkheden ligt een ander werkingsmechanisme ten grondslag, waarop later in deze paragraaf zal worden ingegaan. Het hoofddoel van de (medicamenteuze) behandeling van Wilson patiënten is het verminderen of voorkómen van schade veroorzaakt door kopertoxiciteit. Nevendoelen zijn het bevorderen van de koperexcretie, het blokkeren van de koperabsorptie en normalisering van de verhoogde concentraties van niet-ceruloplasmine gebonden, vrij koper in het bloed. De mate van herstel is in het algemeen afhankelijk van het ziektestadium waarin de behandeling wordt gestart; hepatische en neurologische functies kunnen beide herstellen, maar bij reeds irreversibele hersenbeschadiging en/of contracturen moet er rekening worden gehouden met restverschijnselen.

Tabel 2: Relatieve effectiviteit en toxiciteit (in de vorm van paradoxale verslechtering en/of nevenwerkingen) van de belangrijkste medicamenten die gebruikt worden bij de behandeling van de ziekte van Wilson (10) Medicament Effectiviteit Paradoxale verslechtering Nevenwerkingen Zinktherapie + + + - + / - Penicillamine (chelator) + + + + + + Triëntine (chelator) + + + -? +? Tetrathiomolybdaat + +? -? +? Orale zinktherapie Zink inhibeert de koperabsorptie in de darm doordat het de synthese van metallothioneïne in de darm mucosa zeer sterk stimuleert tot wel 25 maal de basale synthese (22). Koper heeft een grotere affiniteit voor metallothioneïne dan zink, waardoor het zink uit zijn binding met metallothioneïne wordt verdrongen. Het aan dit eiwit gebonden koper wordt niet geabsorbeerd, maar wordt met de faeces uitgescheiden met de darmmucosa cellen. Ook het koper dat normaliter een enterohepatische kringloop zou ondergaan, wordt nu aan metallothioneïne gebonden en uitgescheiden. Zelfs het niet-ceruloplasmine gebonden, vrije koper in het bloed dat door de darmmucosa stroomt, wordt gebonden en uitgescheiden. De blokkade van de koperabsorptie in de darm onder zinktherapie, ook wel mucosal block genaamd, kan aangetoond worden met een orale belastingstest met radio-actief koper. Waarschijnlijk induceert zink niet alleen de metallothioneïne synthese in de darm, maar ook in de lever. Hierdoor wordt ook het vrije koper in de lever gebonden, waarmee het tevens onschadelijk wordt gemaakt [Lee et al., 1989]. De sterke ontkoperende activiteit van zinksulfaat kan koper deficiëntie veroorzaken bij overdosering. Bij een nieuw gediagnosticeerde patiënt met de ziekte van Wilson kan de behandeling met zinksulfaat als monotherapie worden aangevangen. Er wordt dan een goed ontkoperend effect verkregen zonder initiële verslechtering van de ziektetoestand die bij chelatietherapie nogal eens optreedt (9). Zinksulfaat kan worden voorgeschreven in de vorm van capsules, tabletten of in een drankje. De behandeling wordt meestal begonnen in een dosering van 200 mg (overeenkomend met 45 mg elementair zink), driemaal daags. De berekening van de vrij -koperconcentratie in het plasma is de belangrijkste methode om het behandelingseffect te evalueren en de patiënt op een juiste dosis zink in te stellen. Als onderhoudsdosering hebben de meeste patiënten driemaal daags 100 tot 400 mg zinksulfaat nodig (4,7,8). De hoogte van de zinkconcentraties in bloed en urine geven een indruk over de mate van therapietrouw van de patiënt. Zink is één van de minst schadelijke spoor-elementen, en wordt over het algemeen goed verdragen. Bij een dosering van driemaal daags 220 mg zinksulfaat vonden Tschumi en Floersheim geen nevenwerkingen op hematologisch, hepatisch of renaal gebied, maar wel milde, gastro-intestinale klachten (maagklachten, diarree en misselijkheid) (21). Zinksulfaat kan ook in de zwangerschap worden gegeven (6). Als alternatieven voor zinksulfaat zijn zowel zinklactaat als zinkgluconaat succesvol gebleken. Zinklactaat zou nog minder nevenwerkingen hebben dan zinksulfaat (1). In het UMCU wordt er de voorkeur aan gegeven om zinksulfaat voor te schrijven, omdat dit in Nederland als enige zinkzout een geregistreerd geneesmiddel voor orale toediening is.

Chelatietherapie Als de belangrijkste koper chelatoren bij de ziekte van Wilson kunnen, in volgorde van voorkeur binnen deze groep, penicillamine, triëntine en BAL (British anti-lewisite) worden aangemerkt. Chelatoren of chelaat vormende stoffen zijn organische stoffen die stabiele complexen vormen met zware metalen. Een ander aspect van de werking van chelatoren zou de inductie van de synthese van metallothioneïne kunnen zijn, een eiwit rijk aan cysteïne residuen dat een hoge affiniteit heeft voor metalen (zink, kwik, koper, cadmium) en dat daarmee sterke, niet-giftige complexen kan vormen. Aangenomen wordt dat penicillamine een ontkoperende werking heeft doordat het de excretie van koper via de urine zo sterk bevordert dat de koperbalans negatief wordt (26). Het mobiliseert koper uit de organen waarin het zich gestapeld heeft en vormt er complexen mee die via de urine het lichaam verlaten. Het grootste nadeel van chelatoren in het algemeen is het feit dat ze vaak ernstige bijwerkingen hebben. Penicillamine is een chelator van divalente kation-metalen en vormt daarmee wateroplosbare complexen, die renaal geklaard worden. Adviseerde men vroeger de penicillamine therapie te starten met relatief hoge doseringen van 1,5 tot 2,0 g per dag, tegenwoordig beveelt men aan te starten met lagere doseringen van viermaal daags 250 mg of nog lager (bij kinderen 20 mg per kg lichaamsgewicht, afgerond naar de dichtstbijzijnde veelvoud van 250 mg). Mocht er een paradoxale (neurologische) verslechtering of andere ernstige nevenwerkingen optreden, dan dient de dosis tijdelijk verminderd te worden en vervolgens weer stapsgewijs opgehoogd, in de loop van enkele weken tot maanden, tot de therapeutische range liggend rond 1 g per dag weer is bereikt. Men lijkt het erover eens dat de totale dag dosis verspreid dient te worden over vier giften. Gezien het anti-pyridoxine-effect van penicillamine moet tevens 25 mg pyridoxine per dag worden ingenomen. Bij de meerderheid van de Wilson patiënten zal de verbetering van de biochemische afwijkingen ongeveer 3 maanden na de start van de penicillamine therapie aanvangen, en de eerste klinische tekenen van herstel zullen dan nog een paar weken op zich laten wachten (26). In de eerste weken tot maanden kunnen de neurologische afwijkingen toenemen door de mobilisatie en redistributie van koper, waardoor er hogere concentraties van vrij koper in het plasma aanwezig zijn en ook in de hersenen het kopergehalte toeneemt. Bij trientine zou dit effect minder uitgesproken zijn (5,10). Tetrathiomolybdaat is nog onvoldoende gedocumenteerd en bovendien nauwelijks verkrijgbaar. Ongeacht de wijze van behandeling is het telkens bepalen van de vrije -koperspiegel in het plasma de beste manier om Wilson patiënten in te stellen op een juiste dosering en het behandelingseffect te evalueren.

Appendix A: Referentiewaarden voor koper, zink en ceruloplasmine Monster Grootheid Referentiewaarde Opmerkingen plasma Totaal koper concentratie 0,8-1,2 mg L -1 (= 12,5-18,7 mmol l -1 ) Wilsonpatiënt: < 0,7 mg L -1 Vrij -koper concentratie < 0,10 mg L -1 (= 1,6 mmol L -1 ) Onbehandelde Wilsonpatiënt: > 0,1 mg L -1 Behandelde Wilsonpatiënt: < 0,1 mg L -1 Zink concentratie 0,8-1,2 mg L -1 Wilsonpatiënt onder orale zinktherapie: 1,2-3,0 mg L -1 Als > 3,0 mg L -1, dan dosis zinksulfaat verlagen. Ceruloplasmineconcentratie 100-500 mg L -1 Wilsonpatiënt: meestal < 200 mg L -1. urineportie Koper concentratie < 0,05 mg L -1 Wilsonpatiënt onder orale zinktherapie: < 0,1 mg L -1 Zink concentratie < 0,4 mg L -1 Wilsonpatiënt onder orale zinktherapie: > 0,5 mg L -1 verzamelurine Koper hoeveelheid < 0,05 mg per 24 uur Onbehandelde Wilsonpatiënt: > 0,1 mg per 24 uur Zink hoeveelheid 0,15-1,2 mg per 24 uur leverbiopt Koper concentratie 20-50 mg per g droog gewicht Wilsonpatiënt: 100-3000 mg per g droog gewicht Zink concentratie 200-400 mg per g droog gewicht Bronnen: Hoogenraad (persoonlijke communicatie, 1995) en Hoogenraad (1996) Literatuur 1. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine 1992;71:139-164. 2. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW. The Wilson's disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menke's gene. Natural Genetics 1993;5:327-337. 3. Fleischer B. Ueber eine der 'Pseudosclerose' nahestehende bisher unbekante Krankheit (gek-ennzeignet durch Tremor, psychische Störungen, braunliche Pigmentierung bestimmter gewebe, insbezondere Hornhautperipherie, Lebercirrose). Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde 1912;44:179-201.

4. Hoogenraad TU, Van den Hamer CJA, Van Hattum J. Effective treatment of Wilson's disease with oral zinc sulphate: two case reports. Brit Med J.1984;289:273-276. 5. Hoogenraad TU, Van Hattum J. Unithiol in Wilson's disease. Brit Med J 1985;290:1213. 6. Hoogenraad TU, Van Hattum J, Van den Hamer CJA. Three pregnancies in three patients with Wilson's disease treated with zinc sulphate. J Hepatol 1986;3:S131 7. Hoogenraad TU, Van Hattum J, Van den Hamer CJA. Management of Wilson's disease with zinc sulphate. Experience in a series of 27 patients. J Neurol Sci 1987;77:137-146. 8. Hoogenraad TU, Van Hattum J. Behandlung des Morbus Wilson. D Med Wschr 1987;112:942. 9. Hoogenraad TU, Van Hattum J. Zinc therapy as the initial treatment for Wilson's disease. Arch Neurol 1988;45:373-374. 10. Hoogenraad TU. Wilson s Disease. Problems in Neurology, 1996;vol 30. London: Saunders. 11. Houwen RH. Wilson disease, from clinical to molecular. Rijksuniversiteit Groningen: proef-schrift.1991. 12. Houwen RHJ, Van Hattum J, Hoogenraad TU. Review: Wilson disease. Neth J Med 1993;43:26-37. 13. Houwen RHJ, Juyn J, Hoogenraad TU, Ploos van Amstel JK, Berger R. H714Q mutation in Wilson's disease is associated with late, neurological presentation. Journal of Medical Genetics 1995;32:480-482. 14. Laan H, Hoogenraad TU, Van der Tweel I. Kan goed koper niet goedkoper? Universiteit Utrecht, doctoraalscriptie.1996. 15. Mandlebrote BM, Stanier MW, Thomson RHS, Thurston MN. Studies on copper metabolism in demyelinating diseases of the central nervous system. Brain 7;1948.1:212-228. 16. Sass-Kortsak A. Copper-metabolism. Advances in Clinical Chemistry 1965;8:1-67. 17. Scheinberg IH, Gitlin D. Deficiency of ceruloplasmin in patients with hepatolenticular degeneration. Science 1952;116:484-485. 18. Storch W, Ditscherlein G, Lange E, Lössner J. Immunohistologic findings of kidney biopsies in Wilsons disease. Zeitschrift für Urologie und Nephrologie 1980;73:181-190. 19. Stremmel W, Meyerrose KW, Niederau C, Hefter H, Kreuzpaintner G, Strohmeyer G. Wilson's disease: clinical presentation, treatment, and survival. Annals of Internal Medicine 1991;115:720-726. 20. Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I et al. The Wilson disease gene is a copper transporting AT-Pase with homology to the Menkes disease gene. Nature Genetics 1993;5:344-350. 21. Tschumi P, Floersheim GL. Zur Verträglichkeit von hochdosiertem peroralen Zinksulfat. Schweizerische Medizinische Wochenschrift 1981;11:1573-1577. 22. Van den Hamer CJA, Hoogenraad TU, Klompjan ERK. Persistence of the antagonistic infuence of zinc on copper absorption after cessation of zonc supplementation for more than 5 days. Trace Elements in Medicine 1984;1:88-90. 23. Van den Hamer CJ, Hoogenraad TU, Kroon JJ. Diagnosis and monitoring of Wilson's disease using a 64-Cu loading test. In: Proceeding of the 5th Symposium on Wilson's disease (red. Czlonkowska A, Van den Hamer CJA), pp. 21-28. Delft: University Press, 1991. 24. Van Hattum J. Ziekte van Wilson. in: Van Erpecum KJ, Van Hattum J, Janssens AR, De Vries RA, Vroom BCM, red. Klinische hepatologie 1998. Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, ISBN 90-804356-1-9, Utrecht, 1998:39-48. 25. Van Wassenaer-Van Hall HN, Van der Grond J, Van Hattum J, Kooijman C, Hoogenraad TU, Mali WPTM. 31P Magnetic resonance spectroscopy of the liver: correlation with standardized serum, clinical, and histological changes in diffuse liver disease. Hepatology 1995;21:443-449. 26. Walshe JM. Wilson's disease (hepatolenticular degeneration) In: Handbook of clinical Neurology, Metabolic and Deficiency Diseases of the Nervous System. 1976;Vol. 27, Part 1 (red. Vinken PJ, Bruyn GW, Klawans HJ), pp. 379-414. New York: American Elsevier. 27. Yamaguchi Y, Heiny MA, Gitlin JD. Isolation and characterization of a human liver cdna as a candidate gene for Wilson's disease. Biochemical Biophysical Research Communications 1993;197:271-277.

AUTO-IMMUUN HEPATITIS B. van Hoek / C.M.J. van Nieuwkerk Symptomen en diagnose De diagnose auto-immuun hepatitis (AIH) is een combinatie van het elimineren van andere mogelijke oorzaken van chronische leverziekten, het bevestigen van de aanwezigheid van autoimmuun fenomenen en aanwezigheid van een bijpassende histologie, en een respons op behandeling met corticosteroiden (1). AIH kan asymptomatisch zijn of gepaard gaan met vermoeidheid, amenorrhoea, koorts, gewrichtsklachten of pijn onder de rechter ribbenboog. Soms zijn de complicaties van cirrose de eerste verschijnselen. Ongeveer 20% van de patiënten met AIH voldoet aan de gereviseerde ARA-criteria voor de diagnose SLE (lupus erythematodes). Echter, lupus hepatitis en 'lupoid hepatitis' (een oude naam voor AIH) zijn totaal verschillende entiteiten (2). Tijdens actieve AIH toont de leverbiopsie in het algemeen interface hepatitis met 'piecemeal necrose'. Een deel van de patiënten met AIH presenteert zich met acuut leverfalen, maar meestal verloopt de ziekte meer sluipend (3). Enkele jaren geleden ontwierp een panel van experts een scoringssysteem als hulpmiddel bij het stellen van de diagnose AIH, wat recent gereviseerd is (Tabel 1) (4,5). Variant en overlap syndromen van auto-immuun hepatitis Naast de gebruikelijke AIH bestaan er variant syndromen van AIH (6). Zo zullen sommige patiënten met anti-hcv maar negatieve HCV-RNA test, vaak met anti-lkm1 antistoffen gericht tegen cytochroom P450 IID6, die wel aan de criteria voor 'mogelijk AIH' voldoen, baat kunnen hebben bij behandeling met prednison. Ditzelfde geldt voor een deel van de patiënten met cryptogene chronische hepatitis, ook al voldoen ze niet geheel aan de criteria voor AIH. Een proefbehandeling kan dus zinvol zijn (7,8). Ook bestaan er overlap syndromen met primaire biliaire cirrose (PBC) en met primaire scleroserende cholangitis (PSC), waarbij het alkalisch fosfatase meestal hoger is dan bij zuivere AIH (8). De meeste patiënten met AIH/PBC overlap hebben anti-m2 anti-mitochondriale antistoffen of galgangdestructie in de leverbiopsie, en zij moeten dus als PBC patiënt gezien worden, maar met meer hepatitis dan gewone PBC, mogelijk door een associatie met HLA B8 en DR3 of DR4, net als bij AIH (9). Subtypen, autoantistoffen, immunologie en genetische associaties bij AIH Meerdere subtypen AIH worden onderscheiden, waarvan type 1 en 2 de voornaamste zijn (10,11). Type 1 AIH, de klassieke vorm, heeft een leeftijdspiek tussen de 10 en 20 jaar en tussen 45 en 70 jaar, en 70% van de patiënten is vrouw. Type 1 kenmerkt zich door aanwezigheid van antinucleaire antistoffen (ANA) (meestal homogene type) en/of anti-gladde spier antistoffen (SMA). Bij type 2 AIH zijn anti-lkm-1 antistoffen aanwezig gericht tegen cytochroom P450 IID6. 96% van de patiënten met type 2 zijn kinderen tussen de 2 en 14 jaar. Bij AIH type 3 zijn er anti-sla (soluble liver antigen) antistoffen, gericht tegen cytokeratines 8 en 18. Bij 30% van de type 3 patiënten is ook ANA, en bij 75% SMA aanwezig. Type 2 is aggressiever dan type 1 of 3. Zo ontwikkelt 80% van de patiënten met type 2 AIH cirrose, tegenover 45% van degenen met het klassieke type 1 AIH. Bij 17% van degenen met type 1 en 34% van hen met type 2 AIH zijn er geassocieerde autoimmuun aandoeningen, zoals auto-immuun thyreoiditis, ziekte Van Graves, en rheumatoide arthritis. Antistoffen tegen de human asialoglycoproteine receptor (ASGPR) zijn bij 88% van de patiënten met AIH aanwezig, en spelen waarschijnlijk een rol in de pathogenese (12,13). Het verlies van deze antistoffen vóór het stoppen van prednison hangt mogelijk samen met een lagere kans op terugkeer van actieve AIH (relapse). Perinucleaire anti-neutrofiele cytoplasmatische antistoffen (panca) zijn vaak aanwezig bij AIH, voornamelijk van het IgG1 isotype. In tegenstelling hiermee

zijn de panca bij PSC voornamelijk van het IgG1 en IgG3 subtype. Gevoeligheid voor het ontstaan van AIH type 1 is geassocieerd met HLA DR3 and DR4, terwijl AIH type 2 is geassocieerd met HLA B14, DR3, en C4A-QO (11). HLA B8 is in sterk linkage disequilibrium met HLA DR3 (in 95% beide aanwezig). De allelen DRB3*0101, die coderen voor DR52a, en het DR4 subtype DRB1*0401 zijn sterk (in 81%) gerelateerd aan AIH (14). Bij het pediatrische type 1 AIH zijn HLA-DRB1*1301 en DRB1*0301 allelen die de gevoeligheid ervoor bepalen, terwijl het volwassen type 1 AIH sterk geassocieerd is met DRB1*0405. HLA-DR4 en A11 lijken tesamen de volwassen AIH type 1 patiënt gevoeliger te maken voor het ontwikkelen van extrahepatische auto-immuun manifestaties (15). Zowel T helper 1 (Th1) als Th2 immuun responsen zijn betrokken in de pathogenese. Secretie van Th2 cytokines leidt tot ASGPR antistofsecretie die killer cellen aantrekt. Th1 cytokines induceren macrofaag activatie, die bijdraagt aan de schade aan hepatocyten (16). Het G308A polymorfisme in het TNF-alfa gen is geassocieerd met AIH type 1, en is geassocieerd met een slechtere respons op corticosteroiden, met HLA DRB1*0301 allel en A1-B8-DRB1*0301 fenotype, met negatieve correlatie met het HLA DRB1*04 allel (17). Inductie van remissie bij auto-immuun hepatitis Onbehandelde ernstige AIH heeft een hoge mortaliteit op korte termijn. Vroege studies tonen aan dat er een absolute indicatie voor behandeling met corticosteroiden is als de aminotransferases (ASAT) meer dan 10x de bovengrens van de referentiewaarden (N) is of als ASAT>5xN met gammaglobulines (met name IgG) die meer dan 2xN verhoogd zijn. Bovendien zijn er aanwijzingen dat prednison behandeling ook de prognose verbetert bij AIH met interface hepatitis maar met minder hoge transaminasen, met name als ASAT>3xN is. AIH kent meestal spontane fluctuaties in ernst over de tijd, en leidt onbehandeld vaak tot cirrose en leverfalen tenzij remissie bereikt en gehandhaafd wordt, meestal met corticosteroiden (14,18). Zodra blijkt dat predniso(lo)n een complete of partiële remissie induceert (vaak na 2 weken al) of direkt bij starten van predniso(lo)n kan azathioprine 1 mg/kg (meestal is dit 50, 75 of 100 mg) toegevoegd worden, als corticosteroid-sparend middel. Een gebruikelijke dosis is 30 mg prednison per dag met geleidelijk dalen naar 10 mg per dag in de loop van 1 à 2 maanden. Inductie van biochemische remissie (ASAT< 2xN) en klinische remissie kan 1-6 maanden duren, en histologische remissie (geen interface hepatitis) kan meer dan 6 maanden duren. Een korte termijn prognose kan al na 2 weken behandelen gegeven worden: patiënten bij wie minstens één leverparameter in het bloed normaliseert, bij wie een hyperbilirubinemie verbetert of bij wie geen biochemische verslechtering optreedt na 2 weken behandeling overleven gedurende minstens een half jaar in 98% van de gevallen (20). Toedienen van corticosteroiden om de dag of als pulse therapie is inferieur aan dagelijks doseren (14). Cirrose is al aanwezig bij de helft van de patiënten bij diagnose van AIH (1). Zelfs tijdens biochemische (ASAT<2xN) en histologische remissie (geen interface hepatitis) ontwikkelt zich bij de helft van de patiënten die dit bij aanvang van de behandeling niet had, cirrose in de loop der jaren. Het gaat vaak om een afweging tussen betere remissie met een meer intensieve behandeling enerzijds en de bijwerkingen van de therapie anderzijds. Handhaven van remissie en uitsluipen van medicatie Bij driekwart van de patiënten die in remissie zijn lukt het uiteindelijk deze te handhaven zonder predniso(lo)n met alleen azathioprine in een dosering van 2 mg/kg indien getolereerd (21,22). Bij ongeveer 10-20% van de patiënten kan uiteindelijk blijvend alle medicatie gestopt worden of treedt spontaan een blijvende remissie op (23,24). De meeste specialisten zullen pas na 2 tot 4 jaar behandeling de prednison proberen te stoppen en de daling van de prednisondosis moet niet 1 sneller dan 2 / 2 mg per 3 maanden gaan. Een leverbiopsie vóór uitsluipen van therapie kan zinvol zijn. De kans op relapse binnen een half jaar na het einde van therapie is 20% bij afwezigheid van

