NIET-INFECTIEUZE SEROLOGIE ANA WEEFSELANTISTOFFEN

WETENSCHAPPELIJK INSTITUUT VOLKSGEZONDHEID KWALITEIT VAN MEDISCHE LABORATORIA COMMISSIE VOOR KLINISCHE BIOLOGIE COMITE VAN DESKUNDIGEN GLOBAAL RAPPORT EXTERNE KWALITEITSEVALUATIE VOOR ANALYSEN KLINISCHE BIOLOGIE NIET-INFECTIEUZE SEROLOGIE ANA WEEFSELANTISTOFFEN ENQUETE 2013/01 WIV-2013/01/Niet-infectieuze serologie/20 Dienst Kwaliteit van medische laboratoria J. Wytsmanstraat, 14 1050 Brussel België www.wiv-isp.be

ISSN: 2294-3382 COMITE VAN EXPERTEN tel. fax WIV Secretariaat : 02/642.55.22 02/642.56.45 Dr. Van Blerk : Coördinator : 02/642.53.83 : e-mail : mvanblerk@wiv-isp.be Dr. Van Campenhout: Coördinator : 02/642.53.95 : e-mail : cvancampenhout@wiv-isp.be Dr. BOSSUYT X. : 016/34.70.09 016/34.70.42 : e-mail : xavier.bossuyt@uz.kuleuven.ac.be Dr. HUMBEL R. : 352/488.288.380 352/488.288.385 : e-mail : rlhumbel@llip.lu Dr. MEWIS A. : 011/30.97.42 011/30.97.50 : e-mail : alex.mewis@jessazh.be Dr. SERVAIS G. : 02/477.25.07 02/477.21.63 : e-mail : genevieve.servais@chu-brugmann.be Dr. TOMASI J.P. : 02/764.67.95 02/764.11.11 : e-mail: jean-paul.tomasi@uclouvain.be Dr. VAN HOOVELS L. : 053/72.47.91 053/72.45.88 : e-mail : lieve.van.hoovels@olvz-aalst.be Dr. VERCAMMEN M. : 02/477.52.01 : e-mail : martine.vercammen@uzbrussel.be Alle rapporten zijn tevens te raadplegen op onze website: http://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/external_quality/rapports/_nl/rapports_annee.htm Expertenvergadering: 23/04/2013 Toestemming verspreiding rapport: Marjan Van Blerk 28/05/2013 Institut Scientifique de Santé Publique Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Brussel 2013. Dit rapport mag niet gereproduceerd, gepubliceerd of verdeeld worden zonder akkoord van het WIV-ISP. Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 2/21

OPSPOREN EN IDENTIFICEREN VAN ANTINUCLEAIRE ANTISTOFFFEN Staalmateriaal Er werd 1 staal (SN/12152) rondgestuurd met anti-mitochondriën antistoffen. Wij danken Prof. Humbel (Laboratoire Luxembourgeois d Immunopathologie (LLIP)) voor het bezorgen van dit staal. Deelname Twee Luxemburgse en 121 Belgische laboratoria hebben aan deze ronde deelgenomen. Resultaten van de deelnemers Indirecte immunofluorescentie op HEp-2(000) cellen 121 laboratoria (98.4%) spoorden de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen (ANA) op met indirecte immunofluorescentie (IIF). De laboratoria werd op het antwoordformulier een lijst met ANA patronen bezorgd waaruit zij konden kiezen om het ANA patroon van het EKE staal te beschrijven. Voorbeelden van de verschillende ANA patronen konden teruggevonden worden op https://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/external_quality/_nl/serologie.htm. Volgende tabel geeft een overzicht van de resultaten: Kern (patroon) Cytoplasma (patroon) Aantal Negatief Korrelig 54 Negatief Fijn korrelig 26 Negatief Mitochondriën-like 7 Negatief Diffuus korrelig 4 Negatief (Fijn) korrelig 1 Negatief Onbekend 2 Negatief Positief 2 Negatief Golgi-like 1 Negatief Negatief 1 Fijn gespikkeld Korrelig 5 Fijn gespikkeld Fijn korrelig 2 Fijn gespikkeld Diffuus korrelig 2 Grof gespikkeld Korrelig 2 Centromeer (zwak) Korrelig 3 Centromeer + fijn gespikkeld Korrelig 2 Nucleaire dots (multiple) Korrelig 2 Kernmembraan Korrelig 2 Pleomorf patroon (type PCNA) Korrelig 1 Homogeen (zwak) Korrelig 1 Gespikkeld Fijn/diffuus korrelig 1 Twee laboratoria maakten voor het opsporen van de ANA gebruik van een FEIA techniek (CTD screen) en bekwamen allebei een positief resultaat. Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 3/21

