Uitgangsvraag (consensus based tekst) Op welke wijze dient typering/gradering van diffuse gliomen plaats te vinden?

525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 1.2. Neuropathologie 1.2.1 Typering/gradering diffuse gliomen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Op welke wijze dient typering/gradering van diffuse gliomen plaats te vinden? Samenvatting literatuur Over de methodiek van histologische typering/gradering van gliomen is na 2007 weliswaar literatuur verschenen, maar dit heeft (nog) niet geleid tot verandering van de in 2007 verschenen WHO classificatie. Hieronder zal daarom worden verwezen naar de WHO-classificatie van 2007 [Louis 2007]. Typering van gliomen Het typeren van een diffuus glioom gebeurt in eerste instantie op basis van overeenkomstige morfologie met normale gliale cellen: astroglia en oligodendroglia. In tweede instantie kan aanvullend immuunhistochemisch/genetisch onderzoek ondersteuning bieden bij het maken van onderscheid tussen neoplastische en reactieve laesies (zie overwegingen). Het ligt in de verwachting dat in een toekomstig classificatie en graderingssysteem meer nadruk zal gaan liggen op het gebruik van immuunhistochemie en moleculaire diagnostiek [Louis 2014]. Wat astrocytaire cellen betreft, kan onderscheid worden gemaakt tussen fibrillaire, protoplasmatische, gemistocytaire en piloide subtypes. Het piloide astrocytoom betreft in de regel een meer scherp afgrensbare dan diffuus groeiende tumor (WHO graad I). De fibrillaire en protoplasmatische subtypes tonen beide fibrillaire cytoplasmatische uitlopers en een noodzaak om deze subtypes te onderscheiden ontbreekt. Gemistocytaire cellen kenmerken zich door een ruime hoeveelheid eosinofiel cytoplasma en een excentrisch gelegen kern. Astrocytaire tumoren met een significant aantal gemistocyten (>20%) [Krouwer 1991, Louis 2007] tonen een meer agressief beloop [Peraud 1998, Peraud 2002, Okamoto 2004]. Op basis van één studie is daarom geopperd om dergelijke tumoren als hooggradige tumoren te behandelen [Krouwer 1991], hoewel dit niet de insteek is van de WHO. Naast bovengenoemde astrocytaire tumoren bestaan er nog minder frequent voorkomende subtypes: pleiomorfxanthoastrocytoom en subependymaalreuscelastrocytoom. Deze vallen buiten beschouwing van deze richtlijn. Een oligodendroglioom bestaat uit een relatief monotone populatie van tumorcellen met ronde kernvormen en zonder cytoplasma uitlopers als bij het astrocytoom. Oligodendrogliale tumorcellen hebben vaak een perinucleaire halo, die echter berust op een fixatie-artefact. Binnen oligodendrogliomen kunnen ook zogenaamde mini-gemistocyten worden onderscheiden: cellen met ronde kernen, die excentrisch gelegen zijn in een geringe hoeveelheid eosinofiel cytoplasma. Deze mini-gemistocyten zijn kleiner dan de gemistocytaire astrocyten. Oligo-astrocytaire menggliomen bestaan uit wisselende verhoudingen van beide gliale celtypes. Deze kunnen diffuus gemengd (astrocytaire en oligodendrogliale tumorcellen door elkaar gemixt) zijn of uit afwisselende klonen (aparte clusters van of astrocytaire of oligodendrogliale cellen) zijn opgebouwd. Sommige criteria voor het stellen van de diagnose mengglioom zijn niet strikt gedefinieerd. Gradering van gliomen Bij de gradering van diffuse gliomen worden voornamelijk de volgende kenmerken beoordeeld: delingsactiviteit, floride microvasculaire proliferatie en necrose [Louis 2007]. Ook deze kenmerken zijn niet heel strikt gedefinieerd en daarom bestaat er substantiële inter- en intraobserver variabiliteit bij het graderen van diffuse gliomen [Van den Bent 2010]. Verder moet worden opgemerkt, dat de weging van de bovengenoemde histologische kenmerken voor astrocytaire, oligodendrogliale en menggliomen wisselend is (zie volgende alinea). Een laatste algemene opmerking betreft de tumorheterogeniteit. Het meest maligne deel van de tumor wordt verondersteld bepalend te zijn voor de prognose. Bij kleine (stereotactische) biopten kan door de beperkte sampling een onderschatting [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 15

