Klinische lessen De differentiaaldiagnose en behandeling van meisjes met het 46XY-karyotype en ondervirilisatiesyndroom s.l.s.drop, a.l.m.boehmer, f.m.e.slijper, j.m.nijman, f.w.j.hazebroek en m.f.niermeijer Dames en Heren, De geslachtsdifferentiatie is een buitengewoon complex proces. Tijdens de conceptie wordt het chromosomale geslacht bepaald: in aanwezigheid van een X- en een Y- chromosoom zal de indifferente gonade zich tot testis ontwikkelen. Zonder een Y-chromosoom zullen onder invloed van X-chromosomen ovaria ontstaan. Op grond van verschillende experiments of nature weten wij dat bij gonadale differentiatie vele genen betrokken zijn, niet alleen genen van de geslachtschromosomen, maar ook autosomale genen. Gedurende het eerste trimester van de zwangerschap voltrekt zich stapsgewijs de ontwikkeling van de in- en uitwendige geslachtsorganen. 1 Rond de 7e week zijn bij zowel XY- als XX-embryo s structuren aanwezig waaruit zich de inwendige geslachtsorganen zullen ontwikkelen: de gangen van Wolff en de gangen van Müller. Onder invloed van het mannelijk hormoon testosteron, afkomstig uit de testes, ontstaan bij het XY-embryo uit de gangen van Wolff de epididymes, de vasa deferentia en de vesiculae seminales. De testis produceert bovendien het zogenaamde anti-müllerhormoon, waardoor de gang van Müller te gronde gaat. Bij het XX-embryo ontwikkelt de gang van Müller zich juist tot tubae uterinae (Fallopii), uterus en het proximale gedeelte van de vagina. Bij ontbreken van testosteron gaat de gang van Wolff te gronde. Tussen de 9e en 1e week van de zwangerschap komen bij het XY-individu onder invloed van het androgeen dihydrotestosteron de uitwendige geslachtsorganen penis, urethra en scrotum tot ontwikkeling. Testosteron wordt in de genitale huid door het enzym 5αreductase- omgezet tot de actieve metaboliet dihydrotestosteron. De vrouwelijke uitwendige genitalia (het distale gedeelte van de vagina, de labia en de clitoris) komen tot ontwikkeling bij ontbreken van dihydrotestosteron. De rol van het hormoon testosteron en zijn metaboliet dihydrotestosteron is dus essentieel bij de mannelijke geslachtsdifferentiatie. Beide binden zich Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Sophia Kinderziekenhuis, Postbus 060, 3015 GJ Rotterdam. Afd. Kindergeneeskunde, subafd. Endocrinologie: prof.dr.s.l.s.drop, kinderarts-endocrinoloog; mw.dr.a.l.m.boehmer, assistent-geneeskundige. Afd. Kinder- en Jeugdpsychiatrie: mw.dr.f.m.e.slijper, kinderpsycholoog-psychotherapeut. Afd. Kinderurologie: dr.j.m.nijman, kinderuroloog. Afd. Kinderheelkunde: prof.dr.f.w.j.hazebroek, kinderchirurg. Afd. Klinische Genetica: prof.dr.m.f.niermeijer, klinisch geneticus. Correspondentieadres: prof.dr.s.l.s.drop (drop@alkg.azr.nl). aan dezelfde androgeenreceptor. Het gen van de androgeenreceptor is op het X-chromosoom gelegen. In deze klinische les willen wij ingaan op stoornissen die het gevolg zijn van onvoldoende aanwezigheid of werkzaamheid van testosteron gedurende de zo-even genoemde kritieke periode van geslachtsdifferentiatie van het XY-embryo. Patiënt A, een 11-jarig, overigens gezond meisje, ondergaat na een val van een paard een spoedlaparotomie, omdat een miltruptuur wordt vermoed. De inderdaad ernstig beschadigde milt wordt verwijderd. Bij inspectie van de overige buikorganen worden in het kleine bekken geen tubae of uterus aangetroffen, maar wel testiculaire vaten en ductus deferentes die in de anulus inguinalis profundus van het inguinale kanaal eindigen in gonaden die macroscopisch op testes gelijken. De uitwendige geslachtsorganen hebben een vrouwelijk aspect met een prominerende clitoris. De labia minora zijn gefuseerd (figuur 1). Er zijn nog geen tekenen van puberteitsontwikkeling. Het karyotype van patiënte is 46XY. Patiënt B, het 13 jaar oude zusje van patiënt A, is ook geheel gezond. Zij heeft een normale puberteitsontwikkeling doorgemaakt, maar de menarche is nog niet opgetreden. Op grond van de bevindingen bij het jongere zusje wordt bij haar een chromosoomanalyse verricht, waarbij