Volgende tabel geeft de patronen van de antistoffen weer bekomen met de verschillende HEp-2(000) cellen: Fabrikant N Kern Cytoplasma N HEp-2 cellen Alphadia 8 Negatief Korrelig 3 Negatief Mitochondriën-like 2 Negatief Diffuus korrelig 1 Fijn gespikkeld Korrelig 1 Homogeen (zwak) Korrelig 1 Diasorin ANA fluor 1 Negatief Korrelig 1 Euroimmun 22 Negatief Korrelig 8 Negatief Fijn korrelig 4 Negatief Mitochondriën-like 1 Negatief Golgi-like 1 Fijn gespikkeld Korrelig 2 Fijn gespikkeld Diffuus korrelig 2 Fijn gespikkeld Fijn korrelig 1 Centromeer+fijn gespikkeld Korrelig 1 Nucleaire dots (multiple) Korrelig 1 Kernmembraan Korrelig 1 Inova 23 Negatief Korrelig 11 Negatief Fijn korrelig 4 Negatief Diffuus korrelig 1 Negatief Mitochondriën-like 1 Negatief Positief 1 Fijn gespikkeld Korrelig 1 Grof gespikkeld Korrelig 1 Pleomorf patroon (type PCNA) Korrelig 1 Gespikkeld Fijn/diffuus korrelig 1 Centromeer (zwak) Korrelig 1 Kallestad 10 Negatief Korrelig 6 Negatief (Fijn) korrelig 1 Negatief Diffuus korrelig 1 Negatief Negatief 1 Centromeer (zwak) Korrelig 1 Menarini Zenit 6 Negatief Korrelig 3 Fijn gespikkeld Korrelig 1 Fijn gespikkeld Fijn korrelig 1 Kernmembraan Korrelig 1 Zeus 1 Centromeer + fijn gespikkeld Korrelig 1 Niet vermeld 4 Negatief Mitochondriën-like 2 Negatief Korrelig 1 Negatief Positief 1 HEp-2000 cellen Immuno Concepts 46 Negatief Korrelig 21 Negatief Fijn korrelig 18 Negatief Onbekend 2 Negatief Mitochondriën-like 1 Negatief Diffuus korrelig 1 Nucleaire dots (multiple) Korrelig 1 Centromeer (zwak) Korrelig 1 Grof gespikkeld Korrelig 1 Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 4/21

Op 1 deelnemer na, hebben alle laboratoria de cytoplasmatische fluorescentie als positief geïnterpreteerd. 98 laboratoria (81.0%) beschouwden de kernfluorescentie als negatief, 9 laboratoria (7.4%) beschouwden de kernfluorescentie als twijfelachtig en 13 laboratoria (10.7%) beschouwden de kernfluorescentie als positief. Eén deelnemer heeft geen interpretatie vermeld. Negen laboratoria hebben het immunofluorescentiepatroon verkeerd geïnterpreteerd: kernmembraan, pleomorf patroon (type PCNA), homogeen, onbekend cytoplasmatisch patroon (2), positief cytoplasma (2), Golgi-like patroon en negatief. 89 deelnemers (73.6%) hebben de titer vermeld. Volgende tabel geeft de resultaten van de antistoftiter weer voor de verschillende HEp-2(000) cellen: Cytoplasmatische fluorescentie Fabrikant N Titer HEp-2 cellen Alphadia 6 80, 320 (2), 1280 (2), 5120 Euroimmun 17 100, 200, 640 (3), 1000, 1280 (4), 1280, 1600, 2560 (4), 2560 Inova 20 80, 80, 160, 320 (3), 640 (4), 1280 (7), 2560 (3) Kallestad 7 160, 320, 640 (2), 1000, 1280, 5120 Menarini Zenit 4 640, 1000, 1280, 1280 Zeus 1 5000 Niet vermeld 3 640 (2), 1600 HEp-2000 cellen Immuno Concepts 31 320 (4), 640 (4), 1280 (12), 1280 (3), 1600, 2560 (6), 2560 Volgende tabel geeft de mediaan van de antistoftiter weer voor de HEp-2(000) cellen, waarvoor er minstens 6 gebruikers de antistoftiter vermeld hebben: Cytoplasmatische fluorescentie Cellen Fabrikant Aantal Mediaan HEp-2 cellen Alphadia 6 1280 Euroimmun 17 1280 Inova 20 1280 Kallestad 7 640 HEp-2000 cellen Immuno Concepts 31 1280 Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 5/21