577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 van de maligniteitsgraad plaatsvinden. Weging van de klinische en radiologische gegevens bij de histopathologische diagnostiek, bijv. tijdens het multidisciplinaire overleg, is daarom noodzakelijk. Diffuse, laaggradige astrocytomen (WHO graad II) kunnen een wisselend verhoogde cellulariteit tonen en mogen kernpolymorfie tonen, maar geen verhoogde delingsactiviteit, en geen microvasculaire proliferatie of necrose. Anaplastische astrocytomen (WHO graad III) tonen verhoogde delingsactivteit, maar mogen geen microvasculaire proliferatie of necrose bevatten. Een duidelijk afkappunt voor de mitose-activiteit is er niet, maar in sommige tekstboeken wordt genoemd, dat 1 mitosefiguur voldoende is in een biopt, terwijl >1 mitosefiguur gevonden moet worden in een groter resectiepreparaat [Perry & Brat, 2010]. Bevat een diffuus groeiende astrocytaire tumor necrose en/of microvasculaire proliferatie en is er geen andere verklaring voor de necrose (e.g. status na bestraling) dan moet de tumor als glioblastoom (WHO graad IV) worden aangemerkt. Laaggradige oligodendrogliomen (WHO graad II) zijn vaak celrijke, monotone tumoren die enige mate van kernatypie en enige mitotische activiteit mogen bevatten (consensus over een duidelijk afkappunt is er niet), maar geen necrose of microvasculaire proliferatie. Is er sprake van duidelijk verhoogde delingsactiviteit, necrose en/of microvasculaire proliferatie dan moet de tumor als anaplastisch oligodendroglioom (WHO graad III) worden aangemerkt. Laaggradige menggliomen/oligoastrocytomen (WHO graad II) bestaan uit wisselend celrijke proliferatie van zowel astrocytaire als oligodendrogliale elementen, die diffuus gemengd of bifasisch kunnen zijn of die vooral bestaan uit tumorcellen waarbij niet zomaar duidelijk is of deze een astrocytair dan wel oligodendrogliaal fenotype hebben. Bij duidelijk verhoogde mitotische activiteit en/of floride microvasculaire proliferatie is er sprake van een anaplastischoligoastrocytoom (WHO graad III). Is er ook necrose aanwezig dan moet volgens de WHO 2007 classificatie de diagnose glioblastoom met oligodendrogliale component (WHO graad IV) worden gesteld. Conclusies Typeren en graderen van gliomen wordt gedaan op basis van consensus die in de WHO-classificatie van 2007 staat omschreven [Louis 2007]. Overwegingen Zoals in de eerste alinea onder typering van gliomen genoemd, kan aanvullend onderzoek worden verricht ter ondersteuning van de diagnose diffuus glioom. Hierbij moet vooral immuunhistochemisch onderzoek naar mutant IDH1 worden vermeld. Een monoklonaal antilichaam tegen IDH1 R132H (zie module Moleculaire veranderingen hooggradig glioom) kan worden toegepast om: 1) onderscheid te maken tussen een diffuus glioom enerzijds en reactieve gliose of een variant glioom anderzijds, en om 2) te achterhalen of een glioblastoom wellicht uit een minder maligne voorloper-glioom is ontstaan (c.q. secundair i.p.v. primair/de novo glioblastoom betreft) [Ohgaki 2013]. Van de diffuse graad II en graad III gliomen is 20 tot 30 procent negatief voor dit antilichaam en daarom ondersteunt alleen een positieve aankleuring. Van de glioblastomen is zelfs 90% negatief voor dit antilichaam. Verder moet opgemerkt worden dat er verschillende, minder frequent voorkomende IDH1 mutaties (totaal 10%) zijn, die niet door bovengenoemd antilichaam worden herkend. Gliomen kunnen heterogeen zijn. Vooral in het geval van (stereotactische) biopten kan het gebeuren, dat sampling plaatsvindt van een gebied dat niet representatief is voor de tumor, waardoor een te lage maligniteitsgraad wordt afgegeven. Aanbeveling Typeren en graderen van gliomen dient te worden gedaan op basis van consensus die in de meest recente WHO- classificatie staat omschreven, dat is op het moment van het verschijnen van de richtlijn nog de WHO 2007 classificatie. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 16