hepatitis, 50% bij portale hepatitis, en bijna 100% bij interface hepatitis of tijdens therapie ontstane cirrose (25,26). Iedere patiënt lijkt haar/zijn individuele bovenste referentiewaarde voor de transaminasen te hebben, waarboven interface hepatitis optreedt. Om histologische remissie te handhaven moet men de transaminasen onder deze waarde houden. Ook om deze individuele waarde te bepalen kan een leverbiopsie tijdens remissie zinvol zijn (27,28). Zwangerschap bij auto-immuun hepatitis In het algemeen komt zwangerschap bij patiënten met AIH meestal tot een goed einde mits er goede begeleiding van specialisten is. Er is wel een licht verhoogde kans op een immatuur of dysmatuur kind, op toxicose, en een zeer geringe toename van congenitale defecten. De kans op fetal loss is 5% (29,30). Prednison en azathioprine moeten niet verminderd worden in dosis en niet gestopt worden tijdens een zwangerschap. Corticosteroiden kunnen over het algemeen in de zwangerschap veilig worden gegeven (31). Alhoewel bij zwangere muizen en konijnen azathioprine in de foetus tot afwijkingen leiden, zijn deze afwijkingen nooit bij mensen aangetoond. Er zijn inmiddels meerdere studies gepubliceerd met normale zwangerschappen bij patiënten met SLE of IBD en na transplantaties die azathioprine hebben doorgebruikt. Een recente grote klinische studie van het King s College Hospital in London laat zien dat ook voor AIH azathioprine voor moeder en kind tijdens zwangerschap veilig gegeven kan worden (30). Er wordt ingeschat dat het risico voor de foetus van een relapse van AIH tijdens zwangerschap door dosis reductie groter is dan het risico geassocieerd met doorgebruiken van azathioprine. Bij 10% van de patiënten treedt tijdens de zwangerschap een AIH exacerbatie op, bij 10% in de 3 maanden na de bevalling. Als AIH niet in remissie is wordt zwangerschap afgeraden. Ernstige portale hypertensie met varicesbloedingen of portopulmonale hypertensie zijn sterke relatieve contraindicaties tegen zwangerschap (29,30). Partiële of geen remissie, trage respons, frequente relapses, leverfalen Bij 80% van de patiënten treedt volledige remissie op met behandeling. Bij ongeveer 20% van de patiënten is de behandeling geheel of gedeeltelijk ineffectief, is er een trage respons, of er treden herhaalde exacerbaties ('relapses') op (32). Bij een dergelijk falen van de behandeling geeft verhogen van de dosis prednison naar 30 mg en van azathioprine naar 2 mg/kg soms biochemische en histologische verbetering, al gaat dit vaak ten koste van meer bijwerkingen van de medicatie. Zowel bij volledige als bij partiële remissie wordt uiteindelijk met de laagste dosis prednison (liefst met Imuran) doorgegaan die de remissie handhaaft op het zelfde niveau. Andere immunosuppresiva als cyclosporine (33), tacrolimus (34), cyclophosphamide, budesonide (35) en mycophenolate mofetil (36) zijn incidenteel met succes gegeven (37). Toevoegen van ursodeoxycholzuur (38) of budesonide (39) aan prednison en azathioprine maakt het niet mogelijk de dosis prednison te verlagen, en verbetert de klinische uitkomst en histologische activiteit niet (38,39). Zonodig moeten calcium, vitamine D en K, bisfosfonaten, propranolol, lactulose en diuretica gegeven worden, afhankelijk van opgetreden complicaties van cirrose. Zowel orthotope als auxiliaire levertransplantatie zijn bij acuut leverfalen door AIH succesvol, terwijl orthotope levertransplantatie de therapie van keuze is bij cirrose en persisterend of progressief leverfalen ondanks therapie (40,41). AIH kan terugkeren in de nieuwe lever, met name na staken van prednison, waarna hervatten van prednison AIH weer onderdrukt. Ook 'de novo' AIH in transplantatielevers is beschreven (42,43).

Tabel 1: Gereviseerd scoringsysteem ten behoeve van de diagnose van auto-immuun hepatitis. Voor details zie referentie (5). Klinische kenmerken Geslacht Man Vrouw 0 + 2 Genetica HLA B8-DR3 of DR4 Andere autoimmuun ziekte bij patiënt of 1ste graads verwante + 1 + 2 Gemiddelde alcoholinname < 25 gram per dag > 60 gram per dag Huidig of recent gebruik van hepatotoxische medicatie Ja Nee + 2-2 4 + 1 Autoantistoffen ANA, SMA of LKM1 titers (volwassene) > 1: 80 * 1: 80 ** 1: 40 < 1: 40 *** AMA Aanwezig Afwezig panca, anti-lc1, anti-sla, anti-asgpr, anti-lp of anti-sulfatide + 3 + 2 + 1 0 4 0 + 2 Virale hepatitis markers IgM-anti HAV, HbsAg, IgM anti HBc, anti-hcv, HCV-RNA (zonodig ook CMV en EBV) Positief Negatief 3 + 3 Leverbiopsie Interface hepatitis Vnl lymfoplasmacytair infiltraat Rosetten Geen van bovenstaande Galwegafwijkingen als bij PSC of PBC of duidelijke periportale ductulaire reactie Incompatibele veranderingen + 3 + 1 + 1 5 3 3 Lever Biochemie Ratio AF: ASAT (of ALAT) > 3.0 1.5-3.0 < 3.0 Globuline, gamma-globuline, of IgG x bovenlimiet > 2.0 1.5-2.0 1.0-1.5 < 1.0 2 0 + 2 + 3 + 2 + 1 0 Respons op therapie Complete respons Partiële respons Relaps na complete respons + 2 0 + 3 Bij kinderen: ad *) ANA, LKM1 of SMA > 1:20; ad**) ANA of LKM1 1:10 of 1:20, of SMA 1:20; ad ***) ANA of LKM1 <1:10, of SMA <1:20. Totale score: zeker AIH waarschijnlijk AIH Voor behandeling: >15 10-15 Na behandeling: >17 12-17

Literatuur 1. Krawitt EL. Auto-immune hepatitis. N Engl J Med 1996;334:897-903. 2. Van Hoek B. The spectrum of liver disease in systemic lupus erythematosus. Neth J Med 1996;48:244-253. 3. Van Hoek B. Non-invasive diagnosis and management of chronic liver diseases. Forum Trends Exp Clin Med 1999;9:113-136. 4. Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: International Auto-immune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18:998-1005. 5. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International auto-immune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis of auto-immune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-938. 6. Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of auto-immune liver disease. Hepatology 1998;28:360-365. 7. Czaja AJ. Auto-immune hepatitis and viral infection. Gastroenterol Clin North Am 1994;23:547-566. 8. Czaja AJ. The variant forms of auto-immune hepatitis. Ann Intern Med 1996;125:588-598. 9. Lohse AW, Meyer zum Buschenfelde KH, Franz B, Kanzler S, Gerken G, Dienes HP. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals. Hepatology 1999;29:1078-1084. 10. Manns M, Gerken G, Kyriatsoulis A, Staritz M, Meyer zum Buschenfelde K-H. Characterisation of a new subgroup of auto-immune chronic active hepatitis by autoantibodies against a soluble liver antigen. Lancet 1987;1:292-294. 11. Czaja AJ, Manns MP. The validity and importance of sub-types in auto-immune hepatitis: a point of view. Am J Gastroenterol 1995;90:1206-1211. 12. Treichel U, McFarlane BM, Seki T, et al.. Demographics of antisialoglycoprotein receptor autoantibodies in auto-immune hepatitis. Gastroenterology 1994;107:799-804. 13. Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Auto-immune hepatitis. N Engl J Med 1995; 333:1004-1005. 14. Czaja AJ. Auto-immune hepatitis. Evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci 1995;40:435-456. 15. Pando M, Larriba J, Fernandez GC, Fainboim H, Ciocca M, Ramonet M, et al. Pediatric and adult forms of type 1 auto-immune hepatitis in Argentina: evidence for differential genetic predisposition. Hepatology 1999;30:1374-1380. 16. Vergani D, Mieli-Vergani G. Auto-immune hepatitis. Ann Ital Med Int 1996;11:119-124. 17. Czaja AJ, Cookson S, Constantini PK, Clare M, Underhill JA, Donaldson PT. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1999;117:645-652. 18. Johnson PJ, McFarlane IG, Eddleston ALWF. The natural course and heterogeneity of auto-immune-type chronic active hepatitis. Semin Liver Dis 1991;11:187-196. 19. Manns MP, Strassburg CP. Auto-immune hepatitis: Clinical challenges. Gastroenterology 2001;120:1502-1517. 20. Czaja AJ, Rakela J, Ludwig J. Features reflective of early prognosis in corticosteroidtreated se-vere auto-immune chronic active hepatitis. Gastroenterol 1988; 95:448-453. 21. Stellon AJ, Keating JJ, Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Maintenance of remission in auto-immune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology 1988;8:781-784. 22. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in auto-immune hepatitis. N Engl J Med 1995;333:959-963. 23. Hegarty JE, Nouri Aria KT, Portmann B, Eddleston ALWF, Williams R. Relapse following treatment withdrawal in patients with auto-immune chronic active hepatitis. Hepatology

1983; 3:685-689. 24. Czaja AJ, Beaver SJ, Shiels MT. Sustained remission after corticosteroid therapy of severe hepatitis B surface antigen-negative chronic active hepatitis. Gastroenterol 1987; 92:215-219. 25. Czaja AJ, Davis GL, Ludwig J, Taswell HF. Complete resolution of inflammatory activity following corticosteroid treatment of HBsAg-negative chronic active hepatitis. Hepatology 1984;4:622-627. 26. Czaja AJ. Therapy of auto-immune diseases: state of the art. Boston: Kluwer academic, 2000. 27. Van Hoek B. Idiopathic auto-immune chronic active hepatitis. A clinical, biochemical and immunological study. Thesis. Groningen: University, 1989: 28. McCullough AJ. Laboratory assessment of liver function and inflammatory activity in chronic active hepatitis. In: Czaja AJ, Dickson ER, eds. Chronic active hepatitis- The Mayo Clinic experience. New York: Marcel Dekker, 1986:205-246. 29. Steven MM, Buckly JD, Mackay IR. Pregnancy in chronic active hepatitis. Quart J Med 1979; 192:519-531. 30. Heneghan MA, Norris SM, O Grady JG, Harrison PM, McFarlane IG. Management and outcome of pregnancy in auto-immune hepatitis. Gut 2001;48:97-102. 31. Witter FR, King TM. Drugs and the management of chronic diseases in the pregnant patient. In: Stern L, ed. Drug use in pregnancy. Balgowlah, Australia: ADIS Health Science Press, 1984;190-211. 32. Czaja AJ. Current problems in the diagnosis and management of chronic active hepatitis. Mayo Clin Proc 1981;56:311-323. 33. Hyams JS, Ballow M, Leichtner AM. Cyclosporine treatment of auto-immune chronic active hepatitis. Gastroenterol 1987;93:890-893. 34. Van Thiel DH, Wright H, Carroll P, et al. Tacrolimus: a potential new treatment for autoimmune chronic active hepatitis: results of an open-label preliminary trial. Am J Gastroenterol 1995;90:771-776. 35. Danielson A, Pytz H. Oral budesonide for treatment of auto-immune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 1994;8:585-590. 36. Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprine. J Hepatol 2000;33:371-375. 37. Obermayer-Straub P, Strassburg CP, Manns MP. Auto-immune hepatitis. J Hepatol 2000; (suppl.1):181-197. 38. Czaja AJ, Carpenter HA, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as adjunctive therapy for problematic type 1 auto-immune hepatitis: a randomized placebo-controlled treatment trial. Hepatology 1999;30:1381-1386. 39. Czaja AJ, Lindor KD. Failure of budesonide in a pilot study of treatment-dependent autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2000;119:1312-1316. 40. Van Hoek B, De Boer J, Boudjema K, Williams R, Corsmit O, Terpstra OT. Auxiliary versus orthotopic liver transplantation for acute liver failure. J Hepatol 1999;30:699-705. 41. Sanchez-Urdazpal L, Czaja AJ, Van Hoek B, Krom RAF, Wiesner RH. Prognostic features and role of liver transplantation in severe corticosteroid-treated auto-immune chronic active hepatitis. Hepatology 1991;15:215-221. 42. Tillmann HL, Jackel E, Manns MP. Liver transplantation in auto-immune liver disease - selection of patients. Hepatogastroenterology 1999;46:3053-3059. 43. Milkiewicz P, Hubscher SG, Skiba G, Hathaway M, Elias E. Recurrence of auto-immune hepatitis after liver transplantation. Transplantation 1999;68:253-256.

PSC/PBC EN OVERLAPSYNDROMEN G.P. van Berge Henegouwen / H.R. van Buuren Primaire Biliaire Cirrose Primaire Biliaire Cirrose (PBC) is een chronische cholestatische ziekte, die gekarakteriseerd wordt door een progressieve ontsteking van de kleine galwegen leidend tot een totaal verlies aan functionerende galductuli en ducti. De ziekte heeft alle kenmerken van een auto-immuunziekte met in 90 % positieve antilichamen tegen mitochondriën en voornamelijk voorkomend bij vrouwen van middelbare leeftijd. Meestal begint de ziekte sluipend met jeuk en moeheid als meest opvallende klachten. Pas in de latere stadia ontstaat icterus en komen alle complicaties van een chronisch leverlijden tevoorschijn. De ziekte komt bij 2 tot 3 personen per 100.000 inwoners voor in W-Europa en de USA, waarbij soms clustering in bepaalde families optreedt. Etiologie en Genetica Er is een duidelijke relatie tot andere auto-immuun syndromen zoals de Ziekte van Sjögren, RA en sclerodermie. Bij de galgangdestructie speelt een infiltratie van cytotoxische T-lymfocyten een belangrijke rol, waarbij een upregulatie van HLA klasse I antigenen en een de novo expressie van HLA klasse II antigenen compatibel zijn met een immuun gemedieerde vorm van galwegdestructie. De ontsteking heeft vaak een granulomateus karakter, met voornamelijk lymfocyten en plasmacellen gelokaliseerd rond de portale takken van de kleinere galwegen. Als een reactie hierop ziet men galretentie optreden, waarbij verdere beschadigingen van levercellen zullen ontstaan met progressie van de fibrose en ook retentie van koper (als aspecifiek fenomeen bij elke langdurige vorm van cholestase). Verschillende studies met genetische typeringen hebben een verhoogde incidentie van C4A-QO, een HLA klasse III allele, laten zien, terwijl ook een verhoogd percentage van PBC patiënten de DRw8 en C4AQO allelen dragen (1). Patiënten met PBC hebben ook een auto-immune genetische gevoeligheid hetgeen tot uiting komt in de frequente aanwezigheid van HLA-B8, -DR3 of DR4 antigenen. Misschien dat dit ook verklaart dat er soms een familiaire relatie bij PBC patiënten kan worden gevonden. Ook is vastgesteld dat een polymorfisme in het cytotoxische T-lymfocyt geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4) de gevoeligheid voor PBC belangrijk kan verhogen (2). Bij PBC kunnen bij bijna 100 % van de patiënten mitochondriale antilichamen gevonden worden, waarvan de antigenen gericht zijn tegen bepaalde eiwitten (M2) gelegen aan de binnenmembraan van de mitochondriën. Er zijn in totaal vier typen M2 polypeptiden beschreven, die allen componenten zijn van het pyruvaat dehydrogenase complex van de mitochondriale enzymen (3). Toch is de betekenis van deze antigenen speciaal in relatie tot de etiologie van de ziekte nog steeds onduidelijk. Soms kunnen ook antinucleaire antilichamen ontdekt worden, die kunnen wijzen op een andere vorm van een auto-immuun cholangiopathie (4). Op de DDW in 2001 kwam een interessante melding binnen van positieve virale antilichamen bij PBC patiënten. De betekenis hiervan is nog volslagen onduidelijk. Prognose en presentatie Er zijn in principe twee verschijningsvormen: 1. Presentatie met veel klachten, zoals jeuk (met krabeffecten op de huid) en moeheid met vaak een redelijk snelle progressie tot icterus en andere complicaties. Hier is de prognose meestal infaust binnen enige jaren. Soms kan het tot ernstige icterus komen zonder dat er een cirrose aanwezig is. Men spreekt dan van een premature ductopene variant (5).

2. Asymptomatische patiënten waarbij de ziekte al lang aanwezig kan zijn zonder noemenswaardige problemen en waarbij het zeer geleidelijk tot een fibrose en uiteindelijk een cirrose komt. Deze worden vaak via een routine controle van het bloed of bij echografie ontdekt, waarbij de verhoogde alkalische fosfatase of de vergroting van lever en milt opvalt. Soms kunnen deze patiënten zich ook presenteren met een varicesbloeding. Opvallende bevindingen bij het lichamelijk onderzoek kunnen verder zijn de aanwezigheid van xanthelasmata en xanthoma s. Het natuurlijk beloop van de asymptomatische PBC patiënt is variabel en niet goed voorspelbaar. Een aantal studies laat zien dat de 10-jaars overleving voor PBC patiënten maar 40-50 % is van die van de normale populatie. Hierbij is het belangrijk de patiënt tijdig aan te melden bij een transplantatiecentrum. Een zeer belangrijke prognostische factor is het serum bilirubine. Wanneer dit consistent hoger is dan 40 à 50 micromol/l dan zal de patiënt zeer waarschijnlijk geen 2 jaar meer overleven (zonder transplantatie), althans volgens de berekening met het Mayo model (6). Daarnaast is natuurlijk ook de Child-Pugh classificatie van belang voor de prognose. Histologie Een leverbiopsie is in het algemeen belangrijk voor de diagnose, waarbij men vier stadia (7) kan onderscheiden, stadium I: de 'florid duct lesion'; stadium II: galgang-ontsteking met galgangproliferatie; stadium III: fibrose met verlies van galgangen en stadium IV: de echte cirrose. Men moet wel bedenken dat de enige echte diagnostische laesie een ontsteking van een septale of interlobulaire galgang is met het typische plasma-lymfocellulaire infiltraat, waarbij dan ook nog een granulomateuse laesie wordt gevonden. Helaas zijn deze galgangen niet vaak in gewone naaldbiopten te vinden. In de latere stadia vindt men steeds minder galgangen en kan de patholoog alleen nog het beeld van een 'biliaire cirrose' herkennen. Behandeling Er zijn een aantal algemene maatregelen die gelden voor alle patiënten met cholestase. Allereerst moet men bedacht zijn op optimale voeding (hulp diëtiste). Daarnaast moet men letten op osteoporose en osteomalacie (DEXA-metingen), waarvoor calcium en vitamine D suppletie nodig zijn en recent ook bisfosfonaten (etidronaat/alendronaat) met succes zijn toegediend. Voor de soms zeer ernstige jeuk kan men colestyramine (anion bindende hars die in de darm galzouten bindt) toedienen (cave obstipatie). Bij zeer ernstige jeuk kan rifampicine uitkomst brengen (cave bijwerkingen), terwijl ook naltrexon soms goed kan werken door blokkering van endogene opiaatreceptoren. Specifieke behandelingen Van de immunosuppressieve therapie is alleen een gunstig effect gebleken van de azathioprine (8) en de combinatie met laaggedoseerde prednison en UDCA op de biochemie en de histologie na een jaar behandeling. Een effect op de overleving van deze combinatietherapie is echter niet aangetoond (9). Van alle andere vormen van immunosuppressieve therapie is geen positief effect bekend, terwijl de meeste middelen wel in goed gerandomiseerde trials werden uitgetest. Ursodeoxycholzuur (UDCA) Aangezien bij de pathofysiologie van de PBC zowel een immuun gerelateerde beschadiging van de galgangen als een retentie van potentieel toxische (hydrofobe) galzouten een belangrijke rol spelen, is UDCA toegepast. Dit hydrofiele galzout heeft een immuunmodulerend en cytoprotectief effect op de hepatocyten onder cholestatische omstandigheden (10,11). De eerste studie met een positief effect van UDCA was een multicenter controlled trial van Poupon

