Uitbraak van enterohemorragische Escherichia coli (EHEC) en hemolytisch-uremisch syndroom

Stand van zaken Uitbraak van enterohemorragische Escherichia coli (EHEC) en hemolytisch-uremisch syndroom Ed J. Kuijper, Aura Timen, Eelco Franz, Els Wessels en Jaap T. van Dissel Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3809 KLINISCHE PRAKTIJK Enterohemorragische Escherichia coli (EHEC) is een groep pathogene E. coli die een shigatoxine produceert en bloederige colitis en hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) kan veroorzaken. De ziekte komt meestal sporadisch voor, maar soms ook in grote uitbraken zoals recent in Noord-Duitsland. Ziekte door EHEC is een zoönose en heeft zijn reservoir in herkauwende landbouwhuisdieren (runderen, schapen en geiten). Bij een patiënt met bloederige diarree dient een infectie met EHEC overwogen te worden, maar in het beloop van veel ernstige EHEC-infecties kan ook een op HUS-gelijkend ziektebeeld optreden. Behandeling met antibiotica is gecontra-indiceerd omdat de ziekteduur niet wordt beperkt en er mogelijk wel negatieve complicaties zijn. Patiënten met een infectie door EHEC kunnen de bacterie verspreiden en worden onder contactisolatiemaatregelen verzorgd met een eigen toiletfaciliteit. De E.coli type O104:H4 die in Duitsland bij de uitbraak is gekweekt, heeft een combinatie van bijzondere virulentiekenmerken. Bij de uitbraak ontwikkelden opvallend veel patiënten HUS en neurologische symptomen na een periode van bloederige diarree. Leids Universitair Medisch Centrum, Centrum van Infectieziekten, Leiden. Afd. Medische Microbiologie: dr. E J. Kuijper, arts-microbioloog; dr. E. Wessels, medisch moleculair microbioloog. Afd. Infectieziekten: prof. dr. J.T van Dissel, internist-infectioloog. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum Infectieziektebestrijding, Bilthoven. Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding: dr. A. Timen, arts maatschappij & gezondheid, infectieziektebestrijding. Laboratorium voor Zoönosen en Omgevingsmicrobiologie/Nationaal Referentielaboratorium Escherichia coli: dr. E. Franz, microbioloog. Contactpersoon: dr. E J. Kuijper (e.j.kuijper@lumc.nl). De meeste varianten van de Escherichia coli-bacterie zijn doorgaans onschuldige transiënte of permanente darmbewoners bij de mens. Er zijn typen E. coli die diarree kunnen veroorzaken. Deze worden onderverdeeld in 6 verschillende groepen, afhankelijk van het ziektebeeld en de specifieke virulentiedeterminanten: (a) enteropathogene E. coli, (b) enterotoxine-producerende E. coli, (c) entero-invasieve E. coli, (d) enterohemorragische E. coli (EHEC), (e) enteroaggregatieve E. coli en (f) diarreegeassocieerde, diffuus adherende E. coli. 1 Enterohemorragische E. coli (EHEC) is een groep van E. coli die diarree en hemorragisch-uremisch syndroom (HUS) kunnen veroorzaken doordat ze en aantal specifieke virulentiekenmerken hebben en zogenaamd shigatoxine (stx) produceren. 1,2 Deze shigatoxines geven schade aan het darmepitheel, waardoor bloederige diarree optreedt, en schade aan de nieren en hersenen, wanneer de shigatoxinen de bloedstroom bereiken en binden aan receptoren in de nieren en hersenen. In dit artikel wordt de term EHEC ook gebruikt voor een groep van shigatoxine producerende E. coli (STEC) die niet over alle virulentie-eigenschappen van de EHEC-groep beschikt. Ziekte door EHEC is een zoönose en heeft haar reservoir in herkauwende landbouwhuisdieren (runderen, schapen, geiten). Incidenteel verspreidt de bacterie zich ook naar de mens. Overdracht vindt plaats door direct contact met dieren of hun uitwerpselen, of via fecaal-besmet voedsel of water. Vlees raakt besmet door fecale contaminatie NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3743 1