630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 Astrocytair Oligodendrogliaal Oligoastrocytair (mengglioom) Begrensd Pilocytair astrocytoom Subendymaal reuscelastrocytoom Pleiomorfxanthoastrocytoom Diffuus Astrocytoom (fibrillair, Oligodendroglioom Oligoastrocytoom protoplasmatisch, gemistocytair) Anaplastisch astrocytoom Glioblastoom Gliomatosis cerebri Anaplastisch oligodendroglioom Anaplastisch oligoastrocytoom Glioblastoom met oligodendrogliale component Referenties Van den Bent MJ. Interobservervariation of the histopathological diagnosis in clinical trials on glioma: a clinician sperspective. Acta Neuropathol 120: 297-304, 2010. Krouwer HG, Davis RL, Silver P, et al. Gemistocyticastrocytomas: a reappraisal. J Neurosurg. 74(3):399-406, 1991. Louis DN. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. ActaNeuropathol. Aug 2007; 114(2): 97 109. Louis DN, Perry A, Burger P, et al. International Society of Neuropathology-Haarlem Consensus Guidelines for Nervous System Tumor Classification and Grading. Brain Pathol. 2014 Jul 2. doi: 10.1111/bpa.12171. [Epub ahead of print] Ohgaki H, Kleihues P. The definition of primary and secondary glioblastoma. Clin Cancer Res 19(4):764-772 (2013) Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C, et al. Population-based study on incidence, survival rates, and genetic alterations of low-grade diffuse astrocytomas and oligodendrogliomas. ActaNeuropathol. 108(1):49-56, 2004. Peraud A, Ansari H, Bise K, et al. Clinical outcome of supratentorial astrocytoma WHO grade II.ActaNeurochir (Wien). 140(12):1213-22, 1998. Peraud A, Kreth FW, Wiestler OD, et al. Prognostic impact of TP53 mutations and P53 protein overexpression in supratentorial WHO grade II astrocytomas and oligoastrocytomas.clin Cancer Res. 8(5):1117-24, 2002. 1.2.2 Moleculaire veranderingen diffuse gliomen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de diagnostische, prognostische en predictieve waarde van moleculaire veranderingen bij hooggradige gliomen? Samenvatting literatuur Uit verschillende reviews [Weller 2013, Weller 2012, Olar 2012], die de moleculaire neuro-oncologie in de klinische praktijk beschrijven, komt het nut van beoordelingen van 1p/19q, MGMT [Van den Bent 2007] en IDH1/2 naar voren (zie tabel 1). Bij primaire glioblastomen komen weliswaar frequent EGFreceptor genamplificaties of mutaties voor en bij secundaire glioblastomen PDGF-receptor [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 17

669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 genamplificaties, maar vooralsnog heeft dit nog geen diagnostische, prognostische of predictieve waarde. 1p/19q-status Deletie van de korte arm van chromosoom 1 (-1p) en van de lange arm van chromosoom 19 (-19q) komen frequent voor bij oligodendrogliale tumoren (70-80% in graad II/III oligodendrogliomen, 40-60% in graad II/III menggliomen, 10-20% in graad II/III astrocytomen en <10% in glioblastomen). In een recente meta-analyse [Zhao 2014] werd het effect van compleet verlies van 1p/19q heterozygotie op overleving beschreven. Dit betrof een overzicht van 28 studies met in totaal 3408 patiënten (898 laaggradig, 1725 hooggradig en 785 niet gespecificeerd). Qua histologische subtypering betroffen dit 791 astrocytaire en 1451 oligodendrogliale tumoren terwijl dit voor 1166 gevallen niet was aangegeven. Met deze beperkingen in het achterhoofd kan toch worden geconcludeerd, dat zowel progressievrije overleving (PSF) als totale overleving (OS) bij glioompatiënten met een complete 1p/19q co-deletie gunstiger is in vergelijking met gliomen met zelfde WHO graad doch zonder dergelijke deletie (Hazard Ratio: PFS 0,63 (95%CI 0,52-0,76) en OS 0,43 (95%CI 0,35-0,53)). In twee prospectieve, gerandomiseerde multicenter studies (EORTC-26951 met 369 patiënten en RTOG9402 met 299 patiënten met anaplastisch oligodendroglioom of anaplastischoligoastrocytoom) werd aangetoond dat het hebben van een 1p/19q-deletie geassocieerd was met een langere totale overleving. De 5-jaars overleving in de EORTC-studie was rond de 74% met een deletie en 28-34% zonder deletie. In de RTOG-studie was deze respectievelijk 66-72% en 31-37% [Van den Bent 2007]. Een lange termijn follow-up van RTOG9402, een fase 3 onderzoek naar het effect van gecombineerde chemoradiotherapie in anaplastische oliogodendrogliomen en anaplastische oligoastrocytomen, toonde een significant langere mediane overleving in de 1p/19q co-deletie groep dan in de groep zonder co-deletie. In de co-deletie groep gaf combinatie behandeling van PCV-chemotherapie een significant betere