et al. waarbij na 2 jaar therapie een aanzienlijke verbetering werd gezien in ziekteactiviteit, biochemische testen en de leverhistologie in vergelijking tot placebo. Vervolgstudies toonden aan dat UDCA de progressie van de PBC duidelijk vertraagt met minder progressie naar fibrose (12) en minder kans op levertransplantatie (13). Dit werd later bevestigd in studies van de Mayo Clinic uit Canada. Daarnaast werd ook aangetoond dat patiënten met PBC met UDCA duidelijk minder complicaties kunnen verwachten en ook, dat de behandeling van hun ziekte minder kostbaar is (14). Het is daarom interessant dat recent een meta-analyse van 8 prospectieve placebo gerandomiseerde gecontroleerde trials met UDCA werd gepubliceerd, waarbij geen verschil in overleving werd gevonden (15). Dit was eerder wel duidelijk aangetoond in de meta-analyse van 3 studies (16) waarbij wel gebruik gemaakt werd van de aan elkaar ter beschikking gestelde individuele patiëntendata. Er zijn echter heel duidelijke nadelen en beperkingen aan grote meta-analyses bij de behandeling van een ziekte als de PBC. Er is vaak sprake van een zeer geprolongeerd en onvoorspelbaar ziektebeloop. In sommige trials zijn de patiëntengroepen niet goed gedefinieerd en zijn duidelijk te lage doseringen gebruikt (8-10 mg/kg/dag). Er waren meestal ook geen goede surrogaat markers van ziekte-progressie en primaire eindpunten van de behandeling afgesproken, terwijl er ook sprake was van een zeer grote verschillen in intake en timing voor transplantatie in de verschillende centra. Dit alles maakt een zinvolle meta-analyse zeer moeilijk, zoniet onmogelijk. Ofschoon nieuwe meer effectieve therapieën voor de PBC (nieuwe combinaties?) hard nodig zijn, kan men zich voorlopig het beste houden aan de aanbevelingen, zoals gedaan door de American Association for the Study of the Liver voor het gebruik van UDCA. Hierbij wordt de standaarddosering van 15 mg/ kg/ dag aanbevolen bij alle PBC patiënten wegens de potentiële effectiviteit, de goede tolerantie en de bijna afwezige bijwerkingen (17). Levertransplantatie Bij patiënten met een eindstadium PBC of met een zeer ernstig klachtenbeeld is een transplantatie geïndiceerd en zal verwijzing naar een transplantatiecentrum plaatsvinden (Groningen, Leiden of Rotterdam). Hierbij worden 1- jaarsoverlevingen behaald van 85-90 % en een 5-jaars overleving van 60-70% (18) met ongeveer 10% retransplantaties. Helaas ziet men PBC bijna steeds weer terugkomen in de getransplanteerde lever. Primaire Scleroserende Cholangitis (19-21) Primaire scleroserende cholangitis (PSC) is een chronische hepatobiliaire ziekte met onbekende etiologie. Van verschillende niet-immunologische mechanismen, zoals intestinale absorptie van toxinen, portale bacteriaemie en virale infecties, is een mogelijk etiologisch belang gesuggereerd doch conclusieve aanwijzingen ontbreken. Erfelijke factoren lijken van belang, met een predispositie voor de ziekte bij personen die HLA DRw52a, HLA-B8 en/of DR3 tot expressie brengen. Ook een abnormale expressie van klasse II HLA antigenen op biliaire epitheliale cellen is beschreven doch onduidelijk is of dit een primair of secundair fenomeen is. Studies betreffende humorale en cellulaire immunologische mechanismen suggereren een duidelijke immunologische pathogenetische component (22). Bij PSC is er geen typisch autoantilichaam patroon zoals bij PBC. Kliniek Ongeveer 2/3 van de patiënten is van het mannelijk geslacht. Er is een sterke associatie met IBD: ongeveer 70% van de PSC patiënten heeft colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn. Van alle patiënten met IBD zal ongeveer 5% PSC ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld ligt rond de 35-40 jaar. Vaak wordt de ziekte vastgesteld aan de hand van levertestafwijkingen. Presenterende klachten zijn m.n. vermoeidheid, jeuk, icterus en koorts c.q. cholangitis; een deel van de patiënten is asymptomatisch.

Diagnose Karakteristiek zijn de vaak multipele stenosen van de intra- en/of extrahepatische galwegen, met soms een typisch kralensnoer aspect. Secundaire vorming van galstenen komt vaak voor evenals hypertrofie van een leverkwab, meestal de linker, met atrofie van de andere kwab. Er is, in tegenstelling tot deze large duct PSC, ook een groep patiënten zonder macroscopische galwegafwijkingen doch wel met cholestatische leverparameters en bij leverbiopsie een beeld dat met PSC compatibel is (vooral peri-cholangiolaire uienschil fibrose). Er wordt dan gesproken van small duct PSC. Duidelijk is dat dit vooral een diagnose per exclusionem is. Differentiaal diagnostisch moet bij galgangstenosen aan een aantal andere aandoeningen worden gedacht (Tabel 1), vooral wanneer er geen sprake is van IBD. De diagnose berust met name op het aantonen van galwegafwijkingen; tegenwoordig wordt MRCP geprefereerd boven endoscopische cholangiografie tenzij er een mogelijke noodzaak is voor therapie. Beloop De ziekte is doorgaans langzaam progressief. In verschillende studies varieerde de mediane duur tot dood of levertransplantatie van 12 (23, 24) tot 17 jaar (25). PSC kan leiden tot levercirrose en portale hypertensie, met alle complicaties van dien. Specifieke complicaties zijn de ontwikkeling van dominante galgangstenosen (26) en cholangiocarcinoom (27). Van een dominante stenose wordt meestal gesproken wanneer er in de klinische context van progressieve cholestase sprake is van één, soms meerdere, uitgesproken galgangstenosen. Cholangiocarcinoom is op grond van beeldvormend en overig diagnostisch onderzoek vaak moeilijk te onderscheiden van benigne afwijkingen en het stellen van de diagnose is vaak problematisch. Er is geen gevalideerde methode om deze tumoren vroegtijdig te detecteren. De prognose van het cholangiocarcinoom is slecht; in een recente Scandinavische studie was de 1-jaarsoverleving 10% (27). Cholangiocarcinoom is een contra-indicatie voor levertransplantatie gezien de gerapporteerde teleurstellende resultaten. De laatste jaren is toenemend duidelijk geworden dat PSC ook een risicofactor betekent voor de ontwikkeling van coloncarcinoom bij IBD (28) en mogelijk ook voor pancreascarcinoom (27). Behandeling Er is geen duidelijke relatie tussen de activiteit van een eventuele geassocieerde inflammatoire darmziekte en het beloop van PSC. Er is geen effectieve medicamenteuze therapie. Ursodeoxycholzuur wordt vaak toegepast doch het is niet aangetoond dat deze behandeling werkelijk het natuurlijk beloop gunstig beïnvloedt. Wel leidt deze therapie tot een duidelijke verbetering van de biochemische ziekteparameters en een gunstig effect op leverhistologisch niveau is gesuggereerd. Corticosteroïden en azathioprine zijn geïndiceerd bij patiënten met een overlapsyndroom met auto-immuun hepatitis. Dominante stenosen kunnen meestal effectief behandeld worden met ballondilatatie of (tijdelijke) endoprotheses; soms is een gecombineerde endoscopische en percutane benadering noodzakelijk. Bij recidiverende cholangitis kan intermitterende of onderhoudsbehandeling met antibiotica noodzakelijk zijn. Levertransplantatie dient bij iedere patiënt met progressieve leverinsufficiëntie of onbehandelbare klachten overwogen te worden. De ziekte kan in de getransplanteerde lever terugkomen (29).

Tabel 1: Differtiaal diagnose van galgangstenosen PSC ischemische stenosen cholangiocarcinoom post-operatieve stricturen galstenen; Mirizzi syndroom portale biliopathie (galwegcompressie door collateralen) auto-immuun pancreatitis/cholangitis AIDS-cholangiopathie tumoren (lymfoom; HCC; pancreascarcinoom; metastasen) pancreatitis pyogene (Aziatische) cholangitis immunodeficiëntie syndromen eosinofiele cholangitis secundaire stenosering na suppuratieve cholangitis arteriële toediening van floxuridine Overlapsyndromen Binnen de reumatologie is het voorkomen van deels overlappende auto-immuun ziektebeelden een geaccepteerd en bekend gegeven. Opmerkelijk is dat in de hepatologische literatuur aan het voorkomen van overlapbeelden van immunologisch gemedieerde leverziekten vaak wordt voorbijgegaan. Het onderkennen van deze beelden is niet alleen een intellectuele, theoretische exercitie doch kan belangrijke therapeutische consequenties hebben. PBC en PSC worden beschouwd als auto-immuunziekten die doorgaans op basis van klinische, sero-immunologische, histologische en radiologische kenmerken gemakkelijk van elkaar onderscheiden kunnen worden. Hetzelfde geldt voor het onderscheid met auto-immuun hepatitis (AIH). Er zijn evenwel patiënten bij wie op grond van diagnostische kenmerken zowel de diagnose PBC of PSC als AIH gesteld kan worden. In dat geval wordt van een overlapsyndroom gesproken. Het vaststellen van AIH bij patiënten met PBC of PSC wordt bemoeilijkt door het ontbreken van eenduidige, algemeen erkende diagnostische criteria. Een mogelijk hulpmiddel is het AIH diagnose scoresysteem, opgesteld door een internationale consensusgroep (30). Dit systeem is echter niet ontworpen voor de diagnostiek van overlapsyndromen. Het gaat er namelijk per definitie van uit dat AIH niet kàn voorkomen in combinatie met ziekten als PBC of PSC. Aanwezigheid van kenmerken van PBC of PSC leiden daardoor tot een lagere waarschijnlijkheidsscore voor de diagnose AIH. Derhalve is deze AIH-score eigenlijk per definitie ongeschikt voor de diagnostiek van PBC/PBC overlapsyndromen. Deze diagnose zal vooral gestoeld moeten zijn op descriptieve criteria (31) (Tabel 2).

Tabel 2: Diagnostische criteria voor auto-immuun hepatitis Leverhistologie : Peri-portale interface hepatitis met een predominant lymfo-plasma cellulair infiltraat, al dan niet met lobulaire hepatitis of portocentrale necrose Serum Biochemie : Verhoogde serum transaminasen (meestal > 5 x N) Serum Immunoglobulinen : γ-globuline of IgG > 1.5 x N Serum Autoantilichamen : ANA of antichamen tegen glad spierweefsel of LKM-1 antilichamen positief in titers > 1:80 Overige Etiologische factoren: Afwezig Het PBC- AIH Overlapsyndroom Er zijn slechts enkele grotere series in de literatuur gerapporteerd (32,33). In de Franse serie was de prevalentie onder PBC patiënten 9% (33). Meestal wordt bij presentatie reeds de aanwezigheid van beide aandoeningen vastgesteld. De gemiddelde leeftijd ten tijde van de diagnose lag rond de 50. Patiënten met een overlap beeld bleken goed te reageren op corticosteroïd behandeling. Ernstige exacerbaties, ook tijdens prednison onderhoudsbehandeling, kunnen voorkomen (33). Het PSC-AIH OVERLAPSYNDROOM De prevalentie van dit syndroom is niet goed bekend aangezien er geen studies zijn verricht waarbij patiënten met AIH allen cholangiografie ondergingen. Uitgaande van patiënten met gedocumenteerde PSC werd in een Nederlandse studie een prevalentie van 8% van AIH vastgesteld (34). In andere studies was de prevalentie met 1.4 2% beduidend lager (35,36). In de Nederlandse studie bleek overigens dat de internationale AIH score de klinische diagnose, gebaseerd op descriptieve criteria, bij allen bevestigde. Patiënten met een overlapsyndroom van PSC-AIH zijn meestal jong (gemiddeld 26 jaar) en van het mannelijk geslacht. Bij een deel van de patiënten wordt eerst de diagnose PSC gesteld en later de diagnose AIH; bij een minderheid worden beide aandoeningen tegelijkertijd vastgesteld. De meeste patiënten hebben tevens een inflammatoire darmziekte (34). Er is vaak een aanzienlijk doctor s delay bij het onderkennen van AIH bij PSC patiënten, leidende tot vertraagde instelling van effectieve therapie. Ernstige exacerbaties van (auto-immuun) hepatitis komen voor en kunnen leiden tot ernstige icterus en leverinsufficiëntie. Bij iedere PSC patiënt met (progressieve) icterus dient men zich bewust te zijn dat er sprake kan zijn van (een exacerbatie van) AIH. Behandeling met corticosteroïden kan levensreddend zijn (31,34). De behandelingsresultaten op langere termijn kunnen uitstekend zijn, met inductie van volledige ziekte-inactivatie; in het algemeen echter lijkt de effectiviteit op langere termijn minder dan bij AIH sec (34). Overlap van PBC en PSC Lange tijd is tevergeefs gespeurd naar deze missing link binnen de groep van auto-immuunleverziekten. Recent is ook deze entiteit evenwel beschreven (37).

Literatuur 1. Manns MP, Bremm A, Schneider PM, Notghi A, Gerken G, Prager-Eberle M, et al. HLA DRw8 and complement C4 deficiency as risk factors in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1991;101(5):1367-73. 2. Agarwal K, Jones DEJ, Daly AK, James OFW, Vaidya B, Pearce S, et al. CTLA-4 gene polymorphism confers susceptibility to primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2000;32:538-541. 3. Bassendine MF, Yeaman SJ. Serological markers of primary biliary cirrhosis: diagnosis, prognosis and subsets. Hepatology 1992;15(3):545-8. 4. Michieletti P, Wanless IR, Katz A, Scheuer PJ, Yeaman SJ, Bassendine MF, et al. Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis. Gut 1994;35(2):260-5. 5. Vleggaar FP, van Buuren HR, Zondervan PE, ten Kate FJ, Hop WC. Jaundice in non-cirrhotic primary biliary cirrhosis: the premature ductopenic variant. Gut 2001;49(2):276-81. 6. Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, Fisher LD, Langworthy A. Prognosis in primary bil-iary cirrhosis: model for decision making. Hepatology 1989;10(1):1-7. 7. Ludwig J, Dickson ER, McDonald GS. Staging of chronic nonsuppurative destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1978;379(2):103-12. 8. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, Altman DG, Popper H, Portmann B, et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis. Final results of an international trial. Gastroenterology 1985;89(5):1084-91. 9. Wolfhagen FHJ, van Hoogstraten HJF, van Buuren HR, van Berge Henegouwen GP, ten Kate FJW, Hop WCJ, et al. Triple therapy with ursodeoxycholic acid, prednisone and azathioprine in primary biliary cirrhosis: a 1-year randomized, placebo-controlled study. J Hepatol 1998;29:736-742. 10. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid 'mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders'. J Hepatol 2001;35(1):134-46. 11. Heuman DM, Bajaj R. Ursodeoxycholate conjugates protect against disruption of cholesterol-rich membranes by bile salts. Gastroenterology 1994;106(5):1333-41. 12. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. The Effect of Ursodeoxycholic Acid Therapy on Liver Fibrosis Progression in Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology 2000;32(6):1196-1199. 13. Poupon RE, Poupon R, Balkau B. Ursodiol for the long-term treatment of primary biliary cirrhosis. The UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med 1994;330(19):1342-7. 14. Pasha T, Heathcote J, Gabriel S, Cauch-Dudek K, Jorgensen R, Therneau T, et al. Costeffectiveness of ursodeoxycholic acid therapy in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999;29(1):21-6. 15. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999;354:1053-60. 16. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113(3):884-90. 17. Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31(4):1005-13. 18. Tzakis AG, Carcassonne C, Todo S, Makowka L, Starzl TE. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis 1989;9(2):144-8. 19. Angulo P, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999;30(1):325-32. 20. Lee YM, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995;332(14):924-33. 21. Mitchell SA, Chapman RW. Review article: the management of primary sclerosing cholan-

gitis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(1):33-43. 22. Crippin JS, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis: etiology and immunology. Eur J Gastroenterol Hepatol 1992;4:261-5. 23. Farrant JM, Hayllar KM, Wilkinson ML, Karani J, Portmann BC, Westaby D, et al. Natural history and prognostic variables in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1991;100(6):1710-7. 24. Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson ER, Ludwig J, MacCarty RL, Hunter EB, et al. Primary sclerosing cholangitis: natural history, prognostic factors and survival analysis. Hepatology 1989;10(4):430-6. 25. Aadland E, Schrumpf E, Fausa O, Elgjo K, Heilo A, Aakhus T, et al. Primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study. Scand J Gastroenterol 1987;22(6):655-64. 26. van Milligen de Wit AW, Rauws EA, van Bracht J, Mulder CJ, Jones EA, Tytgat GN, et al. Lack of complications following short-term stent therapy for extrahepatic bile duct strictures in primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc 1997;46(4):344-7. 27. Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, Kornfeldt D, Loof L, Danielsson A, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002;36:321-7. 28. Jayaram H, Satsangi J, Chapman RW. Increased colorectal neoplasia in chronic ulcerative colitis complicated by primary sclerosing cholangitis: fact or fiction? Gut 2001;48(3):430-4. 29. Graziadei IW, Wiesner RH, Batts KP, Marotta PJ, LaRusso NF, Porayko MK, et al. Recurrence of primary sclerosing cholangitis following liver transplantation. Hepatology 1999;29(4):1050-6. 30. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International autoimmune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-938. 31. Chazouilleres O. Diagnosis of primary sclerosing cholangitis--autoimmune hepatitis overlap syndrome: to score or not to score? [editorial] J Hepatol 2000;33(4):661-3. 32. Lohse AW, Meyer zum Buschenfelde KH, Franz B, Kanzler S, Gerken G, Dienes HP. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for It being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals. Hepatology 1999;29(4):1078-84. 33. Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Montembault S, Rosmorduc O, Poupon R. Primary biliary cirrhosis - autoimmune hepatitis overlap syndrome = clinical features and response to therapy. Hepatology 1998;28:296-301. 34. van Buuren HR, van Hoogstraten HJE, Terkivatan T, Schalm SW, Vleggaar FP. High prevalence of auto-immune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2000;33(4):543-8. 35. Kaya M, Angulo P, Lindor KD. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis: an evaluation of a modified scoring system. J Hepatol 2000;33(4):537-42. 36. Boberg KM, Fausa O, Haaland T, Holter E, Mellbye OJ, Spurkland A, et al. Features of autoimmune hepatitis in primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 1996;23(6):1369-76. 37. Burak KW, Urbanski SJ, Swain MG. A case of coexisting primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis: a new overlap of autoimmune liver diseases. Dig Dis Sci 2001;46(9):2043-7.

