DATAVERZAMELING IN KLINISCHE TRIALS HET BELANG VAN GOEDE DATA LIDWINA WEVER, COÖRDINATOR TRIALBUREAU AVL
MIJN VERHAAL UIT HET BOEKJE Klinische trials vormen de basis voor de nieuwe ontwikkelingen binnen de oncologie. Daarbij is het van belang dat dataverzameling goed gebeurt en het protocol gevolgd wordt; anders hebben de verzamelde data weinig kwaliteit en waarde. Het belang van goede verslaglegging en samenspraak tussen alle betrokken partijen is groot. Wat doet een datamanager? Wat is goede statusvoering vanuit het oogpunt van klinische trials? Hoe codeer je bijwerkingen? Hoe zit het met response criteria? Hoe worden data verwerkt en opgeschoond? In deze interactieve workshop gaan we kijken naar het traject van het starten van een studie tot de uiteindelijke statistische verwerking en alles wat daar tussen zit plus tips en tricks voor een ieder die betrokken is bij de opzet of uitvoering van klinische trials. 2
WAT DOET HET TRIALBUREAU Informatiepunt voor alle studies binnen ons ziekenhuis (340 open studies, 2600 nieuwe studiepatienten vorig jaar) Planning fase I studies Registreren van nieuwe trial patiënten Aanvragen studiemedicatie ( resupply ) Rapportage gegevens van trial patiënten (CRF) Rapporteren van Serious adverse events" deelname aan Patiënten-besprekingen 3
WAT DOET HET TRIALBUREAU (2) First-in-man / Dosis escalatie studies Planning open plaatsen fase I planningsdatabase Aantal open plekken in een fase I studie Slot reserveren bij de firma zeker weten dat er een plek beschikbaar is voor een patiënt, voordat patiënt wordt geïnformeerd Aanmelden voor pre-screening op mutaties/amplificaties Bij expanded doselevel fase I studies Ook bij fase II en III studies Tumormateriaal wordt opgestuurd naar een extern laboratorium 4
OOIT EEN DATAMANAGER VAN DICHTBIJ GEZIEN? WIE HEEFT ER ERVARING MET KLINISCHE STUDIES? HOEVEEL JAAR? GRAAG OP VOLGORDE GAAN STAAN 5
VRAGEN OM IN KOPPELS TE BEANTWOORDEN Wat is goede statusvoering vanuit het oogpunt van klinische trials? Hoe codeer je bijwerkingen? Hoe zit het met response criteria? Hoe worden data verwerkt en opgeschoond? 6
VRAGEN OM IN KOPPELS TE BEANTWOORDEN Wat is goede statusvoering vanuit het oogpunt van klinische trials? - Alle data zoals gevraagd in het protocol moeten te vinden zijn. Als de data er niet zijn, moet een verklaring te vinden zijn waarom de data ontbreken - Van alle bepalingen moet een oordeel te vinden zijn (labresultaten en ECG s al of niet klinisch significant afwijkend, conclusie van CT scans, oogonderzoek, huidonderzoek etc - Bijwerkingen moeten goed gedocumenteerd worden volgens het coderingssysteem dat in het protocol staat vermeld, inclusief start- en stopdatum en relatie tot behandeling - Co-medicatie moet goed gedocumenteerd worden, inclusief indicatie, ook medicatie die door bv huisarts is voorgeschreven - Er moet te vinden zijn wie wat in het dossier heeft geschreven en/of aangepast en of hetgeen gedaan is past bij de rol van die persoon in de studie - Medische voorgeschiedenis van een patiënt moet goed gedocumenteerd zijn - Inname van orale medicatie / compliance of start/stoptijden infuus 7
VRAGEN OM IN KOPPELS TE BEANTWOORDEN Hoe codeer je bijwerkingen? In het protocol staat hoe de bijwerkingen en ernstige bijwerkingen gecodeerd en gerapporteerd dienen te worden en of er bepaalde bijwerkingen zijn die bv meteen gerapporteerd moeten worden omdat men daar speciaal beducht op is (AESI adverse event of special interest) In oncologie studies worden altijd de CTC criteria gebruikt 8
Graderen van Adverse events NCI-CTCAE VERSIE 3.0 OF 4.0 GRADERINGEN IN MILD (1), MODERATE (2), SEVERE (3), LIFE-TREATENING (4) EN DEATH (5)
TRIALBUREAU Adverse Events / brondocumenten Start- en stopdatum van een klacht Als een klacht van ernst of van relatie verandert: nieuwe start- en stopdata Relatie tot de behandeling (van belang in het kader van trials) De behandeling van de klacht (medicatie, ingreep, leefstijladvies) Indien mogelijk een diagnose noemen (bv allergische reactie, febriele neutropenie, pneumonie), i.p.v. alle afzonderlijke symptomen
WAAROM MOETEN WE EEN AE MELDEN? Medische zorg voor proefpersoon (ICH-GCP artikel 4.3.2). bijvoorbeeld comedicatie / behandeling van het AE Veiligheid van de proefpersoon (ICH-GCP artikel 4.11.2). Is het veilig voor deze proefpersoon om verder te gaan in de studie met deze dosering? Inzicht toxiciteitsprofiel van geneesmiddel (bv fase I) Verzamelen van schone en reproduceerbare data Invloed op inhoud patienten informatie? 1 voorval in eigen centrum, maar hoeveel wereldwijd? 11
VRAGEN OM IN KOPPELS TE BEANTWOORDEN Hoe zit het met response criteria? RECIST criteria, versie 1.0 of 1.1 Tumormetingen staan niet altijd in het radiologieverslag Nametingen door radiologen Nametingen door artsen zelf 12
VRAGEN OM IN KOPPELS TE BEANTWOORDEN Hoe worden data verwerkt en opgeschoond? Papieren CRF s: worden opgestuurd en ingetypt, in duplo E-CRF s: genereert automatische queries op basis van vooraf gedefinieerde checks Queries worden ook gemaakt door centraal datamanagers, monitors die op site de data checken of door statistiek. Gekeken wordt naar uitliggers en inconsistenties. Een medisch persoon kan ook medisch inhoudelijke queries stellen 13
We gaan oefenen
Rapportage in CRF HOE ERG? WAT? Zie comedicatie Zie study drug RELATIE? 15 WANNEER?