mediane overleving (14,7 jaar) dan alleen radiotherapie (7,3 jaar) (HR0,59 95%CI 0,37-0,95) Voor de patiëntengroep zonder co-deletie werd er geen verschil gevonden tussen de beide behandelarmen (2,6 versus 2,7 jaar) [Cairncross 2013]. In de lange termijn follow-up van EORTC 26951 werd een vergelijkbaar effect gezien: in de 80 patiënten met een 1p/19q codeletie was de OS toegenomen met een trend naar voordeel van adjuvante PCV (OS niet gehaald in de RT/PCV groep versus 112 maanden in RT groep) [van den Bent 2013]. In de lange termijn follow-up van EORTC-26951 werden ook meer recente moleculaire markers meegewogen. In de subgroep met zowel complete 1p/19q-deletie als IDH1-mutatie werd een significant betere respons gevonden op gecombineerde PCV-chemo/radiotherapie (OS 12,8 jaar) dan alleen radiotherapie (OS 5,5 jaar) [Erdem-Eraslan 2013]. Bepaling van de 1p/19q-status heeft dus prognostische en predictieve waarde bij anaplastische gliomen. MGMT In een meta-analyse, die zowel de prognostische als de predictieve waarde van MGMT-methylering in hooggradige gliomen onderzocht, werden 20 studies geïncludeerd met een totaal van 2018 patiënten [Olson 2011]. Uit deze meta-analyse bleek de totale overleving hoger te zijn in de groep met MGMTmethylering (HR = 0,436; 95%CI 0,333-0,571). Een andere meta-analyse [Chen 2013], waarbij naar OS (22 studies) en PFS (12 studies) in alleen glioblastoom werd gekeken, toonde ook winst bij de patiënten met MGMT-promotormethylatie (HR = 0,48, 95%CI 0,35-0,65 voor OS; HR = 0,43, 95%CI 0,32-0,56 voor PFS). Uit de meta-analyse van Olson [2011] blijkt MGMT-methylering ook als predictieve marker te fungeren, waarbij het grootste effect wordt gezien na chirurgie + chemotherapie (als component van de behandeling of adjuvant) (HR 0,19; 95%CI 0,047-0,770). In de NOA-08-trial werden 373 patiënten geïncludeerd ouder dan 65 jaar [Wick 2012]. Patiënten met ongemethyleerde MGMT hadden een significant kortere eventvrije overleving na behandeling met Temozolomide alleen, in vergelijking met radiotherapie alleen (HR 1,95 p=0,01). Voor OS was dit een trend (HR 1,34 p=0,129). Daarentegen hadden patiënten met een gemethyleerde MGMT-promotor [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 18

722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 een significant langere eventvrije overleving na behandeling met temozolomide alleen, in vergelijking met radiotherapie alleen (HR 0,53 p=0,01). Voor OS was ook dit een trend (HR 0,69 p=0,139). De Nordic trial [Malmstom 2012] includeerde 291 patiënten met een leeftijd van 60 jaar of ouder en kwam tot vergelijkbare resultaten. IDH1/2 IDH1- of 2-mutaties zijn vroege genetische veranderingen bij graad II en III astrocytomen, oligodendrogliomen en oligoastrocytomen, variërend van 50-80%, zonder onderscheid in de verschillende soorten gliomen [Hartmann 2009, Ichimura 2009, Watanabe 2009, Yan 2009]. Bij glioblastomen komt IDH1/2-mutatie vooral voor bij secundaire glioblastomen (83%), welke geëvolueerd zijn uit laaggradige gliomen. Bij primaire glioblastomen komen ze maar voor bij minder dan 10% [Santos 2009, Ichimura 2009]. De IDH1-mutaties komen verreweg het meest frequent voor in codon 132, waarbij in ongeveer 93% het een IDH1-R132H mutatie betreft. Tegen het afwijkend eiwit dat juist bij deze puntmutatie wordt gemaakt zijn monoklonale antilichamen ontwikkeld (H09, IMab-1), die een hoge sensitiviteit en specificiteit hebben voor de mutatie R132H, vergelijkbaar met sequencing [Hartmann 2010, Agarwal 2013] en ook een hoge sensitiviteit en specificiteit voor gliomen [Capper 2009, Takano 2011]. De overige mutaties in IDH1 codon 132 kunnen niet met dit antilichaam, maar wel middels sequencing aangetoond worden. IDH2-mutaties in codon 172 komen bij 3% van de gliomen voor, overwegend bij tumoren met oligodendroglioomcomponent [Hartmann 2009]. Deze mutaties worden ook via sequencing aangetoond. Laaggradige gliomen Een retrospectieve studie over de klinische relevantie van een IDH1/2-mutatie bij laaggradige gliomen, behandeld met temozolomide op het moment van progressie na voorgaande radiotherapie, toonde aan dat IDH1-mutaties gecorreleerd zijn met langere totale overleving (OS). Er was geen relatie met de uitkomst van temozolomide behandeling [Dubbink 2009]. Een studie van Hartmann [2011] toont dat IDH1 ook geassocieerd is met een langere OS bij progressieve ziekte van laaggradige gliomen na adjuvante chemo- of radiotherapiebehandeling. De prognostische rol van IDH1/2-mutatie in laaggradige gliomen wordt echter niet bevestigd in alle studies. In studies blijkt dat IDH1/2 geen onafhankelijke prognostische factor met betrekking tot overleving is in univariante-en multivariante analyses bij laaggradige gliomen [Thon 2012, Kim 2010, Juratli 2012, Boots-Sprengers 2013]. Hierbij zijn de oligodendrogliomen een aparte groep, waarbij er wel een associatie is met langere overleving. Gliomen met een complete 1p/19q co-deletie tonen meestal een IDH1 of 2 mutatie. 1p/19q is echter een sterke onafhankelijke prognostische factor. Een duidelijk onderscheid welke van deze twee moleculaire markers nu eventueel langere overleving bepaalt, is nog niet duidelijk [Ahmadi 2012]. In de studie van Dubbink [2009] blijkt dat de IDH1-mutatiestatus geen predictieve waarde heeft voor wat betreft de reactie op temozolomide. Een Franse studie [Houillier 2010] toonde een betere respons op temozolomide bij patiënten met IDH1-gemuteerde laaggradige gliomen. Hooggradige gliomen Een aantal retrospectieve studies toont aan dat IDH1-mutaties sterk geassocieerd zijn met verlengde progressievrije overleving en totale overleving bij anaplastische gliomen (zowel astrocytair als oligodendrogliaal als gemengd) en glioblastomen [Weller 2009, Wick 2009, van der Bent 2010]. Het blijkt een onafhankelijke prognostische factor, waarbij de IDH-positieve glioblastomen een betere prognose hebben dan de IDH1-wild type anaplastische gliomen [Hartmann 2010]. In een studie met alleen secundaire hooggradige gliomen blijkt daarentegen geen significante verbetering van de overleving te zijn bij IDH1-gemuteerde secundaire glioblastomen, maar wel bij anaplastische gliomen [Juratli 2012]. In een Japanse studie blijken MGMT-methylering en 1p/19q-deletie en niet IDH1-mutatie prognostische factoren te zijn bij anaplastische oligodendrogliomen en oligoastrocytomen [Takahashi 2013]. Multivariaat onderzoek in andere studies aan hooggradige gliomen toont echter dat zowel [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 19

775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 MGMT promotor methylatie en IDH1 mutatie onafhankelijke prognostische factoren zijn voor langere Overall Survival [Weller 2009, Minniti 2014, Minniti 2014]. In het onderzoek van Minniti wordt echter wel gemeld dat de meeste IDH1 gemuteerde tumoren ook MGMT methylatie laten zien. Wat betreft predictieve waarde, blijkt in een studie van Van der Bent [2010] dat IDH1-mutatie geen voorspellende waarde heeft voor de uitkomst bij adjuvant PCV-chemotherapie. Ook bij verdere studies zijn hiervoor geen aanwijzingen. In een studie waarbij gliomen werden onderverdeeld op basis van intrinsieke moleculaire subtypes kwam type IGS-9, tumoren met 1p/19q-deletie en IDH1-mutatie, naar voren als tumortype met positieve predictieve waarde voor PCV [van den Bent 2013]. De rol van IDH1 in deze waarde is echter niet geheel objectiveerbaar [Erdem-Eraslan 2013]. Conclusies Het is aangetoond dat totale overleving en progressievrije overleving bij 1p/19q-deletie langer is dan bij gliomen zonder deze co-deletie. [Zhao 2014] Het is aangetoond dat totale overleving bij hooggradige gliomen met gemethyleerde MGMT promotor langer is dan bij hooggradige gliomen zonder MGMT methylatie. [Olson 2011] Het is aangetoond dat IDH1/2 mutaties zijn geassocieerd met langere progressievrije overleving en totale overleving bij anaplastische gliomen en secundaire glioblastomen dan bij dergelijke tumoren zonder deze mutaties. [Weller 2009, Wick 2009, van den Bent 2010]. Het is aangetoond dat de subgroep van hooggradige oligodendrogliomen / oligoastrocytomen met een 1p/19q-deletie een significant betere respons toont op gecombineerde PCV-chemo/radiotherapie dan alleen op radiotherapie. [Cairncross 2013] Het is aangetoond dat de methyleringsstatus van de MGMT-promotor bij oudere patiënten (> 60-65 jaar) predictieve waarde heeft ten aanzien