het karyotype eveneens 46XY blijkt te zijn. Bij lichamelijk onderzoek zien wij een normaal geproportioneerd meisje met voltooide borstontwikkeling (puberteitsstadium M5) en schaambeharing (puberteitsstadium P3). De uitwendige genitalia maken een vrouwelijke indruk. De clitoris promineert en de labia minora zijn gefuseerd (zie figuur 1). Subcutaan in het liesgebied zijn gonaden palpabel. Beide meisjes worden met als waarschijnlijkheidsdiagnose androgeenongevoeligheidssyndroom verwezen naar ons multidisciplinair spreekuur Genitale Ontwikkelingsstoornissen. De ouders zijn niet verwant en in de familie komen geen stoornissen aan de geslachtsorganen of ongewenste kinderloosheid voor. Bij hormonaal onderzoek van patiënt B worden sterk verhoogde serumwaarden van het gonadotrofine LH (luteïniserend hormoon) alsmede van testosteron gevonden, terwijl de oestradiolwaarden normaal zijn voor een meisje in de puberteit. Na inname van het testosteronpreparaat stanozolol wordt niet de normale daling van het sekshormoonbindend globuline waargenomen. Ned Tijdschr Geneeskd 001 7 april;145(14) 665
a b figuur 1. De uitwendige genitalia van patiënt A en van haar zus, patiënt B: (a) bij patiënt A is er een vergrote prominerende clitoris; de labia minora zijn gefuseerd en er is een zeer nauwe introitus vaginae; (b) het aspect lijkt op dat van patiënt A; er is duidelijke schaamhaarontwikkeling (Tanner-stadium 3). Al deze gegevens wijzen op androgeenongevoeligheid. Bij moleculaire mutatieanalyse van het gen voor de androgeenreceptor wordt bij beide meisjes een mutatie in exon 7 van dat gen vastgesteld, die leidt tot een disfunctoneel androgeenreceptoreiwit. De moeder blijkt draagster te zijn van deze mutatie. Ten aanzien van de psychologische begeleiding was er eerst met de ouders alleen een gesprek om de diagnose van hun dochters door te nemen. Daarna werden afzonderlijke gesprekken met de meisjes gevoerd. Daarin werden praktische handreikingen gedaan hoe met de beperkingen door de aandoening in het sociale verkeer om te gaan. Daarnaast werd aandacht besteed aan het uiten van en omgaan met gevoelens van verdriet, boosheid en schaamte. De diagnose bleek voor patiënt A een bevestiging en een erkenning van een al jarenlang bestaand gevoel een jongen te zijn. Zij had van jongs af aan een voorkeur voor jongensspeelgoed, jongensactiviteiten en het spelen met jongens gehad en regelmatig te kennen gegeven een jongen te willen zijn. Hoewel zij het moeilijk vond om haar gevoel een halve jongen te zijn openlijk te uiten, was er ook een reactie van opluchting en triomf. Gonadectomie en het aanleggen van een neovagina werden bij haar uitgesteld in afwachting van haar uiteindelijke beslissing om als meisje dan wel als jongen verder door het leven te gaan. In de psychotherapie werd met haar verder gewerkt aan deze twee opties. Toen borstvorming ontstond en patiënte deze vrouwelijke ontwikkeling ervoer als bij haar passend, volgde gonadectomie. Bij pathologisch onderzoek van de gonaden werd normaal testisweefsel aangetroffen. Op haar 17e jaar werd de neovagina aangelegd. Patiënt B is een in gedrag en gevoel normale vrouwelijke adolescente, voor wie de diagnose als een donderslag bij heldere hemel kwam. Zij rouwde over haar onvermogen ooit kinderen te kunnen krijgen of te zullen menstrueren. Zij maakte zich zorgen over de geringe groei van schaamhaar en voelde zich buitengesloten door leeftijdsgenoten, omdat zij niet kon menstrueren. Zij was bang voor vragen hierover van anderen, waardoor haar aandoening ontdekt zou kunnen worden. Zij kreeg na de gonadectomie op haar 15e jaar een depressie, omdat de volle omvang van haar aandoening toen tot haar doordrong. Zij kwam deze reactie te boven met gesprekstherapie en een antidepressivum. Op haar 666 Ned Tijdschr Geneeskd 001 7 april;145(14)
