farmacologie van medicatie bij de ziekte van Parkinson Clementine Stuijt, apotheker, MSc Maart 2017

farmacologie van medicatie bij de ziekte van Parkinson Clementine Stuijt, apotheker, MSc Maart 2017

Disclosure (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen / Zie hieronder geen nvt Farmadam apotheek nvt nvt

leerdoelen Na deze sessie bent u (weer) in staat: - De (bij)werking van medicatie (groepen) uit te leggen - (potentiele) interacties en contra-indicaties te kennen - Kinetische invloeden te (her) kennen

Pathologie van ziekte van Parkinson Normal Parkinson s disease Normaal substantia nigra Depigmentatie van substantia nigra

Multicenter Neurodegeneratie Caudate Thalamus Substantia innominata STN GPi GPe Putamen Dopamine Serotonine Noradrenaline Amygdala STN subthalamic nucleus GPi globus pallidus interna Gpe globus pallidus externa SNpc substantia nigra pars compacta VTA ventral tegmental area Raphe nuclei VTA SNpc Locus coeruleus Pedunculopontine nucleus

Chemische boodschappers Belangrijkste bij de ziekte van Parkinson: Dopamine serotonine noradrenaline En acetylcholine

Evenwicht acetylcholine - dopamine

1. Zenuwuitloper 2. Elektrische impuls 3. Uiteinde aanvoerende zenuw 4. Blaasje met neurotransmitter 5. Synaptische spleet 6. Receptoren 7. Ontvangende zenuw

geneesmiddelgroepen

Werkingsmechanismen van geneesmiddelen voor ziekte van Parkinson werking Geneesmiddelgroep dopamine beschikbaarheid Activering dopamine receptoren Verlenging dopamine beschikbaarheid verlenging levodopa beschikbaarheid Dopaminerg Levodopa DAs MAO-B remmers COMT remmers Antiglutamaterg Amantadine* Anticholinerg Trihexyphenidyl biperideen afkortingen: DAs, dopamine agonisten; MAO-B, monoamine oxidase B; COMT, catechol-o-methyltransferase; **werkingsmechanisme niet helemaal bekend, anti-glutamaterge werking deel effect van geneesmiddel meest gebruikte geneesmiddelen zijn benoemd

medicijnen

Geneesmiddelen Symptomatische behandeling van Motor Symptomen Dopaminerge middelen Levodopa Levodopa + carbidopa (Sinemet) Levodopa + benserazide (Madopar) COMT remmers* (entacapone (comtan), tolcapone (tasmar)) Dopamine agonisten Non-ergot Pramipexole (Sifrol) Ropinirole (requip,adartrel) Rotigotine (neupro) Ergot Bromocriptine (parlodel) Pergolide Cabergoline (dostinex) Lisuride (niet in de handel) Selective MAO-B remmers Selegiline (eldepryl) Rasagiline (azilect) Safinamide (Xadago) Non-dopaminerge middelen Anticholinerge middelen: Trihexyphenidyl (Artane) Biperideen (akineton) NMDA antagonist Amantadine (symmetrel) * catechol-o-methyltransferase remmers; ALTIJD tegelijk met levodopa apomorphine kan zinvol zijn voor patienten met levodopa-gerelateerde motor fluctuaties monoamine oxidase type-b N-methyl-D-aspartate

Clinical Effect Clinical Effect Clinical Effect Response to Levodopa and Progression of Parkinson s Disease Early PD Moderate PD Advanced PD Dyskinesia Threshold Dyskinesia Threshold Dyskinesia Threshold Response Threshold Response Threshold Response Threshold Levodopa 2 4 6 Time (h) Levodopa 2 4 6 Time (h) Levodopa 2 4 6 Time (h) Long duration motor response Low incidence of dyskinesias Shorter duration motor response Increased incidence of dyskinesias Short duration motor response On time consistently associated with dyskinesias 13

Waar is effect van pillen van afhankelijk? kinetiek Absorptie (opname) Distributie (verdeling over lichaam) Metabolisme (omzetting door lichaam) Eliminatie (uitscheiding) dynamiek

mw M 80 jaar : medicatie Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd Madopar HBS 125mg an 22h Omeprazol 20 1dd Episode/klachtenlijst: de neuroloog start amantadine Ziekte van Parkinson 2011 Tremor Mw woont zelfstandig

absorptie Bewegelijkheid van maagdarmstelsel Obstipatie levodopa beschikbaarheid Maaglediging bepaalt opname in darm Combinatie met voedsel inname 30min NA maaltijd 2-3 x langer voordat maximale conc is bereikt + levodopa beschikbaarheid + eiwit: competitie carriersysteem door mucosa Maag Helicobacter Pylori levodopa beschikbaarheid ph levodopa beschikbaarheid