ASCITES A.R. Janssens / K.J. van Erpecum Inleiding Ascites is een abnormale ophoping van vocht in de buikholte en ontstaat in 75% van de gevallen door levercirrose, in 20% door peritoneale metastasen van maligniteiten en in 5% door niet-cirrotische leverziekten of extra-hepatische aandoeningen (1). In het onderstaande zullen enkele aspecten van ascites ten gevolge van de eerstgenoemde ziekte worden besproken. Het ontstaan van ascites bij levercirrose is een prognostisch ongunstig teken. Meestal overlijden de patiënten hierna binnen enkele jaren. In veel gevallen is de dood het gevolg van een complicatie zoals hepatorenaal syndroom (HRS), spontane bacteriële peritonitis (SBP) of hepatische hydrothorax. Van deze complicaties zal alleen HRS aan de orde komen. De andere vallen buiten het bestek van dit hoofdstuk. ASCITES Epidemiologie Vijfendertig tot 50% van de patiënten met ongecompliceerde cirrose heeft, 5 jaar nadat deze diagnose gesteld is, ascites (2). Het ontstaan van ascites is een uiting van decompensatie van de leverziekte. De kans om na de ontwikkeling ervan binnen een jaar te sterven is 30-50% en die om deze complicatie langer dan 2 jaar te overleven, is minder dan 50%. Slechts bij uitzondering leeft een patiënt 10 jaar later nog (3). Pathogenese Verondersteld wordt dat bij levercirrose vroeger of later dilatatie van de arteriolen in het splanchnicusgebied optreedt (4). Deze dilatatie ontstaat waarschijnlijk doordat vaso-actieve stoffen in verhoogde mate in de circulatie komen ten gevolge van de aanwezigheid van porto-systemische shunts en/of een verminderde klaring van deze stoffen door de zieke lever. Door de dilatatie neemt het effectieve arteriële bloedvolume af. Hierdoor worden centrale baroreceptoren gestimuleerd die op hun beurt neurale, hormonale en intrarenale mechanismen activeren. Het neurale mechanisme dat wordt geactiveerd, is het sympathische zenuwstelsel, de hormonale mechanismen zijn het renine-angiotensine-aldosteron-systeem en de vorming van arginine vasopressine, en het intrarenale mechanisme is de productie van adenosine en mogelijk endotheline-1 (5). Deze mechanismen bewerkstelligen op hun beurt renale vasoconstrictie, vermindering van de glomerulusfiltratiesnelheid, toename van de tubulaire natriumreabsorptie en afname van de wateruitscheiding. Hierdoor worden water en zout geretineerd met als resultaat een toename van het plasmavolume. Door de verhoogde portale druk veroorzaakt deze toename versterkte vorming van lymfe in de leversinusoïden en het splanchnicussysteem. Wanneer de capaciteit voor de afvoer van lymfe in deze gebieden wordt overschreden, lekt de overmatig geproduceerde hoeveelheid weg in de buikholte en ontstaat er ascites (6). Ascites wordt overigens alleen gevormd als de portale druk 10 mm Hg of meer is (7). Klinische verschijnselen en laboratoriumonderzoek Veel patiënten met ascites op basis van levercirrose hebben een lage bloedruk en een snelle polsslag. Vaak hebben ze ook erythema palmare, naevi araneï en, als het mannen betreft, gynaecomastie. In geval van ernstige ascites bestaat er dyspnoe. De buik is doorgaans gezwollen, soms zijn er navel- of liesbreuken. Bij percussie is er in meer of minder uitgesproken mate een zone van

demping in de flanken aanwezig die in zijligging verschuift. Dit is de zogenaamde shifting dullness. Als palpatie van de buikorganen niet wordt belemmerd door een grote hoeveelheid ascitesvloeistof blijkt de milt meestal vergroot te zijn. De lever is niet altijd te voelen omdat de grootte ervan afhankelijk is van de oorzaak van de cirrose. Er is eigenlijk altijd oedeem van de onderbenen en voeten. Bij laboratorium-onderzoek is de natrium-concentratie in het serum nog al eens verlaagd, soms is de nierfunctie gestoord. De mate van de leverfunctiestoornissen wordt bepaald door de aard en de ernst van de cirrose. Diagnostiek en differentiaal diagnose De diagnose is doorgaans al duidelijk bij fysisch-diagnostisch onderzoek en kan zo nodig echografisch worden bevestigd. Altijd dient een diagnostische paracentese te worden verricht om het bestaan van SBP uit te sluiten en om de serum-ascites albumine concentratie gradiënt (SAAG) te kunnen berekenen. Deze gradiënt is het verschil tussen de albumine-concentratie in het serum en die in de ascites. De SAAG is in geval van levercirrose met portale hypertensie vrijwel altijd gelijk aan of groter dan 11 g/l (8). Naast levercirrose kunnen ook andere aandoeningen portale hypertensie en dus ascites veroorzaken. Deze aandoeningen zijn: alcoholische hepatitis, primair levercelcarcinoom, uitgebreide lever-metastasen, fulminant leverfalen, decompensatio cordis, myxoedeem, Budd-Chiari syndroom, thrombose van de vena portae, veno-occlusive disease en acute leververvetting tijdens de zwangerschap. Deze aandoeningen zijn over het algemeen vrij gemakkelijk te differentiëren van levercirrose. Behandeling Natriumretentie is de enige factor die, althans in de beginfase van de decompensatie, met enig succes kan worden behandeld door een negatieve zoutbalans te bewerkstelligen. Er zijn nog geen goede middelen beschikbaar ter bestrijding van waterretentie of renale vasoconstrictie. De levensverwachting van een patiënt met gedecompenseerde cirrose wordt overigens niet beïnvloed door de behandeling van ascites maar door de resterende leverfunctie. Het enige doel van de therapie is dan ook om enerzijds de kwaliteit van het leven te verbeteren en om anderzijds complicaties te voorkomen. De meeste patiënten met ascites scheiden spontaan per dag 50 mmol natrium of minder in de urine uit. Het is in principe dan ook mogelijk om ascites te doen verdwijnen met een zeer streng zoutarm dieet (9). Een dergelijk dieet beïnvloedt de eetlust van deze toch al vaak ondervoede patiënten echter ongunstig. Om die reden verdient het gebruik van een matig zoutarm dieet samen met diuretica de voorkeur. Voor wat dit laatste betreft, dient een combinatie van een aldosteronantagonist en een lis-diureticum te worden voorgeschreven (10). Begonnen wordt meestal met 100 mg spironolacton en 40 mg furosemide per dag. Afhankelijk van het resultaat kunnen de doseringen geleidelijk worden opgevoerd tot respectievelijk 400 en 160 mg per dag. Het doel is het verkrijgen van een gewichtsdaling van 1-1,5 kg per dag bij patiënten die behalve ascites ook perifeer oedeem hebben en van maximaal 750 g per dag bij degenen die alleen ascites hebben (11). Als de ascites is verdwenen, moeten de doseringen van de diuretica naar beneden toe worden bijgesteld. Het gebruik van NSAID's is gecontraïndiceerd bij patiënten met ascites omdat de nierfunctie er ongunstig door wordt beïnvloed (12). Tijdens de behandeling dient de klinische toestand van de patiënten nauwlettend te worden gevolgd, terwijl met enige regelmaat controle moet plaats vinden van de natrium-, kalium en creatinine-concentraties in het serum. Als de natrium-concentratie in het serum lager wordt dan 120 mmol/l dient een vochtbeperking van 1 l/dag te worden geadviseerd (9). De diuretica moeten worden gestaakt als zich ten gevolge van de behandeling complicaties voordoen zoals porto-systemische encefalopathie, hyponatriëmie ondanks vochtbeperking of een stijging van het creatinine-concentratie in het serum tot boven 170 µmol/l. Deze complicaties tre-

den in meer of minder ernstige mate op bij ongeveer 40% van de patiënten. Als er grote hoeveelheden vocht zijn is een therapeutische paracentese sneller en effectiever dan behandeling met diuretica. Bovendien ontstaan door deze behandelings-methode de juist genoemde complicaties minder vaak dan door behandeling met alleen diuretica (13). Na een therapeutische paracentese neemt in ongeveer 70% van de gevallen de arteriolaire vasodilatatie toe met als gevolg verdere vermindering van het effectieve arteriële bloedvolume en toename van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem en het sympatische zenuwstelsel. Dit zogenaamde post-paracentese circulatoire dysfunctie syndroom begint enkele dagen na de paracentese en houdt vaak maanden aan. Bij 20-30% van de patiënten veroorzaakt het hyponatriëmie en een verminderde nierfunctie. Bij allen gaat het gepaard met een snellere reaccumulatie van ascites, een verhoogde behoefte aan diuretica en een bekorting van de levensverwachting (14). In een groot aantal onderzoeken is aangetoond dat de ontwikkeling van het syndroom kan worden voorkomen door voor elke liter ascites die wordt verwijderd aan het eind van de procedure 8 gram albumine toe te dienen. In één onderzoek is echter vastgesteld dat toediening van terlipressine bij het begin van de paracentese en 8 en 16 uur later in een dosering van steeds 1 mg net zo effectief is (15). Na een therapeutische ascitespunctie moet worden begonnen met diuretica. Vastgesteld is dat spironolacton in een startdosis van 225 mg per dag hiertoe optimaal is. Verder moeten de op deze wijze behandelde patiënten eveneens een matig zoutarm dieet gebruiken (16). Bij ongeveer 10% van de patiënten blijkt vroeger of later de ascites niet meer mobiliseerbaar te zijn of kan de snelle terugkeer van ascites niet worden voorkomen doordat ze onvoldoende of niet meer op diuretica reageren of bij voortduring complicaties krijgen ten gevolge van deze middelen. In deze gevallen wordt gesproken van refractaire ascites (17). De levensverwachting van patiënten met refractaire ascites is gering, slechts 50% leeft langer dan een jaar na het ontstaan ervan. Er zijn twee opties ter behandeling van refractaire ascites, namelijk therapeutische paracenteses en het aanleggen van een transjugulaire intrahepatische porto-systemische shunt (18). Het resultaat van een transjugulaire intrahepatische porto-systemische shunt is superieur aan dat van therapeutische paracenteses en het inbrengen hiervan dient te worden overwogen als er frequent ontlastende puncties moeten worden verricht, als de paracenteses nierfunctiestoornissen veroorzaken, als er ondanks preventie met norfloxacin meerdere malen SBP ontstaat of als de ascites gepaard gaat met complicaties als een hepatische hydrothorax, herniae of peritoneo-cutane fistels. Beide behandelwijzen verlengen de levensverwachting echter niet, zodat bij patiënten met refractaire ascites moet worden nagegaan of ze in aanmerking komen voor een levertransplantatie omdat dit de enige vorm van therapie is die de problemen definitief verhelpt (19). HEPATORENAAL SYNDROOM Definitie en epidemiologie Het HRS syndroom is de aanwezigheid van nierinsufficiëntie bij patiënten met een ernstige acute of chronische leverziekte terwijl er geen andere oorzaken voor het nierfalen zijn aan te wijzen (17). Een HRS doet zich voor bij 4% van de patiënten die in een ziekenhuis worden opgenomen met gedecompenseerde levercirrose en is aanwezig bij 17% van degenen die worden opgenomen met ascites bij levercirrose. Pathogenese Het HRS ontstaat door een extreme vermindering van het effectieve arteriële bloedvolume en een dientengevolge optredende verdere toename van de activiteit van de factoren die vasoconstrictie

in de nieren bewerkstelligen bij een gelijktijdige afname van de activiteit van de mechanismen die in deze organen vasodilatoir werken. Het resultaat is een intense vasoconstrictie in met name de cortex van de nieren en een zeer sterke daling van de nierdoorbloeding en de glomerulusfiltratiesnelheid. Er worden nog slechts kleine hoeveelheden sterk geconcentreerde urine geproduceerd en naast zout en water worden ook andere stoffen die normaliter in de urine worden uitgescheiden, zoals bijvoorbeeld ureum en creatinine, geretineerd (20). Er bestaan twee typen van het HRS. Type 1 wordt gekarakteriseerd door een snel verslechterende nierfunctie, d.w.z. een verdubbeling van de creatinine-concentratie in het serum tot meer dan 225 µmol/l of een halvering van de initiële creatinine-klaring tot een waarde van minder dan 20 ml/min in minder dan 2 weken. Dit type ontstaat vooral in het kader van fulminante hepatitis en acute alcoholische hepatitis (type 1A) of bij levercirrose na een bacteriële infectie, een gastro-intestinale bloeding, een grote operatie, een behandeling met potentieel nefrotoxische geneesmiddelen zoals NSAID s en aminoglycosiden of een periode van overmatig vochtverlies door braken, diarrhee, therapeutische paracenteses zonder toediening van albumine, onoordeelkundig gebruik van diuretica, etc. (type 1B). Type 2 wordt gekenmerkt door een minder acute verslechtering van de nierfunctie en treedt met name op bij patiënten met refractaire ascites. De prognose van type 1 is uiterst slecht, de mediane overleving ervan is minder dan 14 dagen. De prognose van type 2 is iets beter, 54% van de patiënten met deze variant leeft langer dan 3 maanden en 39% zelfs langer dan een jaar (17). Diagnostiek en differentiaal diagnose Door de International Ascites Club zijn criteria opgesteld waaraan moet worden voldaan om de diagnose HRS te mogen stellen (17). Deze zijn samengevat in tabel 1. Tabel 1: Criteria voor de diagnose hepatorenaal syndroom. Hoofdcriteria Er bestaat een acute of chronische leveraandoening met leverfalen en portale hypertensie. Er is geen shock, bacteriële infectie of overmatig vochtverlies en er vindt geen behandeling plaats met nefrotoxische geneesmiddelen zoals NSAID s en aminoglycosiden. De creatinine-concentratie in het serum is groter dan 130 µmol/l of de creatinine-klaring is kleiner dan 40 ml/min. Het staken van diuretica en de toediening van 1,5 l van een plasma-vervangende vloeistof resulteert niet in blijvende verbetering van de nierfunctie, d.w.z. een daling van de creatinine-concentratie tot minder dan 130 µmol/l of een toename van de creatinineklaring tot meer dan 40 ml/min. Er wordt niet meer dan 0,5 g eiwit per dag in de urine uitgescheiden en door middel van echografie zijn geen aandoeningen van het nierparenchym en postrenale obstructies aantoonbaar. Secundaire criteria De urineproductie is minder dan 500 ml/dag. De uitscheiding van natrium in de urine is minder dan 10 mmol/l. De osmolaliteit van de urine is groter dan die van het serum. In de urine zijn minder dan 50 erythrocyten per gezichtsveld aanwezig. De natrium-concentratie in het serum is minder dan 130 mmol/l.

Alle hoofdcriteria moeten aanwezig zijn om de diagnose te mogen stellen. Het laatste hoofdcriterium is bedoeld ter uitsluiting van andere oorzaken van nierfunctieverlies die met enige regelmaat voorkomen bij patiënten met levercirrose zoals acute tubulusnecrose, renale tubulaire acidose en glomerulusafwijkingen (20). De secundaire criteria zijn niet noodzakelijk voor het stellen van de diagnose maar steunen deze wel als ze aanwezig zijn. Behandeling De behandeling van het HRS bestaat uit algemene en specifieke maatregelen. De algemene maatregelen omvatten het volgende: het gebruik van diuretica, NSAID s en aminoglycosiden dient te worden gestaakt, overmatig vochtverlies via de tractus digestivus moet worden tegengegaan en zonodig gecompenseerd, alle patiënten dienen 1,5 l fysiologisch zout toegediend te krijgen, na afname van materiaal om bloed, ascites en urine te kweken moet worden begonnen met het toedienen van niet-nefrotoxische breedspectrum antibiotica zoals ceftriaxon en gepoogd kan worden om herstel van de nierfunctie te bewerkstelligen door een therapeutische paracentese te verrichten onder gelijktijdige toediening van albumine (21). Als de algemene maatregelen onvoldoende blijken te zijn, moeten de specifieke maatregelen slechts dan worden genomen als er verwacht mag worden dat de leverfunctie spontaan of met behulp van medicamenten zal verbeteren of als de onderhavige patiënt nog in aanmerking komt voor levertransplantatie. Als dit het geval is dan kunnen pogingen worden gedaan met farmaca, nierfunctie-vervangende behandeling of een transjugulaire intrahepatische porto-systemische shunt. In alle andere gevallen dienen alleen palliërende therapeutische paracenteses te worden verricht. Van alle farmaca die de laatste jaren zijn onderzocht, lijkt terlipressine de minste bijwerkingen en het meeste succes te hebben (22,23). Het middel bewerkstelligt vasoconstrictie in het splanchnicusgebied en dus een verbetering van de renale bloeddoorstroming. De begindosering van terlipressine is 0,5 mg per 4 uur. Bij onvoldoende respons moet na enkele dagen de dosering worden verdubbeld. Zo nodig dient dit na nog weer een paar dagen opnieuw te gebeuren. Het is aan te raden om het middel steeds als bolus toe te dienen. De eerste dag moet tevens albumine worden toegediend in een hoeveelheid van 1 g/kg, alle volgende dagen moet dit in een hoeveelheid van 20-40 g/dag te worden gegeven. De nierfunctie verbetert door deze behandeling in ongeveer 70% van de gevallen. Toch wordt de levensverwachting er maar bij een klein deel van de patiënten door verlengd. Als nierfunctie-vervangende therapie wordt toegepast dan kan dit het beste gebeuren in de vorm van continue hemofiltratie omdat intermitterende hemodialyse bij deze patiënten vaak hemodynamische instabiliteit veroorzaakt (21). Bij patiënten die ervoor in aanmerking komen, leidt het aanleggen van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt tot een verlenging van de gemiddelde levensverwachting met een jaar. Een dergelijke shunt is echter zinloos bij patiënten die porto-systemische encefalopathie hebben, die een bilirubine-concentratie in het serum van meer dan 250 µmol/l hebben of in klasse 3 volgens Child-Pugh vallen (24). Definitieve verbetering is slechts te verkrijgen door levertransplantatie (25). Veel patiënten met het HRS verkeren echter in een dusdanig slechte toestand dat deze ingreep niet meer mogelijk is. Preventie Om de kans op ontstaan van een HRS te verminderen, dienen bij levercirrose de volgende regels in acht te worden genomen: 1. bacteriële infecties moeten worden voorkomen door in geval van ascites en varicesbloedingen profylactisch norfloxacine voor te schrijven; 2. circulatoire dysfunctie na therapeutische paracenteses en bij SBP moet worden voorkomen door het toedienen van albumine; 3. bij gebruik van diuretica moet worden gestreefd naar de laagst werkzame dosering; en 4. het gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen zoals NSAID s en aminoglycosiden moet worden vermeden.

Literatuur 1. Runyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med 1994;330:337-42. 2. Ginès P, Quintero E, Arroyo V, Teres J, Bruguera M, Rimola A, et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 1987;7:12-8 3. D'Amico G, Morabito A, Pagliaro L, Marubini E, Caltagirone M, Filipazzo G, et al. Survival and prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis. Dig Dis Sci 1986;31:468-75. 4. Schrier RW, Niederberger M, Weigert A, Gines P. Peripheral arterial vasodilatation: determinant of functional spectrum of cirrhosis. Sem Liver Dis 1994;14:14-22. 5. Forrest EH, Jalan R, Hayes PC. Renal circulatory changes in cirrhosis: pathogenesis and therapeutic prospects. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:219-31. 6. Henriksen JH. Abnormalities in transsinusoidal fluid exchange in cirrhosis. Local factors in ascites formation. In: Arroyo V, Bosch J, Bruguera M, Rodes J, eds. Therapy in liver diseases. Barcelona: Masson, 1997:511-62. 7. DeFranchis R. Updating consensus in portal hypertension: report of the Baveno III Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol 2000;33:846-52. 8. Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, Antillon MR, Irving MA, McHutchison JG. The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med 1992;117:215-220. 9. Runyon BA. Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis. Hepatology 1998;27:264-72. 10. Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, Gaya J, Bory F, Rimola A, et al. Randomized comparative study of the efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites. Relationship between the diuretic response and the activity of the renin-aldosteron system. Gastroenterology 1983;84:961-8. 11. Pockros PJ, Reynolds TB. Rapid diuresis in patients with ascites from chronic liver disease: the importance of peripheral edema. Gastroenterology 1986;90:1827-33. 12. Mirouze D, Zipser RD, Reynolds TB. Effect of inhibition of prostaglandin synthesis on induced diuresis in cirrhosis. Hepatology 1983;3:50-5. 13. Ginès P, Arroyo V, Quintero E, Planas R, Bory F, Cabrera J, et al. Comparison of paracentesis and diuretics in treatment of cirrhotics with tense ascites: results of a randomized study. Gastroenterology 1987;93:234-41. 14. Ruiz del Arbol L, Monescillo A, Jiménez W, Garcia-Plaza A, Arroyo V, Rodés J, et al. Paracentesis-induced circulatory dysfunction: mechanisms and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis. Gastroenterology 1997;113:579-86. 15. Moreau R, Asselah T, Condat B, De Kerguenec C, Pessione F, Bernard B, et al. Comparison of the effect of terlipressin and albumin on arterial blood volume in patients with cirrhosis and tense ascites treated by paracentesis: a randomised pilot study. Gut 2002;50:90-94. 16. Fernandez-Esparrach G, Guevara M, Sort P, Pardo A, Jiménez W, Ginès P, et al. Diuretic requirements after therapeutic paracentesis in non-azotemic patients with cirrhosis. J Hepatol 1997;26:614-20. 17. Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23:1164-76. 18. Rössle M, Ochs A, Gulberg V, Siegerstetter V, Holl J, Dreibert P, et al. A comparison of paracentesis and transjugular intrahepatic portosystemic shunting in patients with ascites. N Engl J Med 2000;342:1701-7.

19. Piscaglia F, Zironi G, Gaiani S, Mazziotti A, Cavallari A, Gramantieri L, et al. Systemic and splanchnic hemodynamic changes after liver transplantation for cirrhosis: a long-term prospective study. Hepatology 1999;30:58-64. 20. Ginès P, Rodés J. Clinical disorders of renal function in cirhosis with ascites. In: Arroyo V, Ginès P, Rodés J, Schrier RW, eds. Ascites and renal function in liver disease. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Malden-Oxford-London-Edinburgh-Carlton: Blackwell, 1998:37-62. 21. Dagher L, Moore K. The hepatorenal syndrome. Gut 2001;49:729-37. 22. Uriz J, Ginès P, Cardenas A, Jiménez W, Salmeron JM, Bataller R, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000;33:43-8. 23. Halimi C, Bonnard P, Bernard B, Mathurin P, Mofredj A, Di Martino V, et al. Effect of terlipressin (Glypressin ) on hepatorenal syndrome in cirrhotic patients: results of a multicentre pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:153-8. 24. Brensing KA, Textor J, Perz J, Schiedermaier P, Raab P, Strunk H, et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000;47:288-95. 25. Jeyarajah DR, Gonwa TA, McBride M, Testa G, Abbasoglu O, Husberg BS, et al. Hepatorenal syndrome: combined liver kidney transplants versus isolated liver transplant. Transplantation 1997;64:1760-5.

MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN VARICES BLOEDINGEN P.L.M. Jansen Onder de oorzaken van bloedingen uit het bovenste deel van het maagdarmkanaal nemen de acute varices bloedingen slechts een bescheiden plaats in. De incidentie van acute maagdarmbloedingen in een Amsterdams patiëntencohort bedraagt 48 per 100.000 personen per jaar. Slechts 7 procent hiervan zijn het gevolg van acute varicesbloedingen (Van Leerdam e.a. NVGE voorjaarsvergadering 2002). Bezien vanuit de patiënt met levercirrose echter is de acute varices bloeding nog steeds een verontrustend en levensbedreigend probleem. Varices zijn meestal gelokaliseerd in het onderste deel van de slokdarm maar komen ook voor bij de cardia, in de maagfundus en het antrum, rond chirurgische anastomosen en stoma's en in het rectum. Daarnaast moet men beseffen dat niet alle bloedingen bij een patiënt met levercirrose varicesbloedingen zijn. Een cirrose-patiënt kan ook maag- en duodenumulcera hebben en voorts zijn er de Mallory Weiss en Dieulafoy lesies en vooral ook de hypertensieve gastropathie. Voor behandeling met vasoactieve geneesmiddelen komen vooral bloedingen uit slokdarmvarices in aanmerking. Over de behandeling van maagvarices en hypertensieve gastropathie zijn veel minder gegevens bekend. De meeste gerandomiseerde onderzoeken zijn gedaan bij cirrose-patiënten waarbij patiënten met alcoholische levercirrose en cirrose ten gevolge van virale oorzaken verreweg de grootste groep vormden. Goede gegevens over speciale subgroepen, zoals patiënten met varices ten gevolge van een vena portae trombose of een Budd Chiari-syndroom, ontbreken. De hieronder beschreven medicamenteuze therapie is ook niet van toepassing op arteriële bloedingen zoals bloedingen uit maag- en duodenumulcera, Mallory Weiss- en Dieulafoy-lesies. Een varicesbloeding wordt veroorzaakt door ruptuur van de varixwand. Het risico hierop wordt het best beschreven door de formule T = TP x r/w waarin T de druk op de bloedvatwand is, TP de transmurale druk, r de diameter van de varix en W de wanddikte. De formule geeft aan dat het risico op bloedingen groot is bij een hoge portale druk (hoge waarde voor TP), bij grote varices (grote r) en bij rode plekken op de varix die een indicate vormen voor een dunne bloedvaatwand ( red wale markings en cherry red spots ). Erosies door voedselpassage (graten en botten) en zure reflux spelen slechts een zeer ondergeschikte rol of, om het sterker te zeggen, de rol van voedselpassage is onbewezen en medicatie gericht op zuurremming heeft geen effect. Het nuttigen van grote maaltijden kan wel van invloed zijn op het bloedingsrisico doordat na een maaltijd de portale druk stijgt door toename van de doorbloeding van de buikorganen. Inspannende sportbeoefening kan mogelijk ook de portale druk doen toenemen door verhoging van het hartminutenvolume. Rustige sportbeoefening is waarschijnlijk zonder risico. Zwangerschap en ascites vormen beide een drukverhogend moment en verhogen het bloedingsrisico bij patiënten met varices. Uit deze voorbeelden is duidelijk dat portale drukverhoging de belangrijkste factor vormt voor het bloedingsrisico. Dit idee leidde al vrij snel tot het toepassen van portale drukverlagende middelen bij patiënten met varices. Beta-blokkers zoals propranolol en nadolol, al dan niet in combinatie met isosorbide dinitraat, hebben hun effect bewezen. Zowel het risico op recidief varices bloedingen, alsook het risico op een eerste varicesbloeding, nemen door chronische orale toediening van deze geneesmiddelen af (1). Er zijn in principe drie behandelingen mogelijk bij acute varicesbloedingen: endoscopische therapie, medicamenteuze therapie en tamponade met behulp van de Sengstaken Blakemore ballon.

De Sengstaken ballon wordt gebruikt bij zeer massale bloedingen ter ondersteuning van de resuscitatie en bij niet onder controle te krijgen bloedingen na endoscopische therapie. Ten aanzien van het beleid bij acute varicesbloedingen gelden de volgende vragen: kan men volstaan met alleen endoscopie of moet de endoscopie in combinatie met toediening van vasoactieve geneesmiddelen geschieden? De meeste onderzoeken hebben endoscopische therapie vergeleken met een combinatie van endoscopie en geneesmiddelen. Een groot aantal gerandomiseerde studies is recent aan meta-analyse onderworpen en hieruit is gebleken dat de combinatie van medicamenteuze therapie en endoscopische therapie effectiever was dan alleen endoscopische therapie (2-5). Dit gold voor zowel de onmiddelijke hemostase alsook voor het percentage recidief bloeding binnen 5 dagen. De mortaliteit binnen 5 dagen was echter niet verschillend. Bij de keuze van het vasoactieve geneesmiddel moet men zich vooral door bijwerkingen en kosten laten leiden. Octreotide en somatostatine vertonen als belangrijkste bijwerking hyperglycemie terwijl vasopressine-analogen ook de doorbloeding van buikorganen beinvloedt met ischemie van het darmkanaal als mogelijk gevolg en soms ook nierinsufficiëntie. Tabel 1 geeft een overzicht van de gebruikte doseringen en de kosten. Tabel 1: Dosering van vasoactieve geneesmiddelen Geneesmiddel Bolus Dosering Kosten per dag Euro Octreotide 50 microgram iv 50 microgram/uur iv, gedurende 5 dagen 140 Somatostatine 500 microgram iv 250 microgram/uur iv, gedurende 5 dagen 568 Glypressine 2 mg iv 1 mg per 4-8 uur gedurende 2-3 dagen 158-315 Vele vragen blijven nog onbeantwoord. De beperkte winst die combinatie therapie oplevert leidt tot de vraag hoe kosten-effectief combinatie therapie eigenlijk is. Ook wordt in de oudere literatuur veelal de endoscopische sclerotherapie met vasoactieve geneesmiddelen vergeleken terwijl momenteel bandligatie de meer relevante endoscopische therapie is geworden. Voorts moet men beseffen dat hemostase, bereikt door toediening van vasoactieve medicatie, altijd toch binnen 24 uur door endoscopie gevolgd moet worden. Een bijkomend voordeel bij de geneesmiddeltherapie is dat technisch de endoscopische bandligatie er gemakkelijker door wordt omdat de patiënt vaak niet meer aktief bloedt. In de praktijk zal men vaak beginnen met toediening van vasoactieve geneesmiddelen zodra de patiënt in het ziekenhuis is en men een verdenking op een varicesbloeding heeft. Gezien de geringe bijwerkingen van de somatostatine-analogen lijkt dit een te rechtvaardigen beleid. Toch kan men ook hier de vraag stellen naar kosten-effectiviteit. Veel patiënten, die in feite geen varices bloeding blijken te hebben, zullen in de praktijk te vaak met de relatief dure vasoactieve geneesmiddelen behandeld worden. Gerandomiseerde onderzoeken worden meestal in grote gespecialiseerde centra uitgevoerd, de praktijk van alledag, in kleinere ziekenhuizen, is zelden onderwerp van studie.

Conclusie Combinatie van vasoactieve geneesmiddelen en endoscopische therapie bij de acute varicesbloeding is effectiever dan alleen endoscopische behandeling. Dit geldt zowel voor de hemostase als voor het risico op een recidief bloeding binnen 5 dagen. Ten aanzien van de mortaliteit heeft combinatietherapie geen voordeel. De kosten-effectiviteit van combinatietherapie moet nog bewezen worden. Toepassen van vasoactieve geneesmiddelen bij niet-varicesbloedingen is niet effectief. Voor de praktijk betekent dit dat men niet veel patiënten voor een niet geheel juiste indicatie hoeft te behandelen om een duidelijk kostenverhogend effekt in de praktijkvoering te bereiken. Men zou dit een ongewenste economische bijwerking van de vasoactieve geneesmiddeltherapie kunnen noemen. Literatuur 1. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001;345(9):647-655. 2. Banares R, Albillos A, Rincon D, Alonso S, Gonzalez M, Ruiz-del-Arbol L et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology 2002;35(3):609-615. 3. Moitinho E, Planas R, Banares R, Albillos A, Ruiz-del-Arbol L, Galvez C et al. Multicenter ran-domized controlled trial comparing different schedules of somatostatin in the treatment of acute variceal bleeding. J Hepatol 2001; 35(6):712-718. 4. Escorsell A, Ruiz da, Planas R, Albillos A, Banares R, Cales P et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: the TEST study. Hepatology 2000;32(3):471-476. 5. D'Amico G, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapy versus medical interventions for bleeding oesophageal varices in cirrhotic patients (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;(1):CD002233.

ENDOSCOPISCHE BEHANDELING VAN VARICES BLOEDINGEN E.A.J. Rauws Inleiding Een varices bloeding is een levensbedreigende complicatie van portale hypertensie, met een mortaliteit van 30-50%. De mortaliteit wordt beïnvloed door resterende leverfunctie, maar ook door de mate waarin de bloeding wordt gecontroleerd. Een vroege recidiefbloeding treedt op bij 50% van genoemde patiënten meestal binnen 6 weken. Elke bloedingsepisode heeft weer een kans op overlijden van 25-50%. Adequaat handelen is dus steeds van groot belang bij elke bloedingsepisode. Behalve uit oesophagus zijn bloedingen vanuit cardia- en fundusvarices beruchte oorzaken van ernstige bloedingen. Beleid Iedere patiënt met een bloeding dient zo mogelijk, circulatoir te worden gestabiliseerd. Elke patiënt bekend met varices (of leverziekte) die zich presenteert met een bloeding dient een spoedendoscopie te ondergaan, echter alleen met goede assistentie, met bloedproducten in endoscopiekamer aanwezig en eventueel pas na intubatie ter preventie van aspiratie. Gezien de grote kans op bacteriële translocatie rond een bloeding dienen preventief antibiotica te worden gegeven. Als voorkeur kan een keus worden gemaakt tussen een quinolon of amoxycilline / clavulaanzuur. Een recente meta-analyse van 4 gerandomiseerde trials, toonde een reductie in absoluut risico op infectie van 32% (95% CI 19-44) en van mortaliteit van 9,2% ( 95% CI 2.4-16.0). Endoscopie is van groot belang ter detectie van het focus van de bloeding. In 30-50% blijkt bij patiënten bekend met een leverziekte, niet de varices, maar een ander focus de bron van de bloeding. Bij endoscopie wordt in > 95% de bloedingsbron geïdentificeerd. Van groot belang is tevens inspectie van de cardia-fundusregio ter detectie van varices. Eventueel dient hiertoe de patiënt van zijn linker naar rechterzijde te worden gedraaid, uiteraard tijdens deze manoeuvre wakend voor aspiratie. Injectie-sclerotherapie. Injectie-sclerotherapie werd in 1939 voor het eerst uitgevoerd en vervolgens langdurig verdrongen door shuntchirurgie. In de 70-er jaren is de sclerotherapie hervonden en uitgebreid toegepast voor de initiële hemostase en vervolgens ter preventie van een recidiefbloeding. Als injectievloeistof wordt voornamelijk gebruik gemaakt van 1% ethoxysclerol. Als alternatieven wordt gebruik gemaakt van ethanolamine oleaat 5% of natrium tetradecyl sulfaat 1-2%. Er is geen voorkeur voor een bepaald slerosans. Injectie-sclerotherapie wordt steeds gecombineerd intra- en paravasaal toegepast zonder bewezen voorkeur van techniek. Injectie-sclerotherapie stopt de bloeding in ongeveer 80-90%. Geducht zijn echter de sclerotherapie geïnduceerde complicaties ( 40-50% ( pijn; pleuravocht; koorts; uitgebreide ulceratie etc.)), met een procedure geassocieerde mortaliteit van 1-2%! Na sclerotherapie treedt in 50% een recidiefbloeding op. Na een bloeding dient voor de langere termijn een beleid te worden gevoerd ter preventie van recidieven middels bètablokkers en/of hernieuwde electieve endoscopische behandelingen van de resterende varices. Injectie-sclerotherapie wordt verricht voor de hemostase. Door een combinatie van intra- en paravasale injecties ontstaat er een ontstekingsreactie leidend tot thrombose van de varix en fibrose van mucosa en submucosa. Bij te diepe injectie en/of van te grote volumina scleroserende

vloeistof kan transmurale necrose en perforatie optreden. Tijdens acute bloeding wordt distaal en proximaal van bloedingsplaats geinjiceerd. Meestal is 3-5 ml voldoende voor hemostase. Indien hemostase wordt verkregen, dan worden na 3-4 dagen electief hernieuwd de resterende varices behandeld middels of sclerotherapie of rubberband-ligatie. Bij een recidiefbloeding wordt hernieuwd behandeld, waarbij steeds de potentiële risico s van de injectie therapie dienen te worden afgewogen tegen de toenemende kans op complicaties. Steeds dient bij een recidiefbloeding de mogelijkheid van een transjugulaire transhepatische shunt insertie te worden overwogen. Combinatie van injectie therapie met een vasoactieve stof t.o.v. alleen sclerotherapie is succesvoller voor het verkrijgen van hemostase, zonder invloed op de uiteindelijke mortaliteit. Rubberband-ligatie Rubberband ligatie is een simpele techniek, welke analoog is toe te passen als bij hemorroïden. De verkrijgbare kits bevatten 5-10 bandjes, zodat de endoscoop nog maar éénmaal behoeft te worden ingebracht. Voorheen was een overtube noodzakelijk om na elk bandje de endoscoop hernieuwd te kunnen laden en inbrengen. Deze overtube had een diameter van 2 cm en behoefde diepe sedatie van de patiënt en was verantwoordelijk voor de meeste complicaties. Acute hemostase van een oesophagus varicesbloeding (niet bij cardia-/fundusvarices!) is vergelijkbaar met de resultaten van injectie-sclerotherapie. De grootste ervaring is echter beschreven bij (semi-) electieve procedures als de bloeding reeds spontaan of middels vasoactieve stoffen tot staan was gebracht. Tijdens een spoed endoscopie en een gebleken actieve varices bloeding, is het niet praktisch om dan de scoop te moeten verwijderen om bandligatie apparatuur aan te brengen, alvorens hemostase te kunnen verkrijgen. In een dergelijke situatie wordt meestal eerst gescleroseerd met 1% ethoxysclerol of eventueel met Histoacryl. Na enkele dagen kunnen dan vervolgens middels banding varices worden behandeld en geëlimineerd. Het grootste voordeel van banding t.o.v. sclerotherapie is de snellere eliminatie van de varices (minder endoscopieën) en het lagere complicatie risico. Na reductie van aantal en grootte van varices na banding verdient het aanbeveling de dan nog resterende kleine varices weer te scleroseren ter preventie van vroege recidief varices. Combinatie van banding en sclerotherapie in een endoscopiesessie wordt afgeraden i.v.m. het ontbreken van voordelen voor de patiënt en toegenomen kans op uitgebreidere ulceratie. Cardia-/fundusvarices In ongeveer 10% zijn maagvarices de bron van een varices bloeding. Een bloeding vanuit maagvarices is moeilijker te detecteren en behandelen, dan vanuit de slokdarm. Maagvarices worden dan ook vaak gemist en niet adequaat behandeld, leidend tot ernstige vroege recidiefbloedingen. Dergelijke varices hebben een grotere diameter en kunnen niet worden behandeld met injectie van ethoxysclerol noch banding. Hemostase kan wel worden verkregen met Histoacryl (cyano- / bucrylaat). Cyanoacrylaat is een monomeer welke alleen mengbaar is met lipiodol. In een verhouding 1:1 tot 1:2 ontstaat een vloeibaar mengsel (na schudden!), dat direct polymeriseert bij contact met ionen, zoals voorkomen in bloed. Gerichte injecties, louter in de varix nabij de bloedingsplek zal direct de varix obliteren. De geinjiceerde volumina mogen per injectie niet meer bedragen dan 0.5 tot maximaal 1 ml mengsel, om vertraagde uitharding en versleping naar elders te voorkomen (longen). Na elke injectie moet de naald eerst worden geflushed met aqua dest. alvorens de naald uit de varix wordt terug getrokken, om resterende volume cyanoacrylaat in varix te spuiten en naald open te kunnen houden voor eventuele hernieuwde injecties. Injectie van cyanoacrylaat paravasaal i.p.v. intravasaal, leidt tot uitgebreide ulceratie en dient absoluut te worden vermeden.

Literatuur 1. De Franchis R, Primignassi M. Endoscopic treatments for portal hypertension Bailliêre s Clinical Gastroenterology 1997;11:no 2:289-309. 2. Hartigan PM, Gebhard RI, Gregory PB. Sclerotherapy for actively bleeding esophagealvarices in male alcoholics with cirrhosis. Gastrointestinal Endosc 1997;46:1-7. 3. Sarin SK. Lang-term follow-up of gastric variceal sclerotherapy: an eleven-year experience. Gastrointest Endosc 1997;46:8-14. 4. Iso Y, Kawanaka H, Tomikawa M, et al. Repeated infection sclerotherapy is preferable to combined therapy with variceal ligation to avoid recurrence of esophageal varices: a prospective randomized trial. Hepatogastroenterology 1997;44:467-71. 5. Sarin SK, Govil A, Jain AK, et al. Prospective randomized trial of endoscopic sclerotherapy versus variceal band ligation for esophageal varices: influence on gastropathy, gastric varices recurrence. J Hepatol 1997;26:826-32. 6. Lo GH, Lai KH, Cheng JS, et al. Emergency banding ligation versus sclerotherapy for the control of active bleeding form esophageal varices. Hepatology 1997;25:1101-4. 7. Cipolletta L, Bianco MA, Rotondano G, et al. Emergency endoscopic ligation of actively bleeding gastric varices with a detachable snare. Gastrointest Endosc 1998;47:400-3. 8. Masumoto H, Toyonaga A, Oho K, et al. Ligation plus low-volume sclerotherapy for high-risk esophageal varices: comparisons with ligation therapy or sclerotherapy alone. J Gastroenterol 1998;33:1-5. 9. Thomsen BI, Sorensen T, Andersen B, et al. Analysis of the treatment effect on recurrent bleeding and death in patients with cirrhosis and esophageal varices: multistage competing risks model compared to conventional methods. J Hepatol 1998;28:107-14. 10. Sung JJY, Chung SCS. The use of a detachable mini-loop for the treatment of esphageal varices. Gastrointest Endosc 1998;47:178-81. 11. Bohnacker S, Maydea A, Soehendra N. Variceal bleeding and portal hypertension: Still a Therapeutic Challenge? Endoscopy 1999;31(1):26-37. 12. Soehendra N, Grimm H, Nam VG, et al. N-butyl-2-cyanoacrylate: a supplement to endoscopic sclerotherapy 1987;19:221-4. 13. Besson I, Ingrand P, Person B, et al. Sclerotherapy with or without octreotide for acute variceal bleeding. N Engl J Med 1995;333:555-60. 14. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001;345(9):647-55. 15. Rossle M. Prevention of rebleeding from oesophageal-gastric varices. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(4):343-8. 16. Nevens F, Rutgeerts P. Variceal band ligation in the management of bleeding oesophageal varices: an overview. Dig Liver Dis. 2001;33(3):284-7. 17. Lo GH, Lai KH, Cheng JS, Chen MH, Chiang HT. A prospective, randomized trial of butyl cyanoacrylate injection versus band ligation in the management of bleeding gastric varices. Hepatology. 2001;33(5):1060-4. 18. Zaman A, Becker T, Lapidus J, Benner K. Risk factors for the presence of varices in cirrhotic patients without a history of variceal hemorrhage. Arch Intern Med. 2001;26:161(21):2564-70. 19. McKiernan PJ. Treatment of variceal bleeding. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2001;11(4):789-812, viii. 20. Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal variceal hemorrhage. N Engl J Med. 2001;30: 345(9):669-81. 21. Gross M, Schiemann U, Muhlhofer A, Zoller WG. Meta-analysis: efficacy of therapeutic regimens in ongoing variceal bleeding. Endoscopy. 2001;33(9):737-46.

22. Tomikawa M, Hashizume M, Okita K, Kitano S, Ohta M, Higashi H, Akahoshi T. Endoscopic injection sclerotherapy in the management of 2105 patients with esophageal varices. Surgery. 2002;131(1 Pt 2):S171-S175.