van behandeling met temozolomide. [Hegi 2005, Malmstrom 2012, Wick 2012] Overwegingen In sommige publicaties wordt partieel verlies van 1p en 19q beschreven. De verandering die van belang is, is echter een gebalanceerde translokatie van 19p naar 1q, waarna het afgeleide chromosoom met de korte arm van 1 en de lange arm van 19 verloren gaat [Jenkins 2006, Griffin 2006]. Overigens komt partieel verlies vaker voor bij graad III astrocytomen en glioblastomen. Bij gebruik van FISH probes of onvoldoende probes bij LOH onderzoek zou alleen partieel verlies gedetecteerd kunnen worden. MGMT-methylering kan met verschillende technieken worden bepaald, elk met eigen voor- en nadelen alsmede moeilijkheden in de bepaling (zie ook de modules Ouderen en Chemotherapie/systeemtherapie). Om deze reden wordt bepaling hiervan niet standaard geadviseerd. IDH1/2-mutaties zijn geassocieerd met jonge leeftijd en secundaire glioblastomen, beide onafhankelijke prognostische factoren bij GBM die zonder moleculaire analyse bekend zijn. IDH1- immuunhistochemie is een eenvoudige, snelle en goedkope bepaling die 90% van de mutaties aantoont. Vooral bij graad II en III gliomen is het van waarde om de IDH1/2-status te weten. Bij negatieve immuunhistochemie wordt aanvullend mutatieanalyse middels sequencing geadviseerd. Recentelijk werd aangetoond dat bij patiënten boven de 50 jaar met een glioblastoom IDH1 geen positieve prognostische waarde had [Boots-Sprengers 2013]. Derhalve, gezien het zelden voorkomen van IDH1/2 mutaties bij primaire (dat wil zeggen zonder in de voorgeschiedenis klinische of pathologische aanwijzingen voor een laaggradig glioom) glioblastomen (< 5%), is het niet noodzakelijk [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 20

828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 om bij een primair glioblastoom de IDH1- status te weten bij patiënten ouder dan 50 jaar. Bij patiënten jonger dan 50 jaar met een glioblastoom of bij patiënten met een secundair glioblastoom is het wel wenselijk om de IDH1/2-status te weten. In de toekomst is intrinsieke moleculaire subtypering van gliomen mogelijk middels next generationsequencing [Erdem-Eraslan 2013], maar vooralsnog is het te vroeg om basis van moleculaire kenmerken de histopathologische diagnose te verwerpen. Aanbevelingen De 1p/19q-status dient vanwege de predictieve en prognostische waarde te worden bepaald bij graad III gliomen. De werkgroep is van mening dat bij graad II gliomen met oligodendrogliale differentiatie het bepalen van de 1p/19q-status overwogen kan worden vanwege het prognostische aspect. Bepaling van de MGMT-methyleringsstatus wordt geadviseerd bij oudere patiënten met een hooggradig glioom (zie module Ouderen), vanwege de predictieve waarde. IDH1-R132H immuunhistochemie wordt aanbevolen bij alle gliomen vanwege prognostische significantie. Indien immuunhistochemie negatief is, dan kan in geselecteerde gevallen (graad II en III gliomen en volwassenen jonger dan 50 jaar met glioblastoom) sequencing naar andere IDH1 en naar IDH2 mutaties verricht worden. De diagnostische, prognostische en predictieve waarde van 1p/19q-deletie, MGMT-methylering en IDH1/2-mutatie bij hooggradige gliomen staat in tabel 1 weergegeven. Tabel 1.De diagnostische, prognostische en predictieve waarde van 1p/19q-deletie, MGMTmethylering en IDH1/2 mutatie bij hooggradige gliomen 1p/19q-deletie MGMT-methylering IDH1/2-mutatie Diagnostisch Soms, een deletie Nee Ja, in differentiatie met ondersteunt de diagnose van reactieve gliose en een oligodendrogliale tumor. specifieke gliale tumoren. Een afwezige mutatie sluit Een afwezige mutatie sluit een oligodendrogliale tumor diffuse gliomen echter niet echter niet uit. uit. Prognostisch Predictief Ja, een deletie is een sterke Ja, MGMT promotor prognostische indicator in methylatie is positief graad III gliomen (behandeld prognostisch in met radiotherapie, chemo of hooggradige gliomen beide). In laaggradige (behandeld met gliomen is dit minder radiotherapie, duidelijk. temozolomide of beide). Ja, het is aangetoond dat patiënten met graad III gliomen met een 1p/19qdeletie een betere overleving laten zien met radiotherapie +PCV. Of dit ook voor behandeling met temozolomide geldt, is niet bekend. Ja, voorspelt een voordeel bij behandeling met chemo in graad IV gliomen, vooral in de oudere patiënten categorie. Ja; IDH1/2 mutaties zijn prognostisch gunstig, vooral in graad III en IV gliomen. Nee [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 21

857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 Referenties Ahmadi R, Stockhammer F, Becker N et al. No prognostic value of IDH1 mutations in a series of 100 WHO grade II astrocytomas. J Neurooncol. 2012 Aug;109(1):15-22. Agarwal S, Sharma MC, Jha P et al. Comparative study of IDH1 mutations in gliomas by immunohistochemistry and DNA sequencing. Neuro Oncol. 2013 Jun;15(6):718-26. Balss J, Meyer J, Mueller W et al. A. Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors. ActaNeuropathol. 2008 Dec;116(6):597-602. Van den Bent MJ, Dubbink HJ, Marie Y et al. IDH1 and IDH2 mutations are prognostic but not predictive for outcome in anaplastic oligodendroglial tumors: a report of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group. Clin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5):1597-604. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):344-50. Boots-Sprenger SH, Sijben A, Rijntjes J et al. Significance of complete 1p/19q co-deletion, IDH1 mutation and MGMT promoter methylation in gliomas: use with caution. Mod Pathol. 2013 Jul;26(7):922-9. Cairncross G, Wang M, Shaw E et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J ClinOncol. 2013 Jan 20;31(3):337-43. doi: 10.1200/JCO.2012.43.2674. Epub 2012 Oct 15. Capper D, Zentgraf H, Balss J et al. Monoclonal antibody specific for IDH1 R132H mutation. ActaNeuropathol. 2009 Nov;118(5):599-601. Chen Y, Hu F, Zhou Y et al. MGMT promoter methylation and glioblastoma prognosis: a systematic review and meta-analysis. Arch Med Res. 2013 May;44(4):281-90. Combs SE, Rieken S, Wick W et al. Prognostic significance of IDH-1 and MGMT in patients with glioblastoma: one step forward, and one step back? RadiatOncol. 2011 Sep 13;6:115. Dubbink HJ, Taal W, van Marion R et al. IDH1 mutations in low-grade astrocytomas predict survival but not response to temozolomide. Neurology. 2009 Nov 24;73(21):1792-5. Erdem-Eraslan L, Gravendeel LA, de Rooi J et al. Intrinsic molecular subtypes of glioma are prognostic and predict benefit from adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in combination with other prognostic factors in anaplastic oligodendroglial brain tumors: a report from EORTC study 26951. J Clin Oncol.2013 Jan 20;31(3):328-36. Gravendeel LA, Kouwenhoven MC, Gevaert O et al. Intrinsic gene expression profiles of gliomas are a better predictor of survival than histology. Cancer Res. 2009 Dec 1;69(23):9065-72. Griffin CA, Burger P, Morsberger. L Identification of der(1;19)(q10;p10) in five oligodendrogliomas suggests mechanism of concurrent 1p and 19q loss. J NeuropatholExpNeurol 2006 65:988-994. Gupta R, Webb-Myers R, Flanagan S et al. Isocitrate dehydrogenase mutations in diffuse gliomas: clinical and aetiological implications. J ClinPathol. 2011 Oct;64(10):835-44. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 22

910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 Hartmann C, Meyer J, Balss J et al. Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas. ActaNeuropathol. 2009 Oct;118(4):469-74. Hartmann C, Hentschel B, Wick W et al. Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications for classification of gliomas. Acta Neuropathol. 2010 Dec;120(6):707-18. Hartmann C, Hentschel B, Tatagiba M et al. Molecular markers in low-grade gliomas: predictive or prognostic? Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4588-99. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):997-1003. Ichimura K, Pearson DM, Kocialkowski S. IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in primary glioblastomas. Neuro Oncol. 2009 Aug;11(4):341-7. Ichimura K. Molecular pathogenesis of IDH mutations in gliomas. Brain Tumor Pathol. 2012 Jul;29(3):131-9. Jenkins RB, Blair H, Ballman KV. A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma. Cancer Res 2006 66:9852-9861. Juratli TA, Kirsch M, Geiger K et al. The prognostic value of IDH mutations and MGMT promoter status in secondary high-grade gliomas. J Neurooncol. 2012 Dec;110(3):325-33. Juratli TA, Kirsch M, Robel K et al. IDH mutations as an early and consistent marker in low-grade astrocytomas WHO grade II and their consecutive secondary high-grade gliomas. J Neurooncol. 2012 Jul;108(3):403-10. Kim YH, Nobusawa S, Mittelbronn M et al. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas. Am J Pathol. 2010 Dec;177(6):2708-14. Louis DN. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. ActaNeuropathol. Aug 2007; 114(2): 97 109. Malmström A, Grønberg BH, Marosi C et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):916 926. Minniti G, Scaringi C, Arcella A, et al. IDH1 mutation and MGMT methylation status predict survival in patients with anaplastic astrocytoma treated with temozolomide-based chemoradiotherapy. J Neurooncol. 2014 Jun;118(2):377-83. Minniti G, Arcella A, Scaringi C, et al. Chemoradiation for anaplastic oligodendrogliomas: clinical outcomes and prognostic value of molecular markers. J Neurooncol. 2014 Jan;116(2):275-82. Molenaar RJ, Verbaan D, Lamba S et al.the combination of IDH1 mutations and MGMT methylation status predicts survival in glioblastoma better than either IDH1 or MGMT alone. Neuro Oncol. 2014 Feb 6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24510240. Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P et al. IDH1 mutations as molecular signature and predictive factor of secondary glioblastomas. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6002-7. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 23

964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 Olar A, Aldape K. Biomarkers classification and therapeutic decision-making for malignant gliomas. Current Treatment Options in Oncology 2012 (13); 417-436 Olson RA, Brastianos PK, Palma DA. Prognostic and predictive value of epigenetic silencing of MGMT in patients with high grade gliomas: a systematic review and meta-analysis. J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):325-35. Parsons DW, Jones S, Zhang X et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 2008 Sep 26;321(5897):1807-12. Perry A, Brat D. Practical Surgical Neuropathology: A Diagnostic Approach. 2010 Sanson M, Marie Y, Paris S et al. Isocitrate dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas. J ClinOncol. 2009 Sep 1;27(25):4150-4. Takahashi Y, Nakamura H, Makino K, et al. Prognostic value of isocitrate dehydrogenase 1, O6- methylguanine-dna methyltransferase promoter methylation, and 1p19q co-deletion in Japanese malignant glioma patients. World J SurgOncol. 2013 Oct 25;11:284. Takano S, Tian W, Matsuda M et al. Detection of IDH1 mutation in human gliomas: comparison of immunohistochemistry and sequencing. Brain Tumor Pathol. 2011 Apr;28(2):115-23. De Tayrac M, Aubry M, Saïkali S et al. A 4-gene signature associated with clinical outcome in highgrade gliomas. Clin Cancer Res. 2011 Jan 15;17(2):317-27. Thon N, Eigenbrod S, Kreth S et al.idh1 mutations in grade II astrocytomas are associated with unfavourable progression-free survival and prolonged postrecurrence survival. Cancer. 2012 Jan 15;118(2):452-60. Weller M, Felsberg J, Hartmann C et al.molecular predictors of progression-free and overall survival in patients with newly diagnosed glioblastoma: a prospective translational study of the German Glioma Network. J ClinOncol. 2009 Dec 1;27(34):5743-50. Weller M, Stupp R, HegiME et al.personalized care in neuro-oncology coming of age: why we need MGMT and 1p/19q testing for malignant glioma patients in clinical practice. Neuro Oncol. 2012 Sep;14 Suppl 4:iv100-8. Wick W, Hartmann C, Engel C et al.noa-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J ClinOncol. 2010 Feb 1;28(4):708. Wick W, Platten M, Meisner C et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(7):707 715. Yan H, Parsons DW, Jin Get al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):765-73. Zou P, Xu H, Chen P et al. IDH1/IDH2 mutations define the prognosis and molecular profiles of patients with gliomas: a meta-analysis. PLoSOne. 2013 Jul 22;8(7):e68782. [IKNL/Richtlijn Gliomen 2014 - conceptversie 30 september 2014] Pag. 24