Onderstaande grafiek geeft de globale verdeling van de antistoftiter weer: De globale mediaan bedraagt 1/1280. De spreiding van de resultaten blijft aanzienlijk, ook binnen eenzelfde systeem. Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 6/21

Onderstaande grafieken geven de verdeling van de antistoftiter weer voor de HEp-2(000) cellen, waarvoor er minstens 6 gebruikers de antistoftiter vermeld hebben: Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 7/21

Opsporen van anti-ndna/anti-dsdna antistoffen 68 laboratoria (55.3%) spoorden de aanwezigheid van anti-ndna/anti-dsdna antistoffen op, waarvan 6 met 2 technieken en 1 met 3 technieken. 55 laboratoria (44.7%) hebben deze antistoffen niet opgespoord. Zes laboratoria hebben geen resultaat vermeld, enkel een techniek. Volgende tabel geeft een overzicht van de gebruikte technieken: Techniek Aantal laboratoria % ELISA/EIA/FEIA 41 60.3 Crithidia luciliae 15 22.1 Dot 4 5.9 Crithidia luciliae + ELISA/EIA/FEIA 3 4.4 ELISA/EIA/FEIA + dot 2 2.9 Farr assay 1 1.5 2 ELISA/EIA/FEIA 1 1.5 Crithidia luciliae + ELISA/EIA/FEIA + dot 1 1.5 Alle deelnemers bekwamen een negatief resultaat. Aantonen en identificeren van ANA/anti-ENA antistoffen (geen IIF) 98 laboratoria (79.7%) spoorden de aanwezigheid van anti-ena antilichamen op met één of meerdere methoden. 25 laboratoria (20.3%) spoorden de aanwezigheid van deze antilichamen niet op. Zes onder hen spoorden wel de aanwezigheid van anti-mitochondriën antistoffen op. Drie laboratoria vermeldden dat ze geen anti-dna en anti-ena antistoffen hebben opgespoord omdat de ANA negatief waren. Drie andere deelnemers hebben deze antistoffen wel opgespoord maar vermeldden dat ze de resultaten in routine niet zouden doorgeven. 57 laboratoria (46.3%) voerden een ANA/anti-ENA screeningtest met een mengsel van antigenen uit. 41 van deze laboratoria (33.3%) hebben de ANA/anti-ENA screeningtest toegepast in combinatie met een identificatietest. Zestien laboratoria (13.0%) voerden enkel een ANA/anti-ENA screeningtest uit en 41 laboratoria (33.3%) enkel een identificatietest. ANA/anti-ENA screeningtest met mengsel van antigenen Van de laboratoria, die een ANA/anti-ENA screeningtest uitvoerden, bekwamen er 20 een negatief resultaat (35.1%), 3 een twijfelachtig resultaat (5.3%) en 34 een positief resultaat (59.6%). Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 8/21