Interactie: levodopa - protonpompremmer Opname levodopa via carriersysteem Protonpompremmers remmen zuur in maag via pomp ook in het carriersysteem in darm Oplossingen: Indien mogelijk protonpompremmer stoppen Omzetten naar H2 antagonist domperidon

Langdurig combinatie: levodopa protonpompremmer (PPI) PPI: verandering ph afname vitamine B12 absorptie Toegenomen risico B12 deficientie (1.83, CI95% 1.36-2.46) Levodopa gebruik: hoger B12 gebruik bij metabolisatie Oplossingen: Controle lab (Hb,B12, methylmalonzuur) Indien mogelijk protonpompremmer afbouwen/ stoppen

mw M 80 jaar : medicatie Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd Madopar HBS 125mg an 22h Omeprazol 20 1dd Episode/klachtenlijst: de neuroloog start amantadine Ziekte van Parkinson 2011 Tremor Mw woont zelfstandig

mw M 80 jaar : vervolg Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd Madopar HBS 125mg an 22h Omeprazol 20 1dd Episode/klachtenlijst: Mw gaat naar huis met amantadine 2dd 100mg Ziekte van Parkinson 2011 Tremor Mw woont zelfstandig

amantadine Werking? NMDA antagonist Dopaminerge eigenschappen Parasympaticolytische effecten Afbraak Voornamelijk via de nieren T ½ = 10-31uur, verdubbeld bij ouderen GFR <40ml/min 3-5 x langere T ½

mw M 80 jaar : vervolg De apotheek belt: GFR = 37ml/min Wat doet u? creatinineklaring 50-80 ml/min: 100 mg 1x per dag. creatinineklaring 30-50 ml/min: 100 mg elke 2 dagen; creatinineklaring 10-30 ml/min: 100 mg elke 3 dagen; creatinineklaring kleiner dan 10 ml/min: 100 mg per week.

Verminderde nierfunctie + Parkinsonmedicatie Geneesmiddel Amantadine 80 Pergolide 30 Pramipexol 50 Dus Amantadine en 2Ps Nierfunctie GFR (ml/min)

Dopamine receptoren

Bijwerkingen Dopamine Agonisten Limbisch systeem: betrokken bij emotie + motivatie mn in hoge doseringen gedragveranderingen Hypothalamus: reguleert autonome zenuwstelsel dus regulering bloeddruk, slaap-waakcyclus

Perifere effecten Hart wijziging hartfrequentie Nieren verandering doorbloeding Vaten vasodilatie

mw M 80 jaar : vervolg Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd Madopar HBS 125mg an 22h Omeprazol 20 1dd Amantadine 1 dd 100mg Episode/klachtenlijst: Ziekte van Parkinson 2011 Tremor Hb blijkt 6.4 Nu: vermoeidheid Mw woont zelfstandig

de internist start met 3 dd 200mg ferrofumaraat

Interactie: levodopa - ijzer Ijzerhoudende preparaten Vermindering absorptie levodopa 2 uur voor ijzer Retard preparaat geen oplossing Oplossingen: Ijzer bij het in de nacht wakker worden infuus

mw M 80 jaar : vervolg Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd Madopar HBS 125mg an 22h Omeprazol 20 1dd Amantadine 1 dd 100mg Ferrofumaraat 200mg 1dd Episode/klachtenlijst: Ziekte van Parkinson 2011 Tremor Vermoeidheid (verbeterd) Hallucinaties Mw woont (met thuiszorg) zelfstandig

Neuroloog schrijft (toch) clozapine 6,25mg an voor

Interactie: clozapine - omeprazol Omeprazol stimuleert CYP 1A2 Clozapine wordt afgebroken via dit enzym daling spiegel clozapine 20-60% Echter Alleen bekeken in patienten met psychoaffectieve stoornissen Oplossingen: stoppen/afbouwen omeprazol Switch naar pantoprazol Clozapine ophogen

Afbraak geneesmiddelen

Sub-typen van belang bij geneesmiddelafbraak CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP1A2 http://www.farmacogenetica.nl/tabel2017.jpg

domperidon QT tijd verlenging Wat is het? Waarom van belang? Hoe te voorkomen?

ECG QT interval

consequentie Ventriculaire tachycardie Syncope Acute hartdood

Oorzaken verlenging Aangeboren: LQTS (Lang QT Tijd Syndroom) Verkregen: metabool eg HypoK, HypoMg, HypoCa, Anorexia, Hypothyreoidie Aandoeningen als myocardinfarct/ischemie, hypothermie, HIV Medicatie: antidepressiva als citalopram en amitryptiline en antibiotica als ciprofloxacine

preventie Risico inventarisatie ECG electrolyten