TIPS BIJ ASCITES / VARICES BLOEDINGEN H.R. van Buuren "Thus, the ideal term would be intrahepatic portal-systemic shunt (or stent) and its acronym IPS. Unfortunately, IPS is a weak little term, not at all the charismatic name of a dramatic new procedure that may help us out of the portal wilderness. Besides, the term TIPS has caught on, and any attempt to change it to a name that sounds like a suppressed hiccup would not be a popular move. Hence, I suggest that we embrace TIPS forevermore". Harold O. Conn (1). TIPS (Transjugulaire Intrahepatische Portosystemische Shunt) is een interventie-radiologische procedure waarbij, gebruikmakend van metalen stents, een artificiële intrahepatische connectie wordt gemaakt tussen het vena portae stroomgebied en de systemische veneuze circulatie. Functioneel is TIPS implantatie te vergelijken met het aanleggen van een chirurgische side-to-side portocavale shunt aangezien, in ieder geval in theorie, de portale leverperfusie tendele behouden blijft. Deze haemodynamische eigenschap betekent ook dat TIPS toegepast kan worden bij de behandeling van het Budd-Chiari syndroom, dan functionerend als een outflow-traject voor de lever. Van TIPS mogen dezelfde negatieve effecten verwacht mogen worden als van een chirurgisch aangelegde shunt, met name inductie van encephalopathie. Het meest pregnante voordeel t.o.v. van een chirurgische shunt zijn de aanzienlijk geringere procedure-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Is het niet ongewoon dat een patiënt na een operatief aangelegde shunt lange tijd verpleging behoeft op een intensive care afdeling waarbij vaak multipele complicaties moeten worden overwonnen, na een TIPS procedure loopt de patiënt meestal weer binnen 24 uur over de afdeling. Sinds de ingreep in 1988 voor het eerst bij de mens werd verricht vond TIPS wereldwijd ingang als een belangrijke aanvulling op de bestaande behandelingsmogelijkheden voor complicaties van portale hypertensie (2). Van meet af aan was duidelijk dat het frequent optreden van occlusie of insufficiëntie van de shunt de achilleshiel van de procedure vormt (1). Recente technische verbeteringen, in de vorm van gecoate stents, kunnen er mogelijk toe leiden dat de frequentie van herhaalde interventies om de functie van de shunt te herstellen of te behouden af zal nemen (3,4). In het laatste decennium is TIPS toegepast voor vele problemen samenhangend met portale hypertensie en geleidelijk zijn, vooral op basis van gerandomiseerde studies, een aantal indicaties uitgekristalliseerd. Betreffende een aantal potentiële indicaties ontbreken overtuigende studies en het gebruik van TIPS hierbij blijft omstreden of weinig onderbouwd. Techniek In Nederland wordt TIPS uitgevoerd door interventieradiologen (AZR; AMC; LUMC) doch in andere landen, samenhangend met andere taakverdelingen en beroepsinvulling, ook door mdl-artsen, internisten of chirurgen. Het kan een buitengewoon lastige, uren durende procedure zijn. In de meeste centra wordt deze uitgevoerd onder toediening van een sedativum als midazolam; een enkel centrum prefereert algehele anesthesie. Antibiotische profylaxe wordt algemeen toegepast. Via de vena jugularis interna dextra (soms via een andere halsvene of de vena femoralis) wordt een katheter opgevoerd via de rechter harthelft naar de rechter of middelste levervene. Gebruikmakend van een speciale naaldkatheter wordt vervolgens, onder geleide van doorlichting en/of echobeeld, transhepatisch een vena portae tak aangeprikt en een voerdraad in het portale systeem opgevoerd. Na ballondilatatie van het leverparenchymtrajekt wordt een ballon- of zelfexpanderende metalen stent ingebracht. Voor en na plaatsing wordt de vena portae/vena cava

inferior drukgradiënt gemeten; doorgaans wordt gestreefd naar een waarde < 12 mmhg. Zo nodig kunnen nog duidelijk functionele collateralen geëmboliseerd worden. Antistollingsbehandeling wordt door de meeste centra niet standaard gegeven. Nacontrole Doel van controle onderzoek is het tijdig detecteren van shuntinsufficiëntie. Er is geen uniform geaccepteerd protocol. Vroege insufficiëntie berust meestal op trombose, problemen na 3 weken vrijwel altijd op intima proliferatie in de stent of op de overgang naar de vena hepatica (2). Echo- Doppler is de uniform toegepaste controlemethode. In vele centra worden daarnaast protocollaire katheterisaties verricht na b.v. 1 en/of 6 maanden. Bij vrijwel alle patiënten wordt op enigerlei moment na TIPS implantatie shunt insufficiëntie gevonden; binnen 2 jaar is bij 80-90 % van de patiënten een re-interventie noodzakelijk. Daarbij kan de behandeling, afhankelijk van de bevindingen, bestaan uit ballondilatatie van stenoses, het plaatsen van additionele stents of het geheel opnieuw aanleggen van een shunt indien revisie onmogelijk is. Indicaties De algemeen geaccepteerde en ook meest voorkomende indicatie voor TIPS (Tabel 1) wordt gevormd door varicesbloedingen welke niet op andere wijze onder controle gebracht kunnen worden (5,6). Het kan hier een acute, levensbedreigende, voortgaande bloeding betreffen welke niet gestopt kan worden met medicamenteuze en endoscopische behandeling, of ondanks adequate therapie steeds weer terugkerende bloedingen. Meerdere studies hebben zich gericht op de vraag of TIPS wellicht als standaardtherapie voor varcices bloedingen superieur zou zijn aan endoscopische therapie. TIPS bleek in de meeste relevante studies inderdaad significant effectiever dan endoscopische therapie bij het voorkomen van recidief bloedingen en leidde tot een afname van daaraan gerelateerde sterfte. Dit ging evenwel niet gepaard met een verbetering van de totale overleving; bovendien bleek TIPS de kans op hepatische encephalopathie significant te verhogen (7). Op grond van deze bevindingen wordt TIPS thans gezien als een tweedelijns optie bij varices bloedingen en niet als therapie van eerste keus (5). Refractaire ascites wordt in de meeste centra als een mogelijke indicatie voor TIPS gezien. Veelal zal het patiënten betreffen die chronisch paracenteses behoeven en/of in afwachting zijn van levertransplantatie. Hepatische hydrothorax welke niet vlot op (diuretische) therapie reageert lijkt een uitstekende indicatie; gecontroleerde studies hieromtrent ontbreken evenwel. Hetzelfde geldt voor het Budd-Chiari syndroom en voor maag- en ectopische varicesbloedingen. Complicaties Procedure gerelateerde complicaties zijn o.a. (hals)hematomen, hartritmestoornissen, leverperforatie, bloeding in de vrije buikholte, hemobilie en stent migratie. Problemen na de procedure zijn o.a. hemolyse, decompensatio cordis, vena portae trombose, shuntinfecties en mogelijk op lange termijn pulmonale hypertensie (2). Belangrijke complicaties komen bij 5 10 % van de patiënten voor. Kwantitatief de belangrijkste is hepatische encephalopathie. Risicofactoren zijn vooral een leeftijd boven de 60-65 jaar; andere factoren als shuntdiameter, mate van leverinsufficiëntie en etiologie van het onderliggend lijden zijn mogelijk ook van belang. Meestal wordt encephalopathie na TIPS mede uitgelokt door infecties, dehydratie, obstipatie, bloedingen of medicamenten. Behandeling gericht op het wegnemen van precipiterende factoren en met lactulose is doorgaans effectief. Slechts sporadisch is encephalopathie een invaliderend probleem. Het verkleinen van de shunt m.b.v. een speciale stent met kleinere diameter, of het weer geheel opheffen ervan, kan dan noodzakelijk zijn. Er is niet gebleken dat TIPS ten tijde van levertransplantatie een technisch probleem oplevert.

Tabel 1: Indicaties voor TIPS geaccepteerd refractaire varicesbloedingen (2, 5) maagvaricesbloedingen (8, 9) ectopische varicesbloedingen (2) hepatische hydrothorax (10, 11) Budd-Chiari syndroom (2) congestieve gastropathie (2) wisselend geaccepteerd refractaire ascites (12, 13) controversieel hepato-renaal syndroom (2) hepato-pulmonaal syndroom veno-occlusive disease (acute) vena portae thrombose zonder cirrose maligne compressie van portale of levervenen Literatuur 1. Conn HO. Transjugular intrahepatic portal-systemic shunts: the state of the art. Hepatology 1993;17(1):148-58. 2. Rossle M, Siegerstetter V, Huber M, Ochs A. The first decade of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS): state of the art. Liver 1998;18(2):73-89. 3. Otal P, Smayra T, Bureau C, Peron JM, Chabbert V, Chemla P, et al. Preliminary results of a new expanded-polytetrafluoroethylene-covered stent-graft for transjugular intrahepatic portosystemic shunt procedures. Am J Roentgenol 2002;178(1):141-7. 4. Cejna M, Peck-Radosavljevic M, Thurnher SA, Hittmair K, Schoder M, Lammer J. Creation of transjugular intrahepatic portosystemic shunts with stent-grafts: initial experiences with a polytetrafluoroethylene-covered nitinol endoprosthesis. Radiology 2001;221(2):437-46. 5. Grace ND, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Burroughs AK, Pagliaro L, Makuch RW, et al. Portal hypertension and variceal bleeding: an AASLD single topic symposium. Hepatology 1998;28(3):868-80. 6. de Franchis R. Developing consensus in portal hypertension. J Hepatol 1996;25:390-4. 7. Luca A, D'Amico G, La Galla R, Midiri M, Morabito A, Pagliaro L. TIPS for prevention of recurrent bleeding in patients with cirrhosis: meta-analysis of randomized clinical trials. Radiology 1999;212(2):411-21. 8. Barange K, Peron JM, Imani K, Otal P, Payen JL, Rousseau H, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the treatment of refractory bleeding from ruptured gastric varices. Hepatology 1999;30(5):1139-43. 9. Chau TN, Patch D, Chan YW, Nagral A, Dick R, Burroughs AK. "Salvage" transjugular intra-hepatic portosystemic shunts: gastric fundal compared with esophageal variceal bleeding. Gastroenterology 1998;114(5):981-7. 10. Siegerstetter V, Deibert P, Ochs A, Olschewski M, Blum HE, Rossle M. Treatment of refractory hepatic hydrothorax with transjugular intrahepatic portosystemic shunt: longterm results in 40 patients. Eur J Gastroenterology Hepatology 2001;13(5):529-34.

11. Gordon FD, Anastopoulos HT, Crenshaw W, Gilchrist B, McEniff N, Falchuk KR, et al. The successful treatment of symptomatic, refractory hepatic hydrothorax with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Hepatology 1997;25(6):1366-9. 12. Ochs A, Rossle M, Haag K, Hauenstein KH, Deibert P, Siegerstetter V, et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for refractory ascites. N Engl J Med 1995;332(18):1192-7. 13. Lebrec D, Giuily N, Hadengue A, Vilgrain V, Moreau R, Poynard T, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial. French Group of Clinicians and a Group of Biologists. J. Hepatol 1996; 25(2):135-44.

NIEUWE ONTWIKKELINGEN IN CHOLESTATISCHE ZIEKTEN R.P.J. Oude Elferink Inleiding Galvorming, de exocrine functie van de lever, is een proces dat uniek is voor de lever en waarin de hepatocyt een sleutelrol speelt. De drijvende kracht voor galvorming is de aktieve uitscheiding van osmotisch actieve stoffen, m.n. galzouten, glutathion en bicarbonaat, gevolgd door waterflow. Als gevolg van dit mechanisme, is galflow volledig afhankelijk van het transport van deze galcomponenten. Zowel in erfelijke als in verworven vormen van intrahepatische cholestase is sprake van verminderde activiteit van één of meer van de transporteiwitten die verantwoordelijk zijn voor de uitscheiding van belangrijke galcomponenten. In deze bijdrage zal een overzicht worden gegeven van de huidige kennis omtrent het mechanisme van galvorming en situtaties die leiden tot cholestase. Transporteiwitten De enterohepatische cyclus van galzouten begint met excretie van deze detergens moleculen over het canaliculaire membraan. Dit transport wordt verzorgd door een primair actief transporteiwit, BSEP (hetgeen staat voor Bile Salt Export Pump). Dit eiwit gebruikt de energie uit ATP hydrolyse om galzouten, tegen de concentratie-gradient in, de hepatocyt uit te pompen. Na afvoer door de galwegen vindt opslag plaats in de galblaas; en na ontlediging hiervan komen de galzouten in de darm waar zij vetten emulgeren en vervolgens zelf weer zeer efficiënt worden geresorbeerd in het ileum. De laatste stap wordt gemedieerd door ASBT (Apical Sodium-dependent Bile salt Transporter). Dit eiwit in het apicale membraan van de ileum epitheelcel, gebruikt de natrium-gradient om galzouten in de cel te concentreren. Vervolgens worden de galzouten aan de basolaterale zijde van de enterocyt in het bloed gesecreteerd. Het mechanisme van deze laatste stap is nog niet opgelost. Als de galzouten dan via het portale bloed in de lever komen nemen de hepatocyten de galzouten weer op door transport over het basolaterale membraan. De laatste stap wordt gekatalyseerd door NTCP (Natrium Taurocholate Cotransporting Protein). Tijdens deze cyclus gaan slechts enkele procenten van de totale galzoutpool verloren. Na galzouten zijn lipiden (fosfolipide en cholesterol) de belangrijkste componenten van gal. Ook deze componenten ondergaan een zeer efficiënte enterohepatische cyclus. Een overmatige cholesterol uitscheiding door de levercel in de gal leidt tot oververzadiging van gal met cholesterol en predisponeert zodoende tot vorming van galstenen. De uitscheiding van lipiden heeft echter wel degelijk een functie. Het voorkomt dat de detergerende werking van galzouten leidt tot beschadiging van celmembranen en beschermt zodoende tegen de toxiciteit van galzouten. Hoe de uitscheiding van fosfolipiden tot stand komt is niet geheel duidelijk maar wel is zeker dat translocatie over het canaliculaire membraan een essentiële stap hierin is. Deze translocatie wordt gemediëerd door MDR3 P-glycoproteine, een eiwit dat, net als BSEP een ABC transporter is en dus ATP hydrolyse gebruikt om een stof naar de andere zijde van het membraan te pompen. Mogelijk is eenzelfde systeem verantwoordelijk voor de uitscheiding van cholesterol, maar het eiwit dat hiervoor verantwoordelijk zou kunnen zijn is nog niet geïdentificeerd. Fosfolipiden worden in de darm gedeeltijk afgebroken en, net als cholesterol, weer geresorbeerd. Hoe dit plaatsvindt is nog niet opgelost. Andere belangrijke pompen in het canaliculaire membraan zijn MRP2, welke bilirubine en zeer vele andere stoffen in de gal pompt, MDR1 P-glycoproteïne en BCRP (Breast Cancer Related Protein), beiden pompen voor vele farmaca en toxinen.

Tenslotte zijn in de darm en de lever nog de twee half-transporters, ABCG5 en ABCG8, aanwezig in het apicale membraan. Deze vormen samen een aktieve transporter voor plantesterolen, zoals sitosterol en een aantal andere sterolen die in zoogdieren niet worden gesynthetiseerd. Mogelijk transporteert dit complex ook cholesterol de cel uit. De huidige gedachte is, dat deze pompfunctie voorkomt dat het lichaam teveel (plante)sterolen opneemt. Dit gebeurt door plantesterolen, die de darmcel binnenkomen, meteen weer terug het darmlumen in te pompen. De sterolen die toch in het lichaam komen worden dan waarschijnlijk door deze transporters in de lever efficiënt naar de gal gepompt. De belangrijke functie van al deze transporteitwitten wordt geïllustreerd aan de hand van het feit dat afwezigheid van deze transporters is geassocieerd met ziekte. Er wordt een groeiende groep van erfelijke afwijkingen onderscheiden, die worden veroorzaakt door mutaties in de genen voor deze transporter. In onderstaande tabel is te zien dat voor bijna elke genoemde transporter ook een erfelijke ziekte bestaat. Tabel 1 Ziekte Gen Substraat transporter Symptomen Progressieve Familiale Intrahepatische Cholestase Type 1 FIC1 fosfolipiden? cholestase fibrose, lever falen Progressieve Familiale Intrahepatische Cholestase Type 2 BSEP galzouten cholestase fibrose, lever falen Progressieve Familiale Intrahepatische Cholestase Type 3 MDR3 fosfolipiden (translocatie naar buitenmembraan) cholestase fibrose, lever falen Dubin Johnson syndroom MRP2 amphipathische stoffen (vnl. organische anionen) geelzucht Sitosterolemie ABCG5/ ABCG8 (plant)sterolen xanthomata dieet-afhankelijke hypercholesterolemie Erfelijke cholestatische ziekten PFIC type 1 De rol van het FIC1 gen is nog niet duidelijk. Mutaties in dit gen werden gevonden in patiënten onder de Amish populatie met zg. Bylers' disease (1). Na deze ontdekking werden echter ook mutaties buiten de Amish bevolking gevonden en de ziekte wordt nu omschreven als PFIC (Progressieve Familiale Intrahepatische Cholestase) type 1. Opvallend is dat patienten met BRIC (Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis) mutaties in hetzelfde gen hebben. De huidige theorie is dat BRIC patiënten mutaties hebben die het eiwit gedeeltelijk inactiveren, terwijl PFIC type 1 patiënten mutaties hebben die het eiwit geheel inactiveren of waarbij het eiwit zelfs volledig afwezig is. Wat de funktie van het eiwit voor galvorming is, blijft vooralsnog onduidelijk. De sequentie van het gen wijst erop dat het een zg. P-type ATPase is. Dit is een grote familie eiwitten die ATP-afhankelijk transport katalyseren (dit is een andere familie dan die van de ABC transporters die eveneens primair transport drijven). FIC1 zou tot een subfamilie behoren die fosfolipide flip-

pase activiteit hebben. Inderdaad suggereert een recente publikatie van de groep van Arias (2) dat FIC1 een flippase is dat fosfatidylserine transloceert van de buitenste naar de binnenste membraanleaflet. Het is echter vooralsnog vostrekt onduidelijk hoe het ontbreken van deze functie gerelateerd is aan de ontwikkeling van cholestase. Wij hebben recent een onderzoek gestart naar het effect van het ontbreken van het Fic1 gen in de muis en vonden dat muizen zonder Fic1 hyperabsorptie van galzouten vertonen. Preliminaire resultaten wijzen erop dat galzoutabsorptie is gereguleerd op het niveau van ASBT, de opname transporter in het apicale membraan van de epitheelcellen in het ileum. Uit verder onderzoek zal moeten blijken hoe de functie van FIC1 relateert aan de regulatie van galzout transport via ASBT. PFIC type 2 Deze erfelijke vorm van cholestase is vrij eenvoudig te verklaren. Zoals boven beschreven is BSEP verantwoordelijk voor galzouttransport in de hepatocyt en daarmee de voornaamste drijvende kracht van de galflow. Mutaties in het BSEP gen leiden tot afwezigheid of verminderde functie van BSEP waardoor galzouten onvoldoende over het canaliculaire membraan worden gepompt (3). Omdat galzouten excretie de belangrijke drijvende kracht voor galflow is, ontstaat er in die situatie dus een algehele cholestase. Hoewel genetisch onafhankelijk van elkaar, zijn de klinische en biochemische sympromen van PFIC type 1 en 2 vrijwel identiek. PFIC type 3 Bij deze erfelijke vorm van cholestase is het MDR3 gen gemuteerd hetgeen leidt tot afwezigheid van fosfolipiden in de gal (4,5). Zoals hierboven al vermeld leidt dit tot een chronische beschadiging van hepatocyten en galwegen door galzouten. Deze vorm van PFIC kan worden onderscheiden van type 1 en 2 doordat, net als bij extrahepatische cholestase, de serum g-gt activiteit sterk verhoogd is. Verklaring hiervoor is waarschijnlijk dat het galzouttransport wel intact is en dat de hoge intracanaliculaire galzoutconcentratie leidt tot het oplossen van dit enzym uit het membraan van canaliculus en galwegepitheel. Klinisch lijkt dit type PFIC op de andere, maar histologisch kan een veel sterkere galwegproliferatie worden waargenomen. Het Dubin Johnson syndroom Dit syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het gen voor MRP2, de organisch anion transporter in het canaliculaire membraan (6,7). Deze vorm van cholestase kan beter worden omschreven als 'bilirubinostase' omdat galzout en lipiden transport normaal zijn. Belangrijkste klinische symptoom van dit syndroom is de geconjugeerde hyperbilirubinemie. Bilirubine is één van de endogene substraten voor deze pomp. Dit syndroom wordt meestal omschreven als benigne, hoewel er wel anecdotische beschrijvingen van primair hepatocellulair carcinoom in Dubin Johnson patiënten zijn. De ziekte is echter te zeldzaam om te onderzoeken of dit een significant fenomeen is. Sitosterolemie Dit is een zeer zeldzame ziekte veroorzaakt door afwezigheid van het transporterpaar ABCG5/G8 (8,9). Deze patiënten lijden aan hyperabsorptie van plantsterolen. Bovendien vertonen deze patiënten een hypercholesterolemie die afhankelijk is van de hoeveelheid cholesterol in het dieet. Dit in tegenstelling tot alle andere vormen van hypercholesterolemie, waar het dieet weinig effect op het serum cholesterol gehalte heeft. Patiënten met sitosterolemie hebben vaak xanthomata en een verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Verworven cholestase Zwangerschapscholestase Een meer of minder ernstige vorm van cholestase tijdens het derde trimester van de zwanger-

schap is weliswaar zeldzaam, maar komt toch aanzienlijk vaker voor dan één van bovengenoemde erfelijke vormen van cholestase. Het mechanisme van zwangerschapscholestase is onbekend en het is heel goed mogelijk dat het een verzamelnaam van vele verschillende vormen blijkt te zijn. Recent is gevonden dat personen die heterozygoot zijn voor mutaties in het MDR3 gen zwangerschapscholestase kunnen ontwikkelen (10). Deze mutaties zijn echter te zeldzaam om het gehele klinische fenomeen te verklaren. Uit proefdieronderzoek is in het verleden wel duidelijk geworden dat hoge estrogeen spiegels de functie en/of expressie van transporteiwitten kunnen verminderen. Drug-induced cholestasis Er zijn vele verschillende vormen van drug-induced cholestasis; ieder betrekkelijk zeldzaam. Gezien het belang van transport eiwitten in de enterohepatische cyclus, mag worden aangenomen dat een belangrijk deel van deze vormen van cholestase direct of indirect worden veroorzaakt door verminderde werking van één van deze transporters onder invloed van het desbetreffende geneesmiddel. De gevolgen van cholestase Eén van de belangrijkste klinische gevolgen van cholestase is jeuk, die ondraaglijke vormen kan aannemen. De oorzaak hiervan is vooralsnog onbekend. De hypothese bestaat dat deze jeuk wordt veroorzaakt door verhoogde spiegels van enkephalines (endogene opioiden), vanwege de bekende pruritogene effecten van opioiden (11). Voor deze hypothese is echter geen sluitend bewijs. Daarentegen zijn er wel aanwijzingen dat de jeuk direct of indirect wordt veroorzaakt door de hoge galzoutspiegels in het plasma. Hoewel cholestatisch, hebben patiënten met een defect in de synthese van galzouten geen last van jeuk (12). Om in deze patiënten de galflow te verlichten wordt oraal galzout toegediend. Een belangrijke, maar anecdotische, waarneming betreft een patiëntje, dat bij vergissing een veel te grote dosis galzout kreeg toegediend en daarop een transiënte ernstige jeukaanval kreeg (pers. mededeling. dr. K. Setchell) Een tweede gevolg van chronische cholestase is hypercholesterolemie. Patiënten met langdurige cholestase (zoals m.n. PBC patiënten) ontwikkelen als gevolg hiervan xanthomata. Uit nader onderzoek is gebleken dat deze hypercholesterolemie wordt veroorzaakt door gallipiden die niet meer aan de canaliculaire zijde, maar aan de basolaterale zijde van de hepatocyt worden uitgescheiden (13). Literatuur 1. Bull LN, Van Eijk MJ, Pawlikowska L, DeYoung JA, Juijn JA, Liao M, Klomp LW, Lomri N, Berger R, Scharschmidt BF and others. A gene encoding a P-type ATPase mutated in two forms of hereditary cholestasis. Nat Genet 1998;18(3):219-24. 2. Ujhazy P, Ortiz D, Misra S, Li S, Moseley J, Jones H, Arias IM. Familial intrahepatic cholesta-sis 1: studies of localization and function. Hepatology 2001;34(4 Pt 1):768-75. 3. Strautnieks SS, Bull LN, Knisely AS, Kocoshis S, Dahl N, Arnell H, Sokal E, Dahan K, Childs S, Ling V and others. A gene encoding a liver-specific abc transporter is mutated in progressive familial intrahepatic cholestasis. Nature Genetics 1998;20(3):233-238. 4. De Vree JM, Jacquemin E, Sturm E, Cresteil D, Bosma PJ, Aten J, Deleuze JF, Desrochers M, Burdelski M, Bernard O and others. Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1998;95(1):282-7. 5. Jacquemin E, De Vree JML, Cresteil D, Sokal E, Sturm E, Dumont M, Burdelski M, Bosma PJ, Bernard O, Hadchouel M and others. The wide spectrum of MDR3 deficiency in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 2001;120:1448-1458.