18e jaar onderging zij de aanleg van een neovagina zonder lichamelijke en psychische complicaties. Haar vriendje reageerde tot haar opluchting begrijpend op haar aandoening, nadat zij hem de situatie had uitgelegd. Patiënt C wordt als eerste kind van niet-verwante ouders geboren na een normale zwangerschap met een geboortegewicht van 650 g en een lengte van 49 cm. Bij lichamelijk onderzoek van de overigens normaal geproportioneerde en niet-dysmorfe, maar wel dysmature zuigeling valt direct het afwijkend genitaalapparaat op: de labia zijn gefuseerd en er is een prominerende fallus (figuur ). In liesbreuken beiderzijds zijn gonaden palpabel. In afwachting van met spoed ingezet onderzoek wordt aan de ouders geadviseerd het kind aan te geven bij de burgerlijke stand zonder geslachtsaanduiding, en zonder naam. Bij echografisch onderzoek wordt geen uterus gevonden. Het karyogram is 46XY. Het kind wordt naar ons centrum verwezen voor verdere diagnostiek. Echografisch en genitografisch onderzoek (daarbij wordt de aanleg van vagina en uterus met behulp van contrastmiddel röntgenologisch zichtbaar gemaakt) toont een korte, blind eindigende vagina zonder uterus. Voor en na stimulatie met humaan choriongonadotrofine (hcg) zijn de serumwaarden van testosteron en zijn voorlopers zeer sterk verlaagd. Op grond van de beschikbare gegevens wordt de waarschijnlijkheidsdiagnose Leydig-celhypoplasie gesteld en wordt de ouders een vrouwelijke geslachtskeuze geadviseerd. Zij krijgen psychologische begeleiding om de crisissituatie waarin snel beslist moet worden over geslachtstoewijzing te kunnen begrijpen en verwerken. Op de leeftijd van 3 maanden wordt beiderzijds een breukzakresectie verricht en worden beide gonaden verwijderd. Tevens wordt de introitus vaginae gekliefd en verwijd. Bij histopathologisch onderzoek van de gonaden wordt testiculair weefsel gezien zonder Leydig-cellen. Wanneer jaren later genmutatieanalyse mogelijk geworden is, wordt een functieverstorende mutatie in het gen van de LH-receptor gevonden. figuur. De uitwendige genitalia van patiënt C: de labioscrotale wallen zijn gefuseerd en er is een prominerende fallus. Patiënt D is een meisje bij wie op de leeftijd van weken een zwelling in het rechter labium wordt gevonden. Haar karyogram luidt 46XY. Zij wordt voor verdere diagnostiek en behandeling naar ons verwezen. Zij is het eerste kind van niet-verwante ouders en werd geboren na een ongecompliceerde zwangerschap en bevalling. In de familie komen geen genitale ontwikkelingsstoornissen of ongewenste kinderloosheid voor. Bij onderzoek wordt een normaal geproportioneerde zuigeling gezien met normale vrouwelijke uitwendige genitalia. De clitoris is niet vergroot. Wel is in de rechter lies een gonade palpabel. Echografisch onderzoek toont gonaden beiderzijds in het lieskanaal en geen uterus in het kleine bekken. Serumwaarden van androsteendion vóór en na toediening van hcg blijken duidelijk verhoogd ten opzichte van de testosteronspiegels, zodat het vermoeden rijst van een testosteronsynthesestoornis, door een deficiëntie van het enzym 17β-hydroxysteroïddehydrogenase type 3 (17βHSD3); de plaats van dit enzym in de synthese van geslachtssteroïden staat in figuur 3. Deze deficiëntie wordt met genmutatieanalyse bevestigd: in beide allelen bevindt zich een mutatie in intron 3 van het gen coderend voor het 17βHSD3-enzym. De ouders zijn drager van deze mutatie. Zij worden volledig geïnformeerd en krijgen psychologische begeleiding. Op de leeftijd van 6 maanden worden beide gonaden verwijderd. Deze tonen microscopisch het aspect van normale infantiele testes. Een discrepantie tussen het uitwendig vrouwelijke fenotype en de inwendige genitalia is het gemeenschappelijke probleem van de besproken patiënten met een 46XYchromosomenpatroon. Differentiaaldiagnostisch dient niet alleen aan het androgeenongevoeligheidssyndroom gedacht te worden. Ook afwezigheid of onvoldoende productie van testosteron in de kritische fase van mannelijke geslachtsontwikkeling kan de normale virilisatie van de in- en uitwendige genitalia verhinderen. Dit kan het gevolg zijn van Leydig-celhypoplasie op basis van mutaties in het gen van de LH-receptor, zoals bij patiënt C. Maar ook testosteronsynthesestoornissen, zoals deficiëntie van het 17βHSD3-enzym, leiden hiertoe. Wanneer in de genitale huid onder invloed van het enzym 5αreductase testosteron onvoldoende in dihydrotestosteron omgezet kan worden, heeft dit meestal een ernstige penoscrotale hypospadie tot gevolg, maar het fenotype kan ook volledig vrouwelijk zijn. Androgeenongevoeligheidssyndroom. Bij het androgeenongevoeligheidssyndroom kan het fenotype sterk variëren: aan de ene kant zien wij een volledig vrouwelijke ontwikkeling met testes in de liezen en ontbreken van schaambeharing, terwijl inwendig structuren ontbreken die uit de gangen van Wolff of Müller afgeleid zijn; aan de andere kant zijn er fenotypische mannen met (lichte) vormen van ondervirilisatie en/of infertiliteit. Er zijn inmiddels meer dan 300 mutaties in het gen van de androgeenreceptor vastgesteld, het merendeel enkelvoudige basenveranderingen die leiden tot één aminozuurverandering in het eiwit van de receptor, waardoor de functie wordt aangetast. 3 Ned Tijdschr Geneeskd 001 7 april;145(14) 667
cholesterol 1 pregnenolon 3 17-OH-pregnenolon 4 DHEA progesteron 3 17-OH-progesteron 4 androsteendion 5 desoxycorticosteron 5 11-desoxycortisol 6 testosteron 10 DHT 7 corticosteron cortisol 7 9 oestradiol 8 aldosteron figuur 3. Schematische weergave van de enzymatische stappen (met cijfers aangeduid) in de steroïdsynthese in de bijnier en de testis. Testosteron wordt in perifere weefsels omgezet in oestradiol en in genitaal weefsel in dihydrotestosteron (DHT). De cursieve steroïden worden voor en na stimulatie met humaan choriongonadotrofine (hcg) of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) bepaald om een steroïdsynthesestoornis aan te tonen: DHEA = dihydro-epiandrosteron; (1) cholesterolzijketensplitsing; () 3βhydroxysteroïddehydrogenase; (3) 17α-hydroxylase; (4) 17,0-lyase; (5) 1-hydroxylase; (6) 17β-hydroxysteroïddehydrogenase type 3 (17βHSD3); (7) 11β-hydroxylase; (8) 18-hydroxylase; (9) aromatase; (10) 5α-reductase. De aandoening komt in Nederland bij 1:99.000 pasgeborenen voor. In circa 60% van de gevallen is de moeder draagster en kunnen er verschillende aangedane familieleden zijn. 3 In families met partiële androgeenongevoeligheid ziet men soms een aanzienlijke variatie in de mate van virilisatie van de uitwendige genitalia, een belangrijk aspect bij de behandeling en advisering. Bij eenderde van de patiënten is de mutatie zeer vroeg in de embryonale ontwikkeling opgetreden of bestaat bij de moeder eventueel een gonadaal mozaïcisme voor cellen met een mutatie in de androgeenreceptor. Dat laatste betekent dat een zuster van een patiënt met een zogenaamd sporadisch androgeenongevoeligheidssyndroom toch drager kan zijn. Testosteronsynthesestoornissen. Deze zijn het gevolg van enzymdeficiënties op basis van mutaties in het gen voor het betreffende enzym (zie figuur 3). Sommige genen komen tot expressie in de bijnier en de testis, omdat de enzymfunctie essentieel is voor zowel de cortisolsynthese in de bijnier als de testosteronsynthese in de testis. Het gen coderend voor het 17βHSD3-enzym komt specifiek in de testis tot expressie. Recentelijk is in Nederland voor de deficiëntie van dit enzym bij pasgeborenen een incidentie van 1:147.000 vastgesteld. 4 Bevestiging van de diagnose is mogelijk door toepassing van genmutatieanalyse. In Nederland komt voorzover bekend een beperkt aantal mutaties in dit gen voor. Een tijdige diagnose is van belang, omdat in de puberteit onder invloed van 17βHSD-iso-enzymen uit androsteendion testosteron gesynthetiseerd kan worden en alsnog virilisatie kan optreden. Leydig-celhypoplasie. Leydig-celhypoplasie is het gevolg van ongevoeligheid van de testis voor LH en hcg als gevolg van een defecte LH-receptor. Het is een zeer zeldzame aandoening (de geschatte frequentie bedraagt 1:1.000.000) met een grote variatie in klinische presentatie. 3 De afwijking is autosomaal recessief en de verschijnselen zijn beperkt tot homozygoten met een 46XY-chromosoompatroon. Bij een aantal meisjes met de homozygote mutatie is primaire amenorroe en infertiliteit beschreven. Wanneer lage androgeenspiegels na stimulatie met hcg worden gevonden zonder aanwijzingen voor afwijkende ratio s van testosteronvoorlopers is mutatieanalyse van het LH-receptorgen aangewezen. De heterogeniteit van het mutatiepatroon is nog onvoldoende bekend. 5 Aanbevelingen ten aanzien van diagnostiek en behandeling. Het is raadzaam iedere patiënt(e) bij wie men een genitale ontwikkelingsstoornis vermoedt naar een gespecialiseerd centrum te verwijzen, omdat de diagnostiek en behandeling een multidisciplinaire aanpak vereisen. Dit geldt in het bijzonder voor de pasgeborene, omdat hier een snelle en definitieve diagnose van groot belang is ter vaststelling van het voor dit kind juiste geslacht. 6 Wanneer bij een patiënt(e) lichamelijk onderzoek, familieanamnese, echografisch onderzoek van bijnier en kleine bekken en een 46XY-karyogram wijzen op de aanwezigheid van een ondervirilisatiesyndroom (ook wel mannelijk pseudohermafroditisme genaamd), is nader hormonaal onderzoek aangewezen, zoals met een hcg-test, een adrenocorticotroop-hormoon(acth)- test, en een test op sekshormoonbindend globuline (zie figuur 3). 3 Bij veel patiënten zijn de uitslagen van diagnostisch belang. Vervolgens kan ter bevestiging van de diagnose en ten behoeve van genetisch advies gerichte genmutatieanalyse worden uitgevoerd. Psychologische begeleiding. De ouders van pasgeborenen met een genitale ontwikkelingsstoornis ervaren de onzekerheid over de sekse als een traumatische gebeurtenis. Zolang een zekere klinische diagnose ontbreekt, worden zij zoveel mogelijk geïnformeerd over de verschillende diagnostische onderzoeken. Tevens krijgen zij advies over wie wel en wie niet ingelicht kunnen worden (alleen vertrouwenspersonen) en over hoe om te gaan met de onzekerheid over de geslachtstoewijzing. De ouders wordt soms aangeraden over de sekse van 668 Ned Tijdschr Geneeskd 001 7 april;145(14)
hun kind te denken, te praten en te voelen alsof het nog niet geboren was. Die gesprekken bieden de ouders de mogelijkheid greep op hun gevoelens van onzekerheid, angst en machteloosheid te krijgen. Ouders hebben altijd behoefte aan een toekomstperspectief: hoe zal hun kind zich gaan ontwikkelen, zal het zich als meisje gedragen en voelen? Welke operaties en behandelingen zijn wanneer te verwachten en op welke leeftijd moeten zij hun dochter gaan inlichten? Als de ouders over de eerste crises heen zijn en zij zicht hebben op de aandoening en de gevolgen daarvan, komt er meestal een periode van betrekkelijke rust. Als de puberteit en het tijdstip om hun dochter in te lichten nadert, komt er weer een moeilijke periode. Ouders krijgen van ons een schriftelijke leidraad om hun kind in begrijpelijke termen in te lichten. De meeste ouders beginnen de voorlichting over de normale ontwikkeling van geslachtsorganen en puberteit rond het 11e jaar, vlak voor de aanvang van de noodzakelijke hormoonsubstitutie met oestrogenen. De informatie is vrijwel volledig, met uitzondering van die over het chromosoompatroon, waarover later wordt verteld, rond het 16e jaar of daarna. De toenemende behoefte aan contact van adolescenten met anderen over hun aandoening en het gebruik van internet leidt er voor sommige ouders toe dat zij hun dochter op een jongere leeftijd inlichten. Genetisch advies. Een definitieve diagnose is niet alleen van belang voor patiënt en ouders, maar ook voor het vaststellen van het overervingspatroon. De testosteronsynthesedefecten, alsmede de LH-receptormutaties erven autosomaal recessief over, terwijl mutaties in de androgeenreceptor X-gebonden overerven. Ook wanneer in een geïsoleerd geval van androgeenongevoeligheidssyndroom bij de moeder geen dragerschap van de mutatie wordt aangetroffen, dient men bij haar bedacht te zijn op somatisch of gonadaal mozaïcisme met een verhoogd risico dat een volgend kind weer aangedaan zal zijn. Dragerschapsonderzoek van vrouwelijke bloedverwanten en andere familieleden is vooral van belang bij de X-gebonden erfelijke androgeenreceptordefecten. Het in de familie bespreken van deze aandoeningen stelt de moeder voor grote problemen, omdat zij enerzijds het geheim rondom haar kind wil bewaren, anderzijds zusters en nichten geen onnodige risico s wil laten lopen. Vertrouwelijke familierelaties zijn dan een voorwaarde om de informatie over te dragen. 7 8 Prenatale diagnostiek van deze aandoeningen is veelal mogelijk, maar wordt zelden gevraagd. Dames en Heren, in deze klinische les hebben wij de differentiaaldiagnose van het ondervirilisatiesyndroom willen benadrukken. De diagnostiek en behandeling vereisen een multidisciplinaire benadering. Met behulp van genmutatieanalyse is in vele gevallen een definitieve diagnose te stellen. De diagnose heeft in de eerste plaats voor de patiënt(e) zelf, maar ook voor de familie ingrijpende gevolgen, waarvoor langdurende medische en psychologische begeleiding nodig kan zijn. De functieverstorende mutatie in het gen van de LH-receptor bij patiënt C werd aangetoond door dr.a.themmen, biochemicus, Erasmus Universiteit, afd. Endocrinologie en Voortplanting, Rotterdam. Het in deze les genoemde multidisciplinaire team Genitale Ontwikkelingsstoornissen bestaat uit: prof.dr.s.l.s.drop en mw. dr.s.m.p.f.de Muinck Keizer-Schrama, kinderartsen-endocrinologen; mw.dr.f.m.e.slijper, kinderpsycholoog-psychotherapeut; dr.j.m.nijman en mw.drs.k.p.wolffenbuttel, kinderurologen; prof.dr.f.w.j.hazebroek en dr.r.a.th.m.langemeijer, kinderchirurgen. Vaste consulenten: prof.dr.m.f.niermeijer, klinisch geneticus; dr.f.j.m.huikeshoven en prof.dr. B.C.J.M.Fauser, gynaecologen. abstract Differential diagnosis and treatment of 46XY girls with androgen insensitivity syndrome. The importance of the secretion and action of androgens during the critical period of male sexual development is exemplified in patients with androgen insensitivity syndrome. Their karyotype is always 46XY. In sisters, aged 11 and 13 years, the androgen insensitivity syndrome was diagnosed based on an androgen receptor gene mutation. Ambiguous genital development of a new-born was shown to be due to a lack of testosterone production, based on a luteinizing hormone receptor gene mutation. Finally, in a phenotypically female new-born a gene mutation of 17-β hydroxysteroid dehydrogenase type 3 was found to be responsible for insufficient testosterone synthesis during embryonic development. The presentation of a patient, and specifically a neonate, with abnormal genital development represents a difficult diagnostic and therapeutic challenge. Referral to a centre with experience in the diagnosis and management of disorders of sexual development is advised where the emphasis should be on psychological and genetic counselling. literatuur 1 Rey R, Picard JY. Embryology and endocrinology of genital development. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1998;1:17-33. Hughes IA. The masculinized female and investigation of abnormal sexual development. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1998;1:157-71. 3 Boehmer ALM. Familial disorders of sexual differentiation: a clinical and molecular genetic evaluation [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam; 000. 4 Boehmer ALM, Brinkmann AO, Sandkuijl LA, Halley DJJ, Niermeijer MF, Andersson S, et al. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4713-1. 5 Themmen APN, Huhtaniemi JT. Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function. Endocrine Reviews 000; 1:551-83. 6 American Academy of Pediatrics. Evaluation of the newborn with developmental anomalies of the external genitalia. Pediatrics 000; 106:138-4. 7 Slijper FME, Frets PG, Boehmer ALM, Drop SLS, Niermeijer MF. Androgen insensitivity syndrome; emotional reactions of parents and adult patients to the clinical diagnosis of AIS and its confirmation by androgen receptor gene mutation analysis. Horm Res 000; 53:9-15. 8 Hines M. Abnormal sexual development and psychosexual issues. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1998;1:173-89. Aanvaard op 31 juli 000 Ned Tijdschr Geneeskd 001 7 april;145(14) 669