Volgende tabel geeft een overzicht van de resultaten bekomen met de ANA/anti-ENA screeningtesten: Fabrikant N Resultaat N Aesku Diagnostics 1-1 Biorad 2-2 Diasorin Liaison 6 + 4-2 Diasorin ETI-Max 1 + 1 Euroimmun 4 + 2-2 Inova 11-11 Phadia CTD screen/symphony 31 + 26 +/- 3-2 Phadia Varelisa 1 + 1 Volgende tabel geeft een overzicht van de resultaten bekomen met de anti-ena identificatietesten: Methode N Fabrikant N Resultaat N Dot/LIA 57 Alphadia 12 CENP-A/B 9 CENP-A/B + SS-A (zwak) 1 SS-A (zwak) 1 1 Negatief 1 1 BMD 8 Negatief 8 Euroimmun 31 SS-A + AMA-M2 9 AMA-M2 5 SS-A (zwak) + AMA-M2 4 SS-A + CENP-B + AMA-M2 4 SS-A 3 Negatief 2 3 SS-A + CENP-B 1 SS-A60+Ro52+CENP-B+AMA-M2 1 SS-A60 + Ro52 + AMA-M2 1 Innogenetics 5 CENP-B (zwak) 2 Negatief 2 CENP-B 1 Orgentec 1 Negatief 1 ELISA/FEIA/ 26 BioRad 2 Negatief 2 CLIA Inova 1 SS-A60 1 Phadia EliA 21 CENP-B (zwak) 11 Negatief 8 CENP-B 2 Phadia Varelisa 2 negatief 2 1 Resultaten bekomen met de methodes AD END en AD ENAD (laten niet toe de aanwezigheid van CENP-A/B antistoffen op te sporen) 2 Resultaten bekomen met de methodes DA 1590-1003-6 G, DA 1590-1001-6 G, DL 1590-1601-5 G Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 9/21

Het staal bevatte anti-cenp-a antistoffen. Meerdere deelnemers vermeldden de zwakke aanwezigheid van anti-cenp-b antistoffen (resultaten rond de cut-off waarde). Meerdere laboratoria vermeldden eveneens de aanwezigheid van anti-ssa antistoffen. Hierbij dient wel vermeld te worden dat het opsporen van ANA op HEp-2000 cellen (getransfecteerd met SS-A/Ro60 cdna) negatief was. Opsporen van anti-mitochondriën antistoffen 44 laboratoria (35.8%) hebben voor dit deel van de enquête eveneens de aanwezigheid van AMA vermeld. 45 laboratoria (36.6%) hebben als bijkomende test voorgesteld de aanwezigheid van AMA op te sporen. De overige deelnemers (27.6%) hebben niet gesuggereerd de aanwezigheid van AMA op te sporen. Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 10/21

OPSPOREN EN TITREREN VAN WEEFSELANTISTOFFEN Staalmateriaal Op het staal SN/12152, dat werd rondgestuurd voor de ANA bepaling, werd eveneens gevraagd de volgende weefselantistoffen op te zoeken: anti-mitochondriën antistoffen anti-gladde spier antistoffen anti-pariëtale cel antistoffen. Deelname 2 Luxemburgse en 83 Belgische laboratoria hebben aan deze enquête deelgenomen. Resultaten Anti-mitochondriën antistoffen (AMA) 78 deelnemers (91.8%) hebben de aanwezigheid van AMA opgespoord d.m.v. IIF en bekwamen allen een positief resultaat. 43 deelnemers (55.1%) voerden bijkomend een dot/lineblot of ELISA uit en bekwamen allen een positief resultaat. Vier deelnemers maakten gebruik van 2 methoden. Zeven deelnemers (8.2%) spoorden de aanwezigheid van AMA op d.m.v. een dot/lineblot of ELISA. Ze bekwamen allen een positief resultaat. Volgende tabel geeft een overzicht van de gebruikte substraten: Type substraat N Fabrikant N Rat-nier/maag/lever 31 Inova 16 Biosystems 6 Menarini 3 Diasorin 3 Alphadia 1 Euroimmun 1 Kallestad 1 Rat-nier/maag 20 Euroimmun 14 Alphadia 2 Aesku Diagnostics 1 Biosystems 1 Inova 1 Medica 1 Muis-nier/maag/lever 8 Inova 5 Medica 2 Menarini 1 Muis-nier/maag 6 Inova 5 Kallestad 1 Rat-nier/maag/primaat-lever 4 Euroimmun 4 Rat-nier 1 Home made 1 Rat-maag 1 Inova 1 Rat-nier/lever 1 Biosystems 1 Niet vermeld 6 Inova 4 Euroimmun 2 Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 11/21

Op vier laboratoria na, gebruikten alle deelnemers substraat en conjugaat van dezelfde fabrikant. Volgende tabel geeft een overzicht van de gebruikte dot/lineblot en ELISA technieken: Methode N Fabrikant N Dot/lineblot 42 Euroimmun 21 Alphadia 19 BMD 2 ELISA 12 Inova 8 Euroimmun 3 Phadia Varelisa 1 72 laboratoria (92.3%) hebben de antistoftiter vermeld. De mediane antistoftiter bedroeg 1/320. Onderstaand histogram geeft de globale verdeling van de antistoftiter weer: Percentage laboratoria 0 10 20 30 40 20 40 80 160 320 640 1280 2560 Titer Volgende tabel geeft de mediane antistoftiter weer voor de substraattypes, waarvoor er minstens 6 gebruikers een titer vermeld hebben: Type substraat Fabrikant N Mediaan Muis 13 320 Rat 53 320 Muis Inova 9 320 Rat Biosystems 7 320 Euroimmun 17 640 Inova 18 320 Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 12/21

Onderstaande grafieken geven de verdeling van de antistoftiter weer voor de substraattypes, waarvoor er minstens 6 gebruikers een titer vermeld hebben: Muis Percentage laboratoria 0 10 20 30 40 20 40 80 160 320 640 1280 2560 Titer Rat Percentage laboratoria 0 10 20 30 40 20 40 80 160 320 640 1280 2560 Titer Muis-Inova Percentage laboratoria 0 10 20 30 40 20 40 80 160 320 640 1280 2560 Titer Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 13/21

Rat-Biosystems Percentage laboratoria 0 10 20 30 40 20 40 80 160 320 640 1280 2560 Titer Rat-Euroimmun Percentage laboratoria 0 10 20 30 40 20 40 80 160 320 640 1280 2560 Titer Rat-Inova Percentage laboratoria 0 10 20 30 40 20 40 80 160 320 640 1280 2560 Titer Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 14/21

Anti-gladde spier antistoffen (ASMA) 77 laboratoria (90.6%) hebben de aanwezigheid van anti-gladde spier antistoffen opgespoord d.m.v. IIF en hebben allen een negatief resultaat bekomen. Vier deelnemers hebben bijkomend een dot test (Alphadia) uitgevoerd. Zij bekwamen eveneens allen een negatief resultaat. Anti-pariëtale cel antistoffen (APCA) 74 laboratoria (87.1%) hebben de aanwezigheid van APCA opgespoord d.m.v. IIF. 57 laboratoria (77.0%) hebben het resultaat als negatief geïnterpreteerd en 10 laboratoria (13.5%) als niet interpreteerbaar wegens de aanwezigheid van AMA. Deze laboratoria hebben geen tweede techniek toegepast. Zes laboratoria (8.1%) rapporteerden het resultaat als positief zonder bijkomend commentaar, wat niet correct is. Indien er AMA aanwezig zijn, dient men te antwoorden dat het resultaat niet interpreteerbaar is wegens de aanwezigheid van deze antistoffen. Eén laboratorium bekwam een borderline resultaat. Twee deelnemers hebben bijkomend een ELISA (Euroimmun) uitgevoerd en bekwamen allebei een negatief resultaat. Eén laboratorium spoorde de aanwezigheid van APCA op d.m.v. een dot (Alphadia) en bekwam een negatief resultaat. Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 15/21