6. Paulusma CC, Kool M, Bosma PJ, Scheffer GL, Ter Borg F, Scheper RJ, Tytgat GN, Borst P, Baas F, Oude Elferink RP. A mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene causes the Dubin-Johnson syndrome. Hepatology 1997;25(6):1539-42. 7. Keppler D, Konig J. Hepatic secretion of conjugated drugs and endogenous substances. Semin Liver Dis 2000;20(3):265-72. 8. Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J, Kwiterovich P, Shan B, Barnes R, Hobbs HH. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 2000;290(5497):1771-5. 9. Lee MH, Lu K, Hazard S, Yu H, Shulenin S, Hidaka H, Kojima H, Allikmets R, Sakuma N, Pegoraro R and others. Identification of a gene, ABCG5, important in the regulation of dietary cholesterol absorption. Nat Genet 2001;27(1):79-83. 10. Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S, Boute O, Hadchouel M. Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy. Lancet 1999;353(9148):210-1. 11. Jones EA, Bergasa NV. The pruritus of cholestasis. Hepatology 1999;29(4):1003-6. 12. Jacquemin E, Setchell KD, O'Connell NC, Estrada A, Maggiore G, Schmitz J, Hadchouel M, Bernard O. A new cause of progressive intrahepatic cholestasis: 3 beta- hydroxy-c27- steroid dehydrogenase/isomerase deficiency. Journal of Pediatrics 1994;125(3):379-384. 13. Oude Elferink RP, Ottenhoff R, Van Marle J, Frijters CM, Smith AJ, Groen AK. Class III P- glycoproteins mediate the formation of lipoprotein X in the mouse. Journal of Clinical Investigation 1998;102(9):1749-57.

HEPATITIS B: PROGRESS REPORT J. van Hattum Tijdens de cursus zal de behandeling van hepatitis B worden besproken aan de hand van een verslag van een workshop die in samenwerking met de AGA werd gehouden en is gepubliceerd in Gastroenterology [Lok, 2001]. Het artikel wordt in de cursus uitgedeeld. Samenvatting De nomenclatuur van hepatitis B moet worden gestandaardiseerd voor de ziekte, het virus en de respons op therapie. De ziekte heet chronische hepatitis B met daaraan toegevoegd de status van het virus, de biochemie en de histologie. Daarnaast spreekt men van inactief dragerschap of genezen hepatitis B. De respons op therapie wordt ingedeeld naar biochemische respons, virologische respons en histologische respons, steeds met een tijdsindicatie met betrekking tot de therapie. Het initiële onderzoek van HBsAg positieve patiënten bevat de standaard leverbiochemie, virologisch onderzoek en een echo van de bovenbuik. Patiënten met verhoogde transaminasen komen in principe in aanmerking voor therapie. In dat geval is een leverbiopsie geïndiceerd. Controle van chronische hepatitis B patiënten moet minimaal één maal per 6 maanden plaatsvinden met bepalen van de transaminasen. Als deze normaal blijven is virologisch onderzoek niet nodig. Routine screening op hepatocellulair carcinoom is alleen noodzakelijk bij patiënten met verhoogd risico en is gebaseerd op alfa foeto-proteïne en echografisch onderzoek. Behandeling van hepatitis B is geïndiceerd bij een combinatie van verhoogde transaminasen, activiteit van het HBV en afwijkende histologie van de lever. Bij normale of slechts minimaal verhoogde ALAT is het beter om af te wachten en de ALAT te monitoren. Voor een keuze tussen interferon en lamivudine bestaan nog geen goede criteria. Voordeel van interferon is de beperkte duur van de behandeling, 16 weken, bij partieel effect te verlengen naar 32 weken. Nadelen zijn de bijwerkingen en de kosten. Interferon werkt niet goed bij HBeAg negatieve chronische hepatitis B en is bij gedecompenseerde levercirrose gecontraindiceerd. Voordelen van lamivudine zijn de eenvoudige orale toediening, de afwezigheid van bijwerkingen en daardoor is eenvoudige medische controle. Bij een meerderheid van de patiënten treedt HBeAg en HBV DNA conversie op. Nadelen zijn de langdurige therapie, het vaker optreden van relaps en resistentie van het HBV. Bij resistentie kan nog HBeAg seroconversie optreden. Het lange termijn beloop bij de restgroep is nog onduidelijk. Bij gedecompenseerde levercirrose Child B of C kan lamivudine therapie worden gegeven, ongeacht de HBeAg status. HBeAg negatieve chronische hepatitis B vereist meestal langdurige behandeling met lamivudine om een respons te handhaven en is geïndiceerd bij actieve hepatitis en fibrose. Combinatietherapie van interferon en lamivudine heeft nog geen voordeel getoond in vergelijking met monotherapie met een van beide middelen. Nomenclatuur Standaardisering van nomenclatuur is gewenst bij hepatitis B voor de ziekte, het virus (HBV) en de respons op therapie.

De ziekte moet worden benoemd als chronische hepatitis B met toevoegingen betreffende: 1. het virus (HBeAg, HBV DNA); 2. de biochemie (ALAT) en; 3. de histologie (gradering van ontsteking, stagering van fibrose, etiologie). Termen als persisterend, asymptomatisch of gezonde drager moeten worden vermeden. Wel kan men de term inactief dragerschap gebruiken voor de patiënt met normale transaminasen en negatieve testen voor HBeAg en HBV DNA < 10 5 kopieën/ml. Men spreekt van genezen hepatitis B bij afwezigheid van HBsAg en aanwezigheid van anti-hbc. De respons op behandeling van hepatitis B kan worden geclassificeerd als: 1. biochemische respons (normale transaminasen); 2. virologische respons (HBV DNA < 10 5 kopieën/ml en, als het tevoren positief was, HBeAg negatief); en 3. histologische respons (afname ontsteking en necrose). Er moet een tijdsindicatie aan worden toegevoegd als: 1. initieel (binnen de eerste 6 maanden); 2. bij einde therapie of; 3. sustained (6 of 12 maanden na stoppen van de therapie). Men spreekt van complete respons bij 6 of 12 maanden verdwijnen van het HBsAg. Een standaard nomenclatuur voor mutanten en varianten van het HBV is nog niet voor handen. Evaluatie van patiënten De eerste opwerking van HBsAg positieve patiënten dient als uitgangspunt de standaard leverbiochemie te bevatten en virologisch onderzoek op HBeAg, anti-hbe, kwantitatief HBV DNA en anti- HDV, alsmede een echo van de bovenbuik. Patiënten met verhoogde transaminasen komen in principe in aanmerking voor therapie. In dat geval is een leverbiopsie geïndiceerd, ter vaststelling van de gradering van ontsteking, de stagering van fibrose en de etiologie, mede ter uitsluiting van mengbeelden met andere leverziekten of het aantonen van andere leverziekten bij inactief HBV dragerschap. Denk er ook aan dat normale transaminasen een ernstig leverlijden niet uitsluiten. Het vervolgen van chronische hepatitis B patiënten is afhankelijk van de activiteit en de ernst van de leverziekte en de samenhang met eventuele therapie. Controle moet minimaal een maal per 6 maanden plaatsvinden met bepalen van de transaminasen. Als deze normaal blijven is virologisch onderzoek niet nodig. Routine screening op hepatocellulair carcinoom (HCC) is alleen noodzakelijk bij patiënten met verhoogd risico, zoals levercirrose, leverkanker in de familie of met huidige leeftijd boven 40 jaar die afkomstig zijn uit een hoog endemisch gebied of besmetting met HBV op de kinderleeftijd hebben opgelopen. Een aanvaardbare screening bestaat uit alfa foeto-proteïne en een echo om de zes maanden. Therapie Behandeling van hepatitis B is geïndiceerd bij een combinatie van verhoogde transaminasen, activiteit van het HBV (HBeAg positief en/of HBV DNA > 10 5 kopieën/ml), afwijkende histologie van de lever (minstens matige ziekte activiteit en fibrose) en afwezigheid van hepatitis C of D en HIV infecties. Precieze criteria moeten nog gedefinieerd worden. Een goede motivatie en coöperatie van de patiënt is essentieel. Bij patiënten met ALAT hoger dan 5 maal normaal is de respons op behandeling met lamivudine of interferon meer dan 50%. Dergelijke patiënten kunnen echter ook een spontane opvlamming van ontstekingsactiviteit hebben die duidt op naderende klaring van het HBV. Het is daarom goed om 2 tot 3 maanden te wachten met het beginnen van de therapie. Bij patiënten met ALAT tussen 2 en 5 maal normaal is het goed om ook de histologie, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt mee te wegen, aangezien de kans op een gunstige respons op therapie dan lager is dan 50%. Bij patiënten met normale of slechts minimaal verhoogde ALAT is het beter om af te wachten en de ALAT te monitoren. Interferon of lamivudine? Het voordeel van interferon is dat het voor een beperkte tijd wordt gegeven, dat virusresistentie

niet optreedt en dat indien een respons optreedt, deze gewoonlijk van lange duur is. Nadelen van interferon zijn de bijwerkingen en de kosten. Bij patiënten met HBeAg positieve chronische hepatitis B is de aanbevolen dosis interferon alfa nog steeds: 5 MU per dag of 10 MU 3x per week, subcutaan. Voor kinderen geldt een dosis van 6 MU/m 2, 3x per week subcutaan. De duur van de behandeling is 16 weken en het is zinvol om deze, als HBeAg dan nog positief is bij reeds negatieve HBV DNA, te verlengen naar 32 weken. PEG-interferon wordt in deze workshop nog niet geëvalueerd. Bij patiënten met HBeAg negatieve chronische hepatitis B geeft interferon geen blijvende respons. Interferon therapie is gecontraindiceerd bij patiënten met gedecompenseerde levercirrose omdat bij aanvang van de behandeling een opvlamming van de hepatitis activiteit kan optreden. Voordelen van lamivudine zijn de eenvoudige orale toediening en de afwezigheid van bijwerkingen. Daardoor is ook de controle eenvoudig. HBV DNA daalt gewoonlijk sterk, de transaminasen verbeteren en de patiënten voelen zich beter. Nadelen zijn dat gewoonlijk langdurige therapie nodig is om een respons te krijgen, dat er meer relaps optreedt na respons, en dat er resistentie van het HBV optreedt. De gangbare dosis is 100 mg per dag, oraal. Het aantal patiënten dat negatief wordt voor HBeAg en HBV DNA is 17-32% na een jaar en meer dan 60% na 5 jaar behandeling. Er treedt histologische verbetering op. De respons is hoger als bij aanvang van de behandeling de transaminasen hoger zijn. Als HBeAg en HBV DNA negatief zijn kan de therapie worden gestopt. Stoppen van de therapie als HBeAg nog positief is leidt echter altijd tot een heropvlamming van de ziekte met soms een heftig beloop. Doorgaan met de therapie leidt bij een meerderheid van de (non-responder) patiënten tot ontwikkeling van een therapie resistente mutant van het HBV, die op zich een slechts mild ziekmakend effect heeft. Bij hen kan toch nog een HBeAg seroconversie optreden: 33% in 4 jaar. Het lange termijn effect van lamivudine therapie bij de patiënt met HBeAg non-response en therapie resistente HBV mutant is nog onduidelijk. HBeAg negatieve chronische hepatitis B vereist meestal langdurige behandeling met lamivudine om een respons te handhaven. Omdat enerzijds lamivudine vooralsnog het enig werkzame middel is, maar anderzijds zich bij langdurige behandeling vaak resistentie ontwikkelt, wordt lamivudine behandeling bij patiënten met HBeAg negatieve chronische hepatitis B geïndiceerd geacht indien er duidelijke ontstekingsactiviteit is en fibrose in het leverbiopt. Bij gedecompenseerde levercirrose Child B of C kan lamivudine therapie worden gegeven, ongeacht de HBeAg status. Interferon is hier gecontraindiceerd. Indien bij dergelijke patiënten ook levertransplantatie wordt overwogen, is het zinvol te trachten de lamivudine therapie zo kort mogelijk voor de transplantatie te starten, in verband met resistentie vorming. Combinatietherapie van interferon en lamivudine heeft geen voordeel laten zien ten opzichte van de beide monotherapieën. Combinatietherapie met PEG-interferon en lamivudine is nog in onderzoek. Literatuur 1. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. (2001) Management of Hepatitis B: 2000 - Summary of a Workshop. Gastroenterology 120:1828-1853.

KLINISCHE BETEKENIS VAN RESISTENTIE BIJ CHRONISCHE HEPATITIS B R.A. de Man, H.G.M. Niesters Inleiding en definities De combinatie van nieuwe moleculair biologische technieken en het beschikbaar komen van antivirale middelen die bepaalde varianten van hepatitis B bevoordelen hebben meer inzicht gebracht in het voorkomen en het klinische belang van deze varianten. Het blijkt dat hepatitis B een veel meer heterogene ziekte is als eerder werd aangenomen, een deel van deze klinisch heterogene presentatie wordt verklaard door variaties in delen van de genoom sequentie. Omdat er veel verwarring was over de gebruikte terminologie is er recent een consensus bijeenkomst geweest rond dit onderwerp (1). Hepatitis B is een snel vermenigvuldigend virus waarbij het virus erin moet slagen om een hoge virale hoeveelheid van tussen de 10 6 genoom equivalenten per ml (geq/ml) en 10 10 geq/ml in evenwicht te houden. Gecombineerd met de hoge turnover van de geïnfecteerde cellen en de intrinsieke eigenschappen van het DNA-polymerase van HBV leidt dit er toe dat er in de replicatie afwijkingen ten opzichte van de consensus sequentie ontstaan. Als hier een levensvatbaar virus uit voorkomt noemt men dit een natuurlijk polymorfisme. Bij natuurlijk polymorfisme zijn veranderingen in een virus waargenomen binnen een individu en tussen populaties in vergelijking met de consensus sequentie. Antivirale therapie met incomplete suppressie van virale replicatie leidt tot selectie druk. In combinatie met het gebruik van geneesmiddelen die een lage genetische barrière tot resistentie hebben (hoge selectiviteit) kan er sprake zijn van selectie door antivirale therapie, variant virussen ontstaan. Variant virussen zijn virussen met sequentie variaties waargenomen tijdens therapie waarbij de verandering waargenomen wordt ten opzichte van de sequentie voor therapie in dezelfde patiënt. Als onder de druk van antivirale therapie binnen een patiënt een variant ontstaat die ook in een celkweek systeem verminderde gevoeligheid voor het geneesmiddel laat zien dan is er sprake van 'drug-resistente' mutant virussen (dr- mutanten). Detectie Om het grote dynamische bereik waarin het HBV zich kan presenteren adequaat te meten, zijn diverse testsystemen beschikbaar. Helaas zijn vaak meerdere, commerciële, testsystemen noodzakelijk; de zogenaamde signaal amplificatie systemen als de Digene Hybrid Capture of branched DNA (Bayer Diagnostics) voornamelijk om boven een grens van 200.000 HBV DNA moleculen te meten, terwijl een target amplificatie techniek als de PCR (Roche Diagnostics) voornamelijk onder de 1 miljoen HBV DNA moleculen eenvoudig kan meten. Nieuwe ontwikkelingen als de real time detectie (TaqMan technologie van Roche Diagnostics en NASBA molecular beacons van BioMerieux) zullen in de nabije toekomst met een enkele techniek de virale HBV DNA waarde kunnen bepalen. Standaardisatie van de meetmethodieken maakt het wel mogelijk om testsystemen met elkaar te vergelijken. De nauwkeurigheid van HBV DNA metingen maakt het mogelijk op relatief kleine fluctuaties van virale replicatie te anticiperen, waardoor in een vroeg stadium aanwijzingen voor HBV dr varianten nader kunnen worden onderzocht. Omdat zowel het zogenaamde wildtype (of niet gemuteerde virus) als de HBV variant gelijktijdig aanwezig kunnen zijn, is het van belang om gevoelige technieken te gebruiken die beide varianten gevoelig maar vooral gelijktijdig kunnen detecteren. Hiervoor is sequentieanalyse niet de meest geschikte techniek. De Inno-Lipa dr maakt het mogelijk om in een vroeg stadium reeds minieme (ongeveer 5-10%) varianten aan te kunnen tonen. Deze technologie heeft echter de beperking dat alleen maar kan worden gekeken naar de bekende vari-

anten, terwijl sequentietechniek de meest accurate beschrijving van ook nieuwe varianten mogelijk maakt. Incidentie YMDD mutanten komen reeds voor in lamivudine naïeve patiënten, het is de behandeling met lamivudine die de dr- mutanten uitselecteert (2). Reeds vanaf 4 maanden na start van de behandeling kunnen varianten gedetecteerd worden. Een lamivudine resistent hepatitis B virus (HBV) heeft een specifieke aminozuur substitutie in het YMDD-motief van het RNA-afhankelijk DNA polymerase. Dit kan één substitutie zijn die tot geneesmiddelen resistentie leidt, maar het kunnen er ook meerdere zijn. In de tijd is er ook dynamiek waar eerst een intermediaire vorm gevonden wordt met verminderde gevoeligheid waarbij bij doorgaande behandeling deze intermediair volledig vervangen wordt door een dr- mutant die meer resistent en stabieler is (3,4,5). De gepubliceerde incidentie getallen voor dr-resistentie na 1 jaar behandeling wisselen tussen de 14-47% voor HBe-positieve patiënten en de 0 en 42% voor HBe-negatieve patiënten. De reden voor deze enorme variatie breedte is methodologisch: het getal zal lager zijn naarmate de definitie van de groep bestudeerde patiënten restrictiever is, sommige studies hebben bijvoorbeeld alleen onderzoek gedaan naar patiënten die boven de detectie van de ongevoelige Abbott HBV- DNA test (ondergrens 10 7 geq/ml uitkwamen), ook de gebruikte meetmethodologie is belangrijk in de interpretatie van de uitkomsten. De Inno-Lipa dr assay als techniek om varianten te detecteren is belangrijk gevoeliger dan de directe sequentie analyse hetgeen invloed heeft op de incidentie van getallen (6). Is resistentie eenmaal opgetreden dan vestigt zich een virus populatie die zich ook lang kan handhaven, mogelijk zelfs levenslang, nadat de selectie druk van het geneesmiddel verdwenen is (7). Door het replicatie voordeel van het wild type kan het moeilijk zijn de aanwezigheid van de dr-mutant na staken van het geneesmiddel aan te tonen, een hernieuwde blootstelling aan het geneesmiddel zal dan echter eerder als de eerste episode de doorbraak van de dr- mutant laten zien. Klinisch belang HBV met een YMDD mutatie heeft mindere replicatie capaciteit ten opzichte van wild type HBV, dit kan echter opgeheven worden door zgn. compensatoire mutaties. Na HBV dr- mutant detectie met een gevoelige methode kan 3-4 maanden later een kwantitatieve stijging van het HBV-DNA optreden. Deze stijging van het HBV-DNA lokt opnieuw ALT verhoging uit. Bij bijna 50% van HBenegatieve patiënten bereikt deze meer dan 5 maal boven de boven grens van normaal (ULN), > 4x ULN ALT verhoging bij 40% van HBe-positieve patiënten (8). Exacerbaties van de leverziekte bij doorbraak als gevolg van een mutant kunnen ook zeer ernstig zijn met lever decompensatie. Het risico hierop is groter als de preëxistente lever reserve beperkt is (9). Voorspellende factoren voor resistentie. Er is op dit moment geen onderzoek in een voldoende grote onderzoekspopulatie om de virale factoren, de gastheerfactoren en hun interactie in het ontstaan van resistentie in een model te beschrijven. Wel zijn er meerdere onderzoeken die de individuele factoren beschrijven, de biologische en de statistische interactie tussen de gevonden factoren is niet altijd onderzocht. Onderscheid moet gemaakt worden tussen factoren die reeds bekend zijn bij start van de therapie en factoren die pas bekend worden tijdens therapie. Van de virale factoren bij aanvang van de therapie is niet geheel onverwacht een hoog HBV-DNA een voorspellende factor voor het ontwikkelen van resistentie (8,10,11). Nieuwe gegevens suggereren ook dat mutaties in het core-promoter gebied alsook het genotype van belang zijn (12). Van de basale gastheerfactoren zijn een toename in body-mass index (BMI) voorspellend hetgeen suggereert dat bij toenemende body-mass index er een verandering ontstaat in het evenwicht

