SERUMSCREENING NAAR NEURAALBUISDEFECTEN EN DOWNSYNDROOM Versie 1.0 Datum Goedkeuring 06-12-1996 Methodiek Evidence based
Discipline Verantwoording NVOG
Inleiding Vrouwen met een verhoogd risico op nakomelingen met een neuraalbuisdefect (NBD) of het Downsyndroom (DS) kunnen worden opgespoord door het meten van de concentratie van bepaalde merkstoffen in maternaal serum (serumscreening). Een belaste (familie-)anamnese en een gevorderde maternale leeftijd zijn de gebruikelijke indicaties voor invasieve prenatale diagnostiek, maar ook een afwijkende testuitslag bij serumscreening is een geldige reden B voor het Downsyndroom sinds een tiental jaren, voor een neuraalbuisdefect al meer dan twintig jaar. Vanuit algemeen epidemiologisch oogpunt is de sensitiviteit van serumscreening voor de detectie van het Downsyndroom ongeveer 60% (zie tabel 1). Dat is tweemaal zo hoog als de sensitiviteit van maternale leeftijdscreening, waarbij invasieve prenatale diagnostiek wordt aangeboden aan vrouwen van 36 jaar en ouder: de sensitiviteit van deze methode is ongeveer 30%. Voor zwangeren boven de 36 jaar en voor zwangeren met verhoogd risico op een neuraalbuisdefect bij het ongeboren kind is serumscreening wellicht een reële optie, waarbij wel duidelijk moet worden gewezen op de testeigenschappen van deze methode. In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van het resultaat van serumscreening en amniocentese in de verschillende leeftijdsgroepen. Kwaliteitsnormen voorlichting Aanstaande ouders moeten desgevraagd over voorlichting kunnen beschikken. Mondelinge voorlichting dient door schriftelijk en/of audiovisueel voorlichtingsmateriaal te worden ondersteund. Deze voorlichting moet minimaal de volgende informatie bevatten: de aandoeningen waarop getest wordt, de theoretische kans dat de aandoening waarop getest wordt, ook werkelijk aanwezig is, de testprocedure; de betekenis van een hoog- of laagrisico-uitslag, handelingsmogelijkheden bij een hoogrisico-uitslag, mogelijke bevindingen bij vervolgonderzoek, handelingsmogelijkheden bij een afwijkende vruchtwateruitslag. Uitvoering Serumscreening naar het Downsyndroom en een neuraalbuisdefect kan verricht worden vanaf 15 weken zwangerschap; de optimale termijn voor detectie van een neuraalbuisdefect is 16-17 weken. De uiterste termijn waarop serumscreening vanuit laboratoriumoogpunt en omwille van de termijn voor vervolgonderzoek kan worden verricht, is 20 weken. Een correcte opgave van zwangerschapsduur (in weken én dagen), bij voorkeur bevestigd door een echoscopische termijnbepaling, is essentieel. Bij de risicoberekeningen wordt rekening gehouden met de maternale leeftijd; informatie daarover is dus onontbeerlijk. Bij tweelingzwangerschappen zijn de waarden ongeveer tweemaal zo hoog; het aantal foetussen moet dus gemeld worden. Een slecht gereguleerde diabetes kan de uitslag eveneens beïnvloeden. Verder kan bij de berekening van het risico op Downsyndroom en neuraalbuisdefect gecorrigeerd worden voor gewicht, ras, bloedverlies, pariteit en ovulatie-inductie. Voor de bepaling moet bij voorkeur serum ingestuurd worden, geen vol bloed. De laboratoria waar de bepalingen worden verricht, moeten beschikken over de benodigde software en ervaring om de risicoberekeningen te doen. Zij dienen mee te doen aan een systeem van kwaliteitscontrole en rapportage, en moeten voldoende bepalingen verrichten om hun eigen referentiewaarden betrouwbaar te kunnen vaststellen en evalueren. De testuitslagen moeten meteen na beschikbaar komen door het laboratorium aan de zwangerschapsbegeleider worden meegedeeld. Er moeten faciliteiten aanwezig zijn voor verdere voorlichting en begeleiding bij de keuze van de a.s. ouders. Eventueel vervolgonderzoek dient bij voorkeur plaats te vinden binnen een week na bloedafname. Interpretatie van de testuitslagen De meest gebruikte serummarkers zijn alfa-foetoproteïne (AFP) en humaan choriongonadotrofine (hcg); sommige centra voegen daar nog ongeconjugeerd estriol (ue 3 ) aan toe. In de toekomst zullen nieuwe 1
serummarkers voor het tweede en het eerste trimester beschikbaar komen, waaronder de vrije bètafractie van hcg, inhibine en `pregnancy associated placental protein A' (PAPP-A). Testuitslagen worden gerapporteerd in multiples of the median (MoM) in verband met de invloed van de zwangerschapsduur op de concentratie van de markers en ten behoeve van de vergelijkbaarheid tussen centra. DS-zwangerschappen worden gekenmerkt door een relatief laag AFP en ue3 en een relatief hoog hcg; karakteristiek voor een NBD-zwangerschap is een hoog AFP (>2,5 MoM). Tot nu toe wordt in Nederland voor Downsyndroom en neuraalbuisdefect een risico hoger dan 1/250 ten tijde van de partus als afkappunt gehanteerd. Dit in analogie met het leeftijdsafkappunt: het risico op Downsyndroom is voor een 36-jarige 1/250. Het verdient aanbeveling landelijk dezelfde afkappunten te gebruiken. Bij een Downrisico $1/250 wordt amniocentese aangeboden. Bij een risico op een neuraalbuisdefect van $1/250 wordt in eerste instantie echoscopie verricht, zo nodig gevolgd door amniocentese. In serumscreeningsprogramma's wordt bij bovengenoemde afkappunten in een populatie van alle leeftijden een detectiepercentage gerealiseerd van naar schatting 60% voor het Downsyndroom, >90% voor anencefalie en 75% voor open spina bifida. Detectiepercentage en percentage `at risk' voor het Downsyndroom zijn afhankelijk van de leeftijdsopbouw van de onderzochte zwangeren (tabel 1). Aanbeveling Gynaecologen moeten in staat zijn desgevraagd zwangeren te informeren over serumscreening en deze desgewenst te laten uitvoeren. Hierbij dienen de bovenvermelde kwaliteitsnormen met betrekking tot voorlichting, uitvoering en interpretatie van de test in acht genomen te worden. Mede in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek wordt aanbevolen serumscreening niet standaard aan alle zwangeren aan te bieden. Literatuur 1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Down Syndrome Screening. Committee Opinion nr 141, August 1994. 2. Beekhuis JR. Maternal serumscreening for fetal Down's syndrome and neural tube defects. A prospective study, performed in the north of the Netherlands. Proefschrift Groningen 1993. 3. Beekhuis JR, De Wolf BTHM, Mantingh A, Heringa MP. The influence of serumscreening on the amniocentesis rate in women of advanced maternal age. Prenat Diagn 1994; 14: 199-202. 4. Benn PA, Horne D, Briganti S, Rodis JF, Clive JM. Elevated second-trimester maternal serum hcg alone or in combination with elevated alpha-fetoprotein. Obstet Gynecol 1996; 87: 217-22. 5. Brazerol WF, Grover S, Donnefeld AE. Unexplained elevated maternal serum a-fetoprotein levels and perinatal outcome in an urban clinic population. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 1030-5. 6. O'Brien WF, Knuppel RA, Kousseff B, Sternlicht D, Nichols P. Elevated maternal serum alpha-fetoprotein in triploidy. Obstet Gynecol 1988; 71: 994-5. 7. Burton BK, Prins GS, Verp MS. A prospective trial of prenatal screening for Down syndrome by means of maternal serum α-fetoprotein, human chorionic gonadotropin, and unconjugated estriol. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 526-30. 8. Christiaens GCML, Hagenaars AM, Akkerman C, De France HF. Are Down syndrome fetuses detected through maternal serumscreening similar to those remaining undetected? Prenatal Diagnosis 1996; 16: 437-42. 9. Cornel MC, Breed ASPM, Beekhuis JR, Te Meerman GJ, Ten Kate LP. Down syndrome: effects of demographic factors and prenatal diagnosis on the future livebirth prevalence. Hum Genet 1993; 92: 163-8. 10. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Cunningham GC, Lustig LS, Boyd PA. Reducing the need for amniocentesis in women 35 years of age or older with serum markers for screening. N Engl J Med 1994; 330: 1114-8. 11. Kazazian, LC, Baramki TA, Thomas RL. Triploid fetus: an important consideration in the evaluation of very high maternal serum alpha-fetoprotein. Prenatal Diagnosis 1989; 9: 27-30. 12. Kriek R, Korenromp MJ, Hagenaars AM, Christiaens GCML, Bruinse HW. Screening op foetale neuraalbuisdefecten. Medisch Contact 1994, 321-4. 13. Los FJ. Serum-AFP-screening van zwangeren op foetale neuraalbuisdefecten. Proefschrift Groningen, 1980. 14. Megerian G, Godmilow L, Donnenfeld AE. Ultrasound-adjusted risk and spectrum of fetal chromosomal abnormality in women with elevated maternal serum alpha-fetoprotein. Obstet Gynecol 2
1995; 85: 952-6. 15. Morssink LP, Kornman LH, Beekhuis JR, De Wolf THM, Mantingh A. Abnormal levels of maternal serum human chorionic gonadotropin and alpha-fetoprotein in the second trimester: relation to fetal weight and preterm delivery. Prenat Diagn 1995; 15: 1041-6. 16. Roelofsen EEC, Kamerbeek LI, Tymstra Tj, Beekhuis JR, Mantingh A. Women's opinions on the offer and use of maternal serum screening. Prenat Diagn 1993; 92: 741-7. 17. Rose NC, Palomaki GE, Haddow JE, Goodman DBP, Mennuti MT. Maternal serum α-fetoprotein screening for chromosomal abnormalities: a prospective study in women aged 35 and older. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1073-80. 18. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Report of the RCOG Working Party on Biochemical Markers and the Detection of Down's Syndrome. London: RCOG Press, 1993. 19. Schmidt D, Shaffer LG, McCaskill ChM, Rose E, Greenberg F. Very low maternal serum chorionic gonadotropin levels in association with fetal triploidy. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 77-80. 20. Thiagarajah S, Stroud CB, Vavelidis F et al. Elevated maternal serum α-fetoprotein levels: what is the risk of fetal aneuploidy? Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 388-92. 21. Warner AA, Pettenati MJ, Burton BK. Risk of fetal chromosomal anomalies in patients with elevated maternal serum alpha-fetoprotein. Obstet Gynecol 1990; 75: 64-6. 22. Wenstrom KD, Owen J, Boots L, Ethier M. The influence of maternal weight on human chorionic gonadotropin in the multiple-marker screening test of fetal Down syndrome. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:1297-300. 23. Wildhagen MF, Christiaens GCML, Habbema JDF. Serumscreening bij zwangeren voor Down-syndroom en open neurale-buisdefecten; toetsing aan de Gezondheidsraad-criteria voor genetische screening. Ned Tijdschr Geneesk 1996; 140: 85-9. Colofon NVOG-standpunten behandelen actuele onderwerpen waarover in het algemeen (nog) geen consensus bestaat door het ontbreken van adequate wetenschappelijke onderbouwing. De gegeven informatie heeft derhalve geen dwingend karakter, maar beoogt slechts een advies te geven gebaseerd op de beschikbare kennis op het moment van publicatie. Dit standpunt is opgesteld door de Werkgroep Prenatale Diagnostiek (WPD). Utrecht, 16 december 1996 NEDERLANDSE VERENIGING VOOR OBSTETRIE EN GYNAECOLOGIE Lomanlaan 103 Postbus 20061, 3502 LB Utrecht Disclaimer De NVOG sluit iedere aansprakelijkheid uit voor de opmaak en de inhoud van de voorlichtingsfolders of richtlijnen, alsmede voor de gevolgen die de toepassing hiervan in de patiëntenzorg mocht hebben. De NVOG stelt zich daarentegen wel open voor attendering op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van deze voorlichtingsfolders of richtlijnen. Neemt u dan contact op met het Bureau van de NVOG (e-mail: info@nvog.nl). 3