Informatie betreffende medische hulpmiddelen voor in vitro diagnostiek Sinds 2001 is de Dienst Klinische Biologie van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid aangesteld als Belgische Bevoegde Overheid voor in vitro diagnostische medische hulpmiddelen. Een van de doelstellingen van de cel IVD is duidelijke informatie verstrekken aan de gebruikers en producenten van IVD s. In de realisatie hiervan werd in mei 2006 een informatiesessie in vitro diagnostische medische hulpmiddelen gehouden voor de kwaliteitscoördinatoren van klinische laboratoria. In navolging van dit initiatief wenst de cel IVD via deze bijlage nader in te gaan op de wisselwerking die noodzakelijk is ingeval van incidenten met in vitro diagnostica tussen u als gebruiker, de cel IVD als Bevoegde Overheden in België en diens collega s Bevoegde Overheden in de EEU. Medisch hulpmiddel voor in vitro diagnostiek Op Europees niveau worden medische hulpmiddelen voor in vitro diagnostiek, ook wel in vitro diagnostica, of IVD genaamd, gereguleerd door middel van Richtlijn 98/79/EG (1). Deze Richtlijn werd omgezet in Nationale wetgeving d.m.v. het Koninklijk Besluit (KB) van 14 november 2001 (2); dit KB vormt bijgevolg het wettelijk kader op Belgisch niveau. Een Medisch hulpmiddel voor in vitro diagnostiek wordt gedefinieerd als een medisch hulpmiddel dat een reagens, een reactief product, een kalibratiemateriaal, een controlemateriaal, een kit, een instrument, een apparaat, een toestel of een systeem is dat afzonderlijk of in combinatie wordt gebruikt en door de fabrikant is bestemd om te worden gebruikt voor het in vitro onderzoek van specimens die afkomstig zijn van het menselijk lichaam, met inbegrip van donorbloed en -weefsel, uitsluitend of hoofdzakelijk met het doel om informatie te verschaffen : - over een fysiologische of pathologische toestand, of - over een aangeboren afwijking, of - om de veiligheid en de mate van verenigbaarheid met potentiële ontvangers te bepalen, of - om de uitwerking van therapeutische maatregelen te toetsen; Recipiënten voor specimens, zoals urinepotjes of bloedbuizen, worden eveneens als IVD beschouwd. Producten voor algemeen laboratoriumgebruik vallen niet onder de IVD wetgeving. Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 16/21

Vereisten waaraan IVD dienen te voldoen In vitro diagnostica dienen te voldoen aan de essentiële vereisten vermeld in bijlage I van de Richtlijn 98/79/EG en het betreffende KB. Deze essentiële vereisten beogen de veiligheid van IVD producten, voor zowel de klinische toestand van de patiënten alsook de veiligheid van patiënten, gebruikers of derden. Zij beogen tevens kwaliteitsvolle producten en eisen dat de door de fabrikant gespecificeerde analytische en diagnostische prestaties aangetoond worden, zoals sensitiviteit, specificiteit, nauwkeurigheid, herhaalbaarheid, reproduceerbaarheid, interferenties en detectiedrempels. Voor elke IVD dient de fabrikant aan de hand van de technische documentatie aan te tonen dat aan al de (essentiële) vereisten werd voldaan. De essentiële vereisten zijn niet voldoende gedetailleerd om technische bepalingen op te leggen aan de fabrikant. Geharmoniseerde (EN) standaarden vertalen de essentiële vereisten in technische specificaties. IVD die volgens de geldende geharmoniseerde standaarden zijn vervaardigd, worden verondersteld te voldoen aan de overeenkomstige essentiële eisen. De fabrikant is evenwel vrij om de geharmoniseerde standaarden te hanteren, of om op een andere manier aan de essentiële eisen te voldoen. Marktcontrole: productopvolging, incidenten en correctieve acties De fabrikant dient een systematische procedure op te zetten om producten die reeds op de markt werden gebracht op te volgen, klachten en meldingen van incidenten van gebruikers te evalueren en te onderzoeken en zo nodig maatregelen te treffen om de nodige verbeteringen aan te brengen. Onder incident wordt verstaan (KB van 14/11/2001): a) elke slechte werking, storing of achteruitgang van de kenmerken en/of prestaties van een medisch hulpmiddel voor in vitro diagnostiek, alsmede elke onvolkomenheid in de etikettering of in de gebruiksaanwijzing die direct of indirect de dood of een ernstige achteruitgang van de gezondheidstoestand van een patiënt of van een gebruiker of van andere personen kan of heeft kunnen veroorzaken, of b) elke technische of medische reden in verband met de kenmerken of prestaties van een medisch hulpmiddel voor in vitro diagnostiek die als gevolg van de in het eerste gedeelte genoemde omstandigheden ertoe heeft geleid dat de fabrikant medische hulpmiddelen voor in vitro diagnostiek van hetzelfde type systematisch heeft hersteld of teruggenomen; Vaak zal een IVD geen directe schade toebrengen aan de patiënt, gebruiker of derde, zoals infecties, brand- of snijwonden. Incidenten met IVD worden meestal gekenmerkt door onrechtstreekse of indirecte schade aan de patiënt, te wijten aan foute informatie door een deficiënt IVD. Ter ondersteuning van de wettelijke bepalingen betreffende incidenten, de verplichtingen van de fabrikant en van de Bevoegde Overheden, de informatieuitwisseling tussen de betrokken partijen en de uitvoering van correctieve acties, werd op Europees niveau een praktische gids (MEDDEV) ontwikkeld (3). Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 17/21

Belangrijk is dat deze MEDDEV erop wijst dat onder ernstige achteruitgang van de gezondheidstoestand van een patiënt ook indirecte schade beschouwd wordt, die te wijten is aan een medische beslissing die werd genomen, of actie die werd ondernomen op basis van informatie bekomen met een deficiënt IVD en leidend tot: - foutieve diagnose - uitgestelde diagnose - ongeschikte of uitgestelde behandeling - extra belasting/analyses voor de patiënt - transfusie/transplantatie van ongeschikt materiaal Er dient ook opgemerkt te worden dat een incident niet altijd effectief hoeft te leiden tot de dood of een ernstige achteruitgang van de gezondheidstoestand van een patiënt, gebruiker of derde. Indien door een gelukkig toeval de laborant of clinicus heeft kunnen voorkomen dat dergelijke schade plaatsvond, ook dan betreft het een incident. Inderdaad, in een ander laboratorium, of onder andere omstandigheden, zou dezelfde slechte werking, storing of achteruitgang van de kenmerken en/of prestaties van een IVD wél hebben kunnen leiden tot de dood of een ernstige achteruitgang van de gezondheidstoestand van een patiënt, gebruiker of derde. In geval van incidenten met een IVD, is het de verantwoordelijkheid van de fabrikant om de nodige oorzaaks- en risicoanalyse uit te voeren, en de nodige correctieve acties te ondernemen. Melden van incidenten De fabrikant van in vitro diagnostica is verplicht om de cel IVD onmiddellijk te verwittigen van elk incident waarbij zijn IVD betrokken is. Fabrikanten gebruiken hiervoor het formulier dat op Europees niveau werd uitgewerkt. Dit formulier is ondersteund door XML en kan bijgevolg ingebouwd worden in het softwarenetwerk van de fabrikant. Deze informatie vindt u onder de rubriek 2.12 Market surveillance van volgende webpagina: http://ec.europa.eu/health/medical-devices/documents/guidelines/index_en.htm De laboratoria voor klinische biologie, de transfusiecentra en de personen verantwoordelijk voor de in ontvangstneming en/of de aflevering van in vitro diagnostica zijn verplicht incidenten te melden aan de Belgische Bevoegde Overheid voor IVD (KB 14/11/2001; Hfdst V; Art 7; 3). De cel IVD heeft voor meldingen door de gebruikers een specifiek formulier uitgewerkt, in Word. https://www.wivisp.be/clinbiol/bckb33/activities/competent_authority/_down/formulier-meldenincident-gebruikers.doc Wij vragen de laboratoria voor klinische biologie en de bovenvermelde personen om dit formulier op te nemen in hun kwaliteitssysteem. Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 18/21

Dit formulier omvat een aantal in te vullen velden, betreffende informatie die noodzakelijk is om het probleem te kunnen inschatten. Het is cruciaal dat alle relevante informatie, zoals de identificatie van de betrokken IVD, de betrokken lot/serienummers, de omstandigheden van het incident, de eventueel reeds ondernomen correcties door de gebruiker ed. op een duidelijke manier wordt gecommuniceerd aan de cel IVD. Hoe vollediger de informatie, hoe efficiënter het verdere verloop van het proces, zoals verder zal blijken. Zelfs indien de gebruiker reeds contact heeft gehad met de fabrikant en indien de fabrikant reeds maatregelen heeft voorgesteld, is deze melding nodig. Bovendien is de bijkomende informatie die hierbij aangebracht wordt nuttig. De medewerkers van de cel IVD kunnen dan immers gericht contact opnemen met de fabrikant teneinde een correcte opvolging van diens onderzoek te bekomen. De rol van de Bevoegde Overheid voor IVD bij incidenten Bij incidenten gemeld door de fabrikant, analyseert de cel IVD de risicoanalyse uitgevoerd door de fabrikant en verifieert zij de correctieve maatregelen voorgesteld door de fabrikant. Indien nodig kan de cel IVD beroep doen op het advies van een evaluatiecommissie. Na incidentmeldingen door een gebruiker (laboratoria voor klinische biologie, transfusiecentra, leken), door personen verantwoordelijk voor de in ontvangstneming van IVD, door de distributeur of importeur, informeert de cel IVD hiervan de fabrikant, waarna dezelfde procedure wordt gevolgd. Ingeval correctieve acties dienen plaats te vinden, is het belangrijk dat alle gebruikers van de betrokken in vitro diagnostica hiervan op de hoogte worden gesteld. Voor correctieve acties die plaatsvinden op Belgisch niveau vraagt de cel IVD daarom ook steeds een kopie van de uiteindelijke Field Safety Notice die aan de betrokken gebruikers wordt verstuurd. Tevens vragen wij een lijst van getroffen Belgische gebruikers. Dit gebeurt dus zowel voor fabrikanten van IVD die in België zijn gevestigd als voor buitenlandse fabrikanten. Dit duidt op het belang van een goedwerkende communicatie op niveau van de gehele EEG: een internationale uitwisseling van informatie m.b.t. correctieve maatregelen is van primordiaal belang. Verschillende internationale samenwerkingsprocedures tussen de Bevoegde Overheden worden hiertoe gebruikt. De cel IVD informeert haar collega s in de EEU van incidenten en/of correctieve acties die genomen worden tengevolge incidenten in België en/of door Belgische fabrikanten en wordt op haar beurt op de hoogte gesteld van correctieve acties, uitgevoerd ten gevolge incident elders in de EEU of zelfs over de hele wereld indien deze betrekking hebben op in vitro diagnostica die in de EEU in de handel zijn. Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 19/21

Ter besluit De IVD Richtlijn beoogt de veiligheid van IVD producten en tevens kwaliteitsvolle producten met hoogstaande analytische en diagnostische prestaties. De fabrikant wordt gevraagd nieuwe ontwikkelingen, nieuwe (wetenschappelijke) kennis, veranderingen in de state-of-the-art en -niet in het minst- incidenten actief te evalueren en dit te vertalen in eventuele productverbeteringen, preventieve en/of correctieve acties. Het riskmanagement, het afwegen van eventuele risico s verbonden aan het gebruik van de IVD ten opzichte van het profijt voor de patiënt, zijn cruciaal. Het is daarom van primordiaal belang dat incidenten gemeld, geanalyseerd en door doeltreffende correctieve acties voorkomen kunnen worden. De Belgische laboratoria voor klinische biologie vormen een belangrijke schakel in dit proces. De cel IVD vraagt u daarom om het formulier voor meldingen door de gebruikers op te nemen in het kwaliteitssysteem van uw laboratorium. De cel IVD rekent op uw medewerking. Alvast dank. GEBRUIKTE AFKORTINGEN EG/EU EEU IVD KB Europese Gemeenschap Europese Economische Gemeenschap Medische hulpmiddelen voor in- vitro diagnostiek Koninklijk Besluit Voor contact of verdere informatie: http://www.wivisp.be/clinbiol/bckb33/activities/competent_authority/_nl/competent_authority.htm 1 Richtlijn 98/79/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27 oktober 1998 betreffende medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek. De geconsolideerde tekst, die de aanpassingen opneemt werd gepubliceerd onder: eurlex.europa.eu/lexuriserv/lexuriserv.do?uri=consleg:1998l0079:20090807:e n:pdf 2 Koninklijk Besluit betreffende medische hulpmiddelen voor in-vitro diagnostiek van 14/11/2001, gepubliceerd in het Belgisch Staatsblad van 12/12/2001 3 MEDDEV 2.12/1 rev.6 Medical devices vigilance system http://ec.europa.eu/consumers/sectors/medical-devices/files/meddev/2_12_1- rev_6-12-2009_en.pdf Van Nerom Anne, DVM, PhD Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 20/21

Coordinator Bevoegde Overheid medische hulpmiddelen voor in vitro diagnostiek Dienst Kwaliteit van medische laboratoria Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Juliette Wytsmanstraat 14-1050 Brussel - België T +32 (0) 2 642 50 40 - F +32 (0) 2 642 56 45 www.wiv-isp.be Einde Niet-infectieuze serologie, globaal rapport 2013/01. Publicatiedatum: 28/5/2013. 21/21