Voorbeeld In de status staat: patiënt heeft het benauwd Waar kan ik dit vinden in het CTC AE boekje? Wat is het Adverse Event? Welke graad? Wat is de relatie met de behandeling? Hoe rapporteer je dit? 16
Vraag 1: De patiënt braakt heel veel Ongeveer 3 keer per dag p. 54 Vomiting, graad 2
Vraag 2: De patiënt heeft waterdunne diarree, bij baseline geen last van Twee keer per dag Diarrhea, graad 1 p. 33
Vraag 3: De patiënt heeft het de hele tijd benauwd Dyspnea, graad 3 p. 167
Vraag 4: De patiënt is heel erg vermoeid De patiënt rust nu 2 uur per dag, voorheen niet. Daarna gaat het wel weer. Fatigue, graad 1 p. 56
Vraag 5: De patiënt heeft wat last van neuropathie Maar kan de knopen van zijn shirt niet meer dicht maken p. 137 Peripheral motor neuropathy, graad 3
Opdracht Goed? Klacht Adverse event? Yes No Juiste Adverse event/graad Pagina van CTC AE 4.0? Bloeddruk was 120/70, nu 135/95, geen actie Hypertension graad 1 Bloeddruk was 120/70, nu 135/95, lisinopril gestart Hypertension graad 2 Gebruikte voor hoge bloedruk al amlodipine bij baseline. Nu wordt lisinopril Hypertension graad 3 toegevoegd. 1 Ochtend boven 40 graden verhoging Fever graad 2 Slaapt soms moeilijk in Insomnia graad 1 Acne achtige uitslag met jeuk, over het hele lichaam Rash maculo-papular graad 2 Twee dagen geen ontlasting, begonnen met MgO Constipation graad 1 Twee dagen geen ontlasting en buikpijn, CT laat ileus zien. Ileus graad 3 Heeft minder eetlust, eet wel goed Nausea graad 1 Heeft een aambei, soms wat bloedverlies Anal hemorrhage graad 1 ANC 0.7 in combinatie met 39 graden koorts Febrile neutropenia graad 3 Hoesten en koorts, krijgt antibiotica per IV Upper respiratory infection graad 2 TIA Ischemia cerebrovascular graad 2 Longembolie op scan, geen symptomen Thromboembolic event graad 3 Thuis gestorven, oorzaak onbekend, geen obductie verricht Sudden death NOS graad 5
Antwoorden opdracht Goed? Klacht Adverse event en graad Yes No Adverse event Pagina van CTC AE 4.0 Bloeddruk was 120/70, nu 135/95, geen Hypertension X Hypertension Vascular disorders, pagina 191 actie graad 1 graad 2 Bloeddruk was 120/70, nu 135/95, Hypertension X Vascular disorders, pagina 191 lisinopril gestart graad 2 Gebruikte voor hoge bloedruk al Hypertension X Vascular disorders, pagina 191 amlodipine bij baseline. Nu wordt lisinopril toegevoegd. graad 3 1 Ochtend boven 40 graden verhoging Fever X Fever General disorders, pagina 56 graad 2 graad 3 Slaapt soms moeilijk in Insomnia X Psychiatric disorders, pagina 144 graad 1 Acne achtige uitslag met jeuk, over het hele lichaam Rash maculo-papular graad 2 X Rash acneform graad 3 Skin and subcutaneous tissue disorders, pagina 184 Twee dagen geen ontlasting, begonnen Constipation X Gastrointestinal disorders, pagina 32 met MgO Graad 1 Twee dagen geen ontlasting en Ileus X Ileus, Gastrointestinal disorders, pagina 43 buikpijn, CT laat ileus zien. graad 3 graad 2 Heeft minder eetlust, eet wel goed Nausea X Anorexia Metabolism disorders, pagina 114 graad 1 graad 1 Heeft een aambei, soms wat Anal hemorrhage X Hemorrhoidal hemorrhage Gastrointestinal disorders, pagina 41 bloedverlies graad 1 graad 2 ANC 0.7 in combinatie met 39 graden koorts Febrile neutropenia graad 3 X Blood and lymphatic system disorders, pagina 3 Hoesten en koorts, krijgt antibiotica per IV Upper respiratory infection graad 2 X Upper respiratory infection graad 3 Infections and infestatations, pagina 85 TIA Ischemia cerebrovascular X Transient ischemic attacks Nervous system disorders, pagina 139 graad 2 graad 1 of 2 Longembolie op scan, geen symptomen Thromboembolic event graad 3 X Vascular disorders, pagina 193 Thuis gestorven, oorzaak onbekend, geen obductie verricht Sudden death NOS graad 5 X General disorders, pagina 59
TIPS AND TRICKS
WAT ZIJN BELANGRIJKE AANDACHTSPUNTEN BIJ STUDIES Goed protocol en goede hulpmiddelen Roep voor start alle betrokken partijen bijeen Controleer na de 1 e patient wat er niet goed is gegaan Regelmatig feedback en overleg 25
26