tussen gastheer en concentratie intracellulair effectief geneesmiddel (13,14). Ook een verhoogde ALT is voorspellend voor het optreden van mutaties (8,10). Dit laatste is goed te begrijpen omdat ALT turnover van geïnfecteerde cellen reflecteert. Als de therapie eenmaal is gestart, is een incomplete suppressie van HBV-DNA op 3 of 6 maanden voorspellend voor het optreden van mutaties tijdens therapie (15). Van de gastheerfactoren is in HIV-positieve patiënten aangetoond dat een afname van het CD4 getal correleert met selectie van HBV dr-mutanten (14). Behandel strategie. Preventie is de beste strategie om de uitselectie van een dr-mutant te voorkomen. Dat betekent dat er een geneesmiddelenstrategie gevolgd moet worden die voldoet aan de drie volgende eigenschappen: maximering van antivirale activiteit maximering van de genetische barrière naar resistentie onder de randvoorwaarden dat er geen toxiciteit optreedt. In de praktijk betekent dit dat de hoogst mogelijke dosis van een potent geneesmiddel wordt gebruikt liefst in synergistische combinatie therapie. De combinatie therapie zou geneesmiddelen moeten bevatten waarbij verschillende mutaties nodig zijn voordat resistentie optreedt, de combinatie zou zo samengesteld moeten zijn dat de resistentie mutaties niet overlappen. Het is duidelijk dat met slechts één geregistreerde nucleoside analoog voor HBV behandeling dit doel nog niet bereikt is. Als nu onder behandeling met lamivudine klinisch belangrijke resistentie gedetecteerd wordt valt behandeling met adefovir of entecavir te overwegen. Hoewel volgens het bovenstaande concept de 'toegevoegde rescue' behandeling met een nucleoside analoog verre van ideaal is, zijn er in studies met een behandelduur van 1 jaar goede resultaten beschreven op zowel klinisch virologisch als histologisch niveau. Literatuur 1. Stuyver LJ, Locarnini SA, Lok A, Richman DD, Carman WF, Dienstag JL, Schinazi RF and the Hep DART International Committee. Nomenclature for antiviral-resistant human hepatitis B virus mutations in the polymerase region. Hepatology 2001;33:751-7. 2. Kobayashi S, Ide T, Sata M. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudineuntreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586. 3. Honkoop P, Niesters HGM, De Man RA, Osterhaus A, Schalm SW. Lamivudine resistance in immunocompetent chronic hepatitis B. Journ Hepatol 1997:26:1393-5. 4. Niesters HGM, Honkoop P, Haagsma E, De Man RA, Schalm SW, Osterhaus A. Indentification of more than one mutation in the hepatitis B polymerase gene arising during prolonged lamivudine treatment. J Infect Dis 1998;177:1382-85. 5. De Man RA, Bartholomeusz AI, Niesters HGM, Zondervan PE, Locarnini SA. The sequential occurrence of viral mutations in a liver transplant recipient re-infecetd with hepatis B: hepatitis B immune globuline escape, famciclovir non-response, followed by lamivudine resistance resulting in graft loss. J Hepatol 1998;29:669-75. 6. Pas SD, De Man RA, Fries E, Osterhaus ADME, Niesters HGM. The dynamics of mutations in the YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase gene during and after lamivudine treatment. J Clin Virol, in press. 7. Van der Eijk AA, Niesters HGM, Pas SD, De Man RA. Pesistence of YMDD variants after withdrawal of lamivudine J Hepatol 2002;36(2):304-5. 8. Si Ahmed SN, Tavan D Pichoud C, Berby F, Stuyver L, Johnson M, Merle P, et al. Early detection of viral resistance by determination ofhepatitis B virus polymerase mutations

in patients treated by lamivudine for chronic hepatitis B. Hepatology 2000;32:1078-88. 9. Liaw YF, Chien RN, Yeh CT, Tsai SL, Chu CM. Acute exacerbations and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. Hepatology 1999;30:567-72. 10. Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DJ, NG KY, Wu PC, Dent JC, Barber J, Stehenson SL, Gray DF. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. New England Journ Med 1998;339:61-68. 11. Lok ASF, Hussain, M,Cursano C, Margotti M, Gramezeni A, Grazi GL, Jovine E, Bernardi M, Andreone P. Evolution of hepatitis B virus polymerase gene mutations in hepatitis B e antigen negative patients receiving lamivudine therapy. Hepatology 2000;32:1145-1153. 12. Zollner B, Petersen J, Schroter M, Laufs R, Schoder V, Feucht HH.20-fold increase in risk of lamivudine resistance in hepatitis B virus subtype adw. Lancet 2001:357:934-5. 13. Atkins M, Hunt CM, Brown N, Gray F, Sanathanan L, Woessner M, Lai Cl, et al. Clinical sig-nificance of YMDD mutant HBV in a large cohort of lamivudine-treated patients (abstract). Hepatology 1998;28:319A. 14. Wolters L, Niesters HGM, Brinkman K, Kroon FP, Richter C, De Man RA. Development of hepatitis B virus resistance for lamivudine in a dutch cohort of HIV-HBV co-infected patients. J Clin Virol 2002, in press. 15. Yuen MF, Sablon E, Hui CK, Yuan HJ, Decraemer H, Lai CL. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy. Hepatology 2001;34:785-91.

HEPATITIS C GUIDELINES J. van Hattum De resultaten van behandeling van hepatitis C zijn de laatste tijd duidelijk verbeterd, met een gemiddelde blijvende respons na staken van de therapie (sustained reponse) van ongeveer 60%. De kans van slagen van de antivirale therapie is zowel afhankelijk van virusgerelateerde eigenschappen zoals het genotype en het aantal virusdeeltjes in het serum, als van patiëntgebonden factoren als leeftijd, geslacht en leverhistologie. Door middel van onderzoek naar de dynamiek en kinetica van het hepatitis C virus, waarbij gekeken wordt naar de daling van het aantal virusdeeltjes na starten van de therapie, zijn nieuwe inzichten in de behandeling van chronische hepatitis C ontstaan zoals inductietherapie en de toepassing van Peg-interferon. Internationaal zijn er enkele consensus ontstaan, op basis waarvan algemene richtlijnen voor therapie kunnen worden gegeven. Samenvatting De ratio voor effectieve therapie tegen hepatitis C berust op inzicht in de eigenschappen van het virus. Het hepatitis C virus (HCV) is een RNA virus dat snel repliceert zonder verificatie, waardoor een hoge graad van genetische diversiteit ontstaat. Daardoor ontsnapt het HCV aan effectieve surveillance door het humorale en cellulaire immuun systeem van de patiënt en kunnen onder niet voldoende effectieve therapie zich snel quasi-species ontwikkelen. De huidige serologische tests voor HCV infectie (anti-hcv) zijn zeer gevoelig en specifiek. Aangezien het antistof testen betreffen bevestigen zij alleen een eerdere infectie, met of zonder genezing, en zijn deze alleen bruikbaar bij immuuncompetente personen. HCV-RNA bepaling is geïndiceerd ter vaststelling van HCV dragerschap en voor genotypering en kwantificering van het HCV. Bij immuun gecompromitteerde patiënten is anti-hcv bepaling onbetrouwbaar. De incidentie van acute HCV infectie is zeer laag. De prevalentie van chronische hepatitis C blijft relatief hoog en ligt in noord-europa tussen 0,4 en 0,8%. De belangrijkste risicofactoren zijn bloedtransfusies voor 1990 en i.v. drugsgebruik. Er is geen effectieve pre- of postexpositie profylaxe voor HCV infectie. Behandeling met een combinatie van Peg-interferon en ribavirine is momenteel de beste keuze, zoals vastgelegd in een internationale consensus. Indien de therapie op basis van lichaamsgewicht wordt gedoseerd, kan een gemiddelde blijvende respons worden verkregen van ongeveer 60%. De volgende gastheereigenschappen hebben prognostische waarde met betrekking tot het effect van behandeling: 1. leeftijd (jonger dan 40 jaar is gunstiger dan > 40 jaar); 2. geslacht (vrouwelijk geslacht is gunstiger dan mannelijk geslacht); 3. de histologie van het leverbiopt (geen cirrose en geen of alleen portale fibrose is gunstiger). De volgende HCV gerelateerde factoren hebben prognostische waarde mbt het effect van behandeling: 1. HCV genotype; 2. het aantal virusdeeltjes in het bloed (viral load: < 2 x 10 6 copies/ml is gunstiger dan > 2 x 10 6 ) voorafgaande aan de start van de therapie. Voor zowel interferon alfa monotherapie als voor combinatietherapie is aangetoond dat HCV genotype 1 gepaard gaat met een lagere sustained virologische respons dan genotypes 2 en 3. Patiënten met nog positieve HCV-RNA test na 24 weken behandeling, hebben nog slechts een minimale kans het virus alsnog te klaren in de volgende 24 weken. Het advies (stopping-rule) is om bij deze patiënten de therapie te staken na 24 weken.

Hepatitis C, virus en epidemiologie Het hepatitis C virus (HCV) is een RNA virus dat behoort tot de familie van de flaviviridae. De structuur van het virus werd in 1989 ontdekt (1), maar eerder was het bekend als de belangrijkste oorzaak van posttransfusie hepatitis (Non-A non-b hepatitis) (2). Het HCV genoom bestaat uit ongeveer 9600 nucleotiden met een open reading frame van 9000 nucleotiden lang. Via translatie van het open reading frame ontstaat een polyproteine van ongeveer 3000 aminozuren dat codeert voor tenminste 10 structurele of non-structurele eiwitten (3). Een kenmerk van het HCV is de genetische heterogeniteit. Er bestaan zes verschillende genotypes en meer dan 100 verschillende subtypes (4). De classificatie in genotype is gebaseerd op stabiele en karakteristieke mutaties die zich hebben voorgedaan in het virale genoom. Er wordt aangenomen dat deze viruseigenschappen nauwelijks veranderen. Dientengevolge zal een individu tijdens zijn ziekteperiode immer door hetzelfde genotype geïnfecteerd zijn, tenzij er sprake is van herinfectie bij bijvoorbeeld persisterend intraveneus druggebruik. Genotype 1 komt wereldwijd voor. In de Westerse wereld komen naast type 1, met name genotypen 2 en 3 voor. Type 3 wordt daarnaast vooral gevonden in India, Pakistan en Australië. In het Midden-Oosten en Afrika wordt met name type 4 gezien. Genotype 5 wordt nagenoeg alleen gevonden in Zuid Afrika en genotype 6 voornamelijk in Zuidoost-Azië. De prevalentie van de subgroepen varieert significant in verschillende groepen in hetzelfde geografische gebied. Zo wordt er bijvoorbeeld in de jongere populatie in de westerse wereld en dan met name onder intraveneuze druggebruikers, een hoge prevalentie van genotype 3a gevonden. Door de complexe eigenschappen van het virus met o.a. vorming van quasi-species, niet stabiele, niet karakteristieke variaties in de hypervariabele regio, zijn neutraliserende antistoffen hiertegen niet lang effectief. Daarom zal naar verwachting nog niet op korte termijn een bruikbaar klassiek vaccin tegen het Hepatitis C virus gevonden worden. Het HCV wordt met name parenteraal overgedragen; de meeste patiënten zijn dan ook patiënten die in het verleden (vóór 1990) bloedproducten hebben ontvangen of (ex-) intraveneuze druggebruikers. Door routine screening van bloeddonoren is de kans op infectie middels bloedtransfusies gereduceerd tot nagenoeg nul. Andere risicofactoren voor het verkrijgen van een HCV infectie zijn tatoeages, acupunctuur, gezamenlijk gebruik van tandenborstels en scheermesjes en prikaccidenten in de gezondheidszorg. Seksuele overdracht en verticale transmissie, van moeder op kind bij de geboorte, zijn laag. De prevalentie van HCV infectie is relatief laag in Nederland. Op basis van verschillende onafhankelijke waarnemingen schat men de algemene prevalentie in tussen 0.1 en 0.4% (5). Verschijnselen van hepatitis C Tijdens de acute fase van een infectie met het HCV ondervindt slechts 20-25% van de patiënten symptomen, die bovendien niet specifiek zijn, zoals moeheid, malaise klachten, misselijkheid, pijn in de rechter bovenbuik. Een enkele keer is er sprake van icterus. Een eerste objectief meetbaar teken van een hepatitis C infectie is het, door middel van polymerase ketting (chain) reactie (PCR), kunnen aantonen van HCV-RNA in het serum, ongeveer 1 week na het oplopen van de infectie. Antilichamen tegen het HCV ontstaan later gedurende de acute fase van de infectie en zijn na circa 7-8 weken aantoonbaar middels derde generatie EIA met confirmatie in de RIBA test (6). Stijging van de alanine aminotransferase (ALAT) treedt vlak voor het ontstaan van de klinische symptomen op. Bij patiënten met een self-limiting acute hepatitis C wordt de ALAT weer normaal en verdwijnt het HCV-RNA uit het bloed. De antilichamen tegen het HCV blijven dan nog jaren aantoonbaar zonder dat er sprake is van een infectie. Echter, in circa 80% van de gevallen is het afweersysteem van de patiënt niet in staat om het virus adequaat te klaren uit het lichaam en ontstaat er een chronische hepatitis C, gekenmerkt door de persisterende aanwezigheid van HCV-RNA in het serum. Naar schatting zijn wereldwijd minstens

170 miljoen mensen chronisch geïnfecteerd met het hepatitis C virus (7). De prevalentie van chronische hepatitis C verschilt per regio; in West-Europa zijn circa 5 miljoen mensen chronisch drager van het HCV (7). Net als in de acute fase treden er in de chronische fase van de HCV infectie vaak weinig specifieke symptomen op zoals moeheid, misselijkheid, verminderde eetlust, artralgie, myalgie, gewichtsverlies en af en toe koorts. Een deel van de patiënten is zich dan ook niet bewust van hun HCV infectie en de infectie wordt vaak middels screening voor bijvoorbeeld bloeddonatie ontdekt. Chronische infectie met het HCV kan bij 20-30% van de gevallen resulteren in levercirrose na 10 tot 20 jaar infectie (8,9). Hiermee is chronische hepatitis C gekenmerkt als een groot, wereldwijd gezondheidsprobleem met complexe en dure morbiditeit, een afname in de kwaliteit van leven en een aanzienlijke mortaliteit. In de westerse wereld is HCV verantwoordelijk voor 70% van de gevallen van chronische hepatitis, 40% van de gevallen van eindstadium leverziekte, 60% van de gevallen van hepatocellulair carcinoom en 30% van de levertransplantaties (10). Extra-hepatische manifestaties van het hepatitis C virus HCV kan behalve de lever een aantal andere organen, direct of indirect, aantasten. Hoewel dit fenomeen al langer bekend is, zijn de eerste pathogenetische verbanden pas recentelijk ontdekt. Met name het voorkomen van mixed cryoglobulinaemie (circuleren van complexen van polyclonaal IgG gemengd met óf mono- óf polyclonale IgM reumafactoren) wordt geassocieerd met HCV infectie (11). De meeste patiënten met circulerende cryoglobulinen zijn asymptomatisch, maar er kan wel degelijk sprake zijn van purpura van de huid, artralgie en malaise. Mixed cryoglobulinaemie wordt geassocieerd met lymfoproliferatieve aandoeningen, acute en chronische infecties en autoimmuun afwijkingen. Nierafwijkingen in de vorm van membranoproliferatieve glomerulonefritis, waarbij glomerulaire depositie van IgM, IgG en C3 wordt waargenomen, kunnen ook bij hepatitis C patiënten worden gevonden (12). Over een relatie tussen chronische hepatitis C en diabetes mellitus, Sjøgren syndroom, AI-ITP, lichen planus en Porphyria Cutanea Tarda (PCT) bestaat nog geen eenduidigheid en omvangrijk onderzoek zal moeten worden ondernomen om het mogelijke verband aan te tonen dan wel uit te sluiten. Therapie De basis van de tot nu toe toegepaste behandelmethoden van chronische hepatitis C is Interferon alfa, een eiwit bestaande uit 165 aminozuren dat wordt bereid via recombinant DNA-technologie, waarbij gebruik gemaakt is van genetisch gemanipuleerde E. Coli stammen. Het precieze werkingsmechanisme van interferon alfa bij de behandeling van chronische hepatitis C is nog niet opgehelderd. Men veronderstelt dat een complexe reeks intracellulaire reacties verantwoordelijk is voor de onderdrukking van virusreplicatie in virusgeïnfecteerde cellen, gepaard met immuun-modulerende activiteit zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor geïnfecteerde target cellen. De eerste resultaten van interferon monotherapie waren teleurstellend: minder dan 20% van de patiënten behandeld met interferon alfa, 3 maal per week toegediend, had een sustained virologische respons, gedefinieerd als het minstens een half jaar na het staken van de medicatie, niet meer kunnen aantonen van HCV-RNA in het serum (13). Er werd echter wel een initiële biochemische en virologische respons gevonden van 40-60%, maar door een hoge relaps rate kon dit percentage niet worden behouden. Door toevoegen van de guanosine analoog ribavirine neemt de relaps rate af en wordt een sustained respons variërend van 31-47% gevonden (14-17). Tijdens de EASL-consensus meeting in Parijs in februari 1999 is als standaardtherapie voor chronische hepatitis C de combinatietherapie van Interferon alfa en ribavirine gekozen (10). Uit meta-

analyses van grote gerandomiseerde trials bleek dat er geen enkele subgroep van hepatitis C patiënten meer kon worden aangewezen die nog voordeel heeft van alleen monotherapie met Interferon alfa. Als monotherapie is Interferon alfa alleen nog gereserveerd voor patiënten met contra-indicaties voor ribavirine of voor hen die de ribavirine therapie niet kunnen verdragen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij nierinsufficiëntie (ribavirine wordt renaal geklaard), patiënten met ernstige anemie en haemolyse (ribavirine veroorzaakt hemolytische anemie) en bij patiënten met symptomatische hartklachten (verergering van de klachten door anemie). In de behandeling van chronische hepatitis C blijft het een uitdaging om bovenstaande resultaten van de combinatietherapie te verbeteren. Om die reden vindt er nog steeds onderzoek plaats waarin hogere, dagelijkse en langduriger dosering van Interferon alfa met en/of zonder ribavirine wordt toegepast. Tot op heden lijkt met name het langduriger gebruiken van Interferon alfa (48 vs 24 weken) voordeel op te leveren. Dit effect kon zowel in de groep met interferon alfa monotherapie als in de groep met combinatietherapie worden aangetoond (Figuur 1) (18-20). Figuur 1: Sustained virologische response percentages van naïeve (niet eerder behandelde) chronische hepatitis C patiënten. Onderverdeling naar genotype. Patiënten met genotype 1 behalen lagere slagingspercentages dan de overall groep. PEG-interferon behaalt hogere SVR dan standaard interferon alfa. (18,19,20,36,37,38) R = ribavirine 1000-1200 mg/dag R* = ribavirine 10,6 mg/kg/dag 24 = 24 weken behandeling 48 = 48 weken behandeling KD = kilo dalton Het wel of niet succesvol zijn van de antivirale behandeling is afhankelijk van zowel gastheereigenschappen als virus gerelateerde factoren. De volgende gastheereigenschappen hebben prognostische waarde: 1. leeftijd (jonger dan 40 jaar is gunstiger dan > 40 jaar); 2. geslacht (vrouwelijk geslacht is gunstiger dan mannelijk geslacht); 3. de histologie van het leverbiopt (geen cirrose en