KLINISCHE PRAKTIJK tijdens de slacht, verse groenten kunnen worden besmet door het gebruik van dierlijke mest of van besmet water tijdens de teelt. Symptomen, diagnostiek en behandeling Symptomen Jaarlijks worden er in Nederland naar schatting 20 patiënten met HUS en diarree gezien, van wie er 3-12 gemeld worden. 2 De incubatieduur is gemiddeld 2-10 dagen en de ziekte begint met buikkrampen en diarree die na verloop van een aantal dagen over kan gaan in bloederige diarree: hemorragische colitis. Temperatuurverhoging ontbreekt nogal eens. De meeste patiënten herstellen binnen 1-2 weken, maar vooral bij kinderen en bij ouderen kan de ziekte overgaan in een HUS met acute nierinsufficiëntie, hemolytische anemie en trombocytopenie. HUS ontstaat tot circa 2 weken na de gastro-enteritis, en komt bij 2-7 % van de patiënten met diarree voor. Bij kinderen onder de 10 jaar loopt dit percentage op tot 15% 2-4 HUS is de meest voorkomende oorzaak van nierinsufficiëntie bij kinderen. 5,6 Bij patiënten met ernstige ziekte staan neurologische symptomen voorop, zoals epileptische aanvallen, herseninfarcten en coma. 7 Diagnostiek Isolatie van EHEC uit feces voor de diagnostiek is gecompliceerd aangezien er geen biochemische eigenschap is waardoor EHEC onderscheiden kan worden van andere, onschuldige E. coli. De diagnostiek van infectie met EHEC gebeurt door stx-genen in feces aan te tonen met behulp van een PCR. In het LUMC wordt hiervoor een PCR gebruikt die gebaseerd is op de methode beschreven door Schuurman et al. 8 Behandeling Er is onzekerheid over het nut van antimicrobiële behandeling bij EHEC-infecties en zelfs speelt de vraag of antibiotische behandeling de kans op een gecompliceerd verloop en op HUS zou kunnen vergroten. 9,10 Bij een aangetoonde EHEC-infectie lijken antibiotica niet nuttig om duur, ernst of herstel van de infectie, of duur van uitscheiding in de feces te beïnvloeden. Omdat er geen positief effect van antibiotica te verwachten is, maar wel eventueel negatieve effecten, is het gebruik van antibiotica gecontra-indiceerd. In ieder geval moet men nooit kiezen voor een middel waarvoor de EHEC niet gevoelig is, omdat dit de kolonisatie van het micro-organisme in de darm alleen maar bevordert. Maar als bij een patiënt met het type O104:H4 (dat resistent is tegen veel antibiotica) toch een antimicrobiële behandeling nodig is vanwege een bijkomende infectie, dan wordt een carbapenem geadviseerd. 11-13 In de pathogenese van HUS zou activatie van de alternatieve route van het complementsysteem een rol spelen, onder andere omdat shigatoxine interfereert met factor H, een factor die de complementactivatie remt. 14 De betrokkenheid van complement in de pathogenese van HUS is de rationale voor gebruik van eculizumab, een monoklonale antistof die de laatste stap in de complementcascade remt, waardoor het membrane attack complex niet wordt gevormd. Tijdens de recente EHECuitbraak in Duitsland is dit middel toegepast, en met belangstelling wordt uitgezien naar rapportage van de effecten ervan. Onlangs werd gerapporteerd dat 3 jonge kinderen die eculizumab toegediend kregen, een opmerkelijk herstel lieten zien. 15 Hoe wordt EHEC overgedragen? EHEC kan zich vermenigvuldigen bij temperaturen van 25-45 C, met een optimum bij 37 C. De bacterie kan langdurig overleven buiten het darmkanaal bij lage temperatuur, bijvoorbeeld in mest, bodem en voedsel. Verhitten tot boven de 70 C overleeft de bacterie niet. De meeste uitbraken met bloederige diarree gecompliceerd door HUS werden veroorzaakt door E. coli serotype O157. Een systematische analyse van 90 uitbraken met E. coli O157, over de periode 1982-2006, liet zien dat bepaalde voedingsmiddelen (veelal vlees, groente en fruit) de meest voorkomende bron van besmetting was (42% van de uitbraken), gevolgd door melkproducten (12%), contact met dieren (7,8%) en met water (6,7%). Bij 30% bleef de bron onbekend. 3 Contactisolatie Mens-op-menstransmissie is aangetoond zowel in de gezinssituatie als binnen kindercrèches, scholen en zorginstellingen. In bovenstaande analyse van meerdere uitbraken werd secundaire transmissie bij 20% van de patiënten gevonden; de kans op secundaire transmissie was hoger naarmate de gemiddelde leeftijd van de patiënten lager was en bleek het hoogst tijdens uitbraken met een gemiddelde leeftijd onder 6 jaar en bij kinderen in een kinderdagverblijf. 3 Om deze secundaire transmissie te voorkomen, worden patiënten met een EHEC-infectie in zorginstellingen verpleegd in contactisolatie, zo mogelijk een eenpersoonskamer met eigen toiletfaciliteit. Hygiënische maatregelen buiten zorginstellingen Ook thuis maken patiënten bij voorkeur van een eigen toilet gebruik, of ze desinfecteren het toilet zorgvuldig na gebruik. Er zijn zelfs aanbevelingen om patiënten met diarree door EHEC te scheiden van andere familieleden, bijvoorbeeld door opname in een ziekenhuis. 16 In de thuissituatie is strikte naleving van hygiënische maatregelen bij het bereiden van voedsel en bij het omgaan met kleine kinderen van groot belang. 2 Patiënten mogen, zolang ze ziekteverschijnselen hebben, niet werken in de voedselbereiding, in de zorg, of met kleine kinderen. Grote uitbraak door E. coli O104:H4 in Duitsland Op 22 mei 2011 werd door het Robert Koch Instituut (RKI) in Duitsland melding gemaakt van een groot aantal 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3743

patiënten met bloederige diarree en een hemolytischuremisch syndroom (HUS) veroorzaakt door een shigatoxine-producerende E. coli met het serotype O104:H4. 17 In de periode 2 mei-27 juli zijn 782 patiënten met HUS en 3128 patiënten met diarree door E. coli O104:H4 gemeld. 18,19 De meeste patiënten waren óf woonachtig in het Noordoosten van Duitsland óf waren daar recent geweest. Op 26 juli is de uitbraak officieel als beëindigd verklaard door het Robert Koch Institut in Berlijn. Nederlandse casussen In het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) diagnosticeerden wij deze infectie bij een 34-jarige vrouw die hemorragische colitis en HUS ontwikkelde, 8 dagen na terugkomst van verblijf in Hamburg. Bij haar 10 maanden oude dochter ontstond 15 dagen na terugkomst uit Hamburg een ernstige vorm van HUS met neurologische complicaties, waarbij de besmetting waarschijnlijk door secundaire transmissie is opgelopen. 20 Duitse casussen Voor de bron van de uitbraak in Duitsland wijzen de bevindingen in de richting van kiemgroente (groente die als kiemplantje wordt geoogst en gegeten, bijvoorbeeld rucola, mosterdkers, fenegriek, taugé en alfalfa), maar eerder werd een verband gesuggereerd met tomaten, sla, en met name komkommers. In een biologische kiemgroentekwekerij in Niedersachsen zou de besmetting hebben plaatsgevonden. 18,19 Tot vóór deze uitbraak werden in Duitsland per jaar ongeveer 1000 patiënten met een infectie door een shigatoxine-producerende E. coli gerapporteerd en 60 patiënten met HUS; deze complicatie trad vooral op bij kinderen onder de leeftijd van 5 jaar en het serotype O104:H4 werd slechts 2 maal gevonden, in 2001. 21 Deze stam uit 2001 wordt vergeleken in een analyse van het genoom met de uitbraakstam van nu om te onderzoeken welke nieuwe virulentiefactoren er zijn verworven. In 2010 overleden er 2 patiënten aan de gevolgen van HUS, maar in 2011, als gevolg van de uitbraak, zijn dat er al 46. 19,22 Bijzonder aan deze uitbraak is de leeftijds- en geslachtsverdeling van de patiënten, waarbij van patiënten met HUS 88% ouder is dan 20 jaar, en 71% vrouw is. 18,19,22 De bacterie uit Duitsland is gekarakteriseerd als behorend tot het serotype O104:H4, en is ongevoelig voor cefalosporines van de 2e en de 3e generatie door de productie van extended -spectrum-bètalactamases (ESBL s) van het type CTX-M-15 en een TEM-1-bètalactamase. 17,23 Omdat de E. coli O104:H4 een ESBL-producerende bacterie is, kan men gebruik maken van specifieke chromogene kweekmedia om de bacterie uit de feces te kweken. 24 Europese melding De lidstaten van de Europese Unie (EU) werd verzocht gevallen van bloederige diarree en HUS, waarbij een epidemiologische link naar Duitsland bestond, via het early warning and response system (EWRS), te melden. Het EWRS is een gemeenschappelijk communicatiekanaal tussen de EU-landen, het European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) en de EU. Via dit systeem zijn in 12 andere Europese landen 125 patiënten met HUS of colitis gemeld, van wie 11 in Nederland. 19 De meesten hiervan hadden kort tevoren Duitsland bezocht. Ook in de Verenigde Staten en in Canada heeft zich ten minste 1 ziektegeval voorgedaan. 25 Eind juni 2011 werd er ook een uitbraak van hemorragische colitis en HUS in Frankrijk gemeld waarbij 15 patiënten waren betrokken die deelnamen aan een evenement met een koud buffet in de plaats Bègles, vlak bij Bordeaux. 26,27 De verantwoordelijke stam werd bevestigd als E. coli O104:H4, met dezelfde genetische karakteristieken en antibioticaresistentieprofiel als de Duitse uitbraakstam. Het cluster in Frankrijk werd hierdoor in verband gebracht met de grote uitbraak in Duitsland. Fenegriek Epidemiologisch onderzoek leidde naar de consumptie van fenegriek als bron van de infectie. 27 De fenegriek was in Frankrijk geproduceerd en niet vanuit Duitsland geïmporteerd. Mogelijk waren de gebruikte fenegriekzaden besmet. Dit leidde tot een onderzoek van de European Food Safety Authority (EFSA) en de ECDC waarbij geconcludeerd werd dat de waarschijnlijke bron moest worden gezocht in zaden van de kiemgroente die vanuit Egypte werden gedistribueerd naar Frankrijk en Duitsland (http://www.efsa.europa.eu/en/supporting/doc/176e.pdf). Toch is het opmerkelijk dat de bacterie tot dusver niet in de voedselproducten kon worden aangetoond. Waarom is deze uitbraak door E. coli O104:H4 bijzonder? De incubatiefase is ongeveer 8 dagen, met een gemiddelde van 5 dagen tussen het ontstaan van diarree en HUS. Dit is aanzienlijk langer dan de incubatiefase van 3-4 dagen zoals die bij HUS door E. coli O157 is vastgesteld. 28 De ziekte lijkt in 3 fasen te verlopen: waterdunne of bloederige diarree, gevolgd door HUS, en ten slotte neurologische symptomen. Bij 25% van de patiënten met bloederige diarree ontstond binnen 5 dagen HUS. 29 Het gaat hier om de grootste HUS-uitbraak tot nu toe wereldwijd. In deze uitbraak doet HUS zich bovendien voor in een andere leeftijdscategorie dan gebruikelijk voor de E. coli O157, die voornamelijk kinderen treft. Neurologische complicaties Een opmerkelijk bevinding bij de huidige uitbraak in Duitsland was dat ongeveer 50% van de patiënten met HUS neurologische complicaties ontwikkelde, binnen 10 dagen na het ontstaan van HUS. De symptomen varieerden van desoriëntatie en cognitieve stoornissen tot stupor en levensbedreigende epileptische insulten. 29 O104:H4 De bacterie verantwoordelijk voor de uitbraak in Duitsland, een E. coli O104:H4 (HUSEC041; sequentietype 678), is een ongewone stam die tot nu toe zelden werd aan- KLINISCHE PRAKTIJK NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3743 3

KLINISCHE PRAKTIJK getroffen. 23,30 In de literatuur is slechts 1 casus terug te vinden van een patiënte in Korea die een HUS als gevolg van infectie door dit type ontwikkelde. 31 Deze stam produceerde geen ESBL, bezat zowel de genen stx 1 als stx 2 en had een ander typeringspatroon. 32 Wel schijnt er in Georgia (VS) een kleine uitbraak in 2009 door dit type te zijn onderzocht door het Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC), maar epidemiologische details ontbreken; de E. coli O104:H4 produceerde geen ESBL. 23 EHEC mét enteroaggregatieve eigenschappen Gezien de typische EHEC-symptomen (namelijk HUS) werd in de uitbraak in Duitsland in eerste instantie aangenomen dat de bacterie een klassieke EHEC betrof. Echter, voorlopige gegevens wijzen erop dat deze E. coli O104:H4 een aantal genetische eigenschappen heeft die niet typisch zijn voor EHEC. 23,30 De publieksmedia spreken over een EHEC, maar feitelijk is de uitbraakstam genetisch gezien geen klassieke EHEC. Het WHO Collaborative Centre for Reference and Research on Escherichia coli and Klebsiella in Kopenhagen ontdekte dat de uitbraakstam positief was voor een aantal virulentiegenen karakteristiek voor een andere groep pathogene E. coli: zogenaamde enteroaggregatieve E. coli (EAggEC). EAggEC wordt genetisch gekenmerkt door de aanwezigheid van een virulentie plasmide (paa). Dit plasmide is verantwoordelijk voor de karakteristieke hechtingsvorm ( stacked brick (baksteen)-patroon) van deze groep pathogene E. coli. Deze hechtingsvorm gaat gepaard met biofilmformatie, hetgeen persisterende diarree tot gevolg heeft. De veranderde hechtingsfactoren zouden een rol kunnen spelen bij het hogere percentage getroffenen ( attack rate ) onder volwassenen in plaats van onder kinderen. Ook zou de hechtingsvorm kunnen verklaren dat er bij deze E. coli meer toxinen in de circulatie kunnen komen die leiden tot HUS en neurologische symptomen. 30 De uitbraakstam kan dus worden beschouwd als een shigatoxine-producerende EAggEC (figuur), hetgeen eerder werd waargenomen voor een E. coli O111:H2 geïsoleerd tijdens een uitbraak van HUS in Frankrijk. Deze laatste uitbraak was relatief kleinschalig en de stam was minder virulent. 33 EPEC eae EHEC eae + stx STEC stx 0104:H4 EAggEC paa lokale hechting met attaching and effacing -laesies* aggregatieve hechting met stacked brick -patroon diarree stx-productie bloederige diarree HUS persisterende diarree FIGUUR Schematisch overzicht van de genetische en symptomatische relatie tussen enteropathogene Escherichia coli (EPEC), enterohemorragische E. coli (EHEC), shigatoxine(stx)-producerende E. coli (STEC) en enteroaggregratieve E. coli (EAggEC); eae = gen voor intimine, stx = gen voor shigatoxine, paa = aggregrative adherence -plasmide; (*) attaching and effacing -laesie: de bacteriën hechten als een film en de borstelzoom van de enterocyten verdwijnt; ( ) stacked brick - patroon: bacteriën aggregeren als bakstenen op de enterocyten. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3743

Aangezien de naamgeving van groepen pathogene E. coli voornamelijk berust op de symptomen die ze veroorzaken en het mechanisme waarmee dit gebeurt, wordt deze stam vooralsnog aangeduid als EHEC vanwege de bloederige diarree en de HUS die hij veroorzaakt (EAggEC veroorzaakt in principe alleen diarree). De volledige DNA-structuur van de uitbraakstam moet meer uitsluitsel geven over de genetische verwantschap met andere EHEC- en EAggEC-stammen. Dit kan ook interessante gevolgen hebben voor de epidemiologie, omdat EAggEC tot nu toe vooral bekend was als verwekker van langdurige diarree bij voornamelijk jonge kinderen. Van EAggEC is alleen een humaan reservoir bekend en speelt mens-op-mensoverdracht een belangrijke rol bij de verspreiding. 22 Inmiddels zijn de eerste resultaten van het genoom beschikbaar gekomen. 34 Dr. Daan Notermans (CiB, Bilthoven) en dr. Paul Voorn (St. Antoniusziekenhuis, afd. Medische Microbiologie, Nieuwegein) werkten mee aan dit artikel. Belangenconflict: het instituut van E. Kuijper ontvangt researchgelden van diverse Nederlandse en Europese instanties. Financiële ondersteuning voor dit artikel: geen gemeld. Leerpunten In de periode begin mei 2011 en 276 juli 2011 heeft zich in Noord-Duitsland een uitbraak van colitis en hemolytisch uremisch syndroom (HUS) door een shigatoxine-producerende Escherichia coli (enterohemorragische E.coli (EHEC)) afgespeeld. Vermoedelijk is besmette fenegriek de bron. De verantwoordelijke bacterie is een E. coli O104:H4, die mogelijk een hybride is van EHEC en een andere enterpathogene E. coli (enteroaggregatieve E. coli). Wereldwijd gaart het hier om de grootste uitbraak van HUS ooit, die zich voordoet in een ongebruikelijke leeftijdscategorie, namelijk niet bij kinderen. Behandeling met antibiotica is gecontra-indiceerd omdat de ziekteduur niet wordt beperkt en er mogelijk wel negatieve complicaties zijn. Patiënten met een infectie door EHEC kunnen de bacterie verspreiden en worden onder contactisolatiemaatregelen verzorgd met een eigen toiletfaciliteit. In de thuissituatie moeten strikte hygiënische maatregelen worden genomen bij de voedselbereiding. KLINISCHE PRAKTIJK Aanvaard op 7 juli 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3743 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Croxen MA, Finlay BB. Molecular mechanisms of Escherichia coli pathogenicity. Nat Rev Microbiol. 2010;8:26-38. 2 Steenbergen JE, Timen A, Beaujean D. Shigatoxineproducerende Escherichia.coli (STEC)-infectie. Bithoven: RIVM; 2011. 3 Snedeker KG, Shaw DJ, Locking ME, Prescott R. Primary and secondary cases in Escherichia coli O157 outbreaks: a statistical analysis. BMC Infect Dis. 2009;9:144. 4 Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2005;365:1073-8. 5 Pennington H. Lancet 2010, Escherichia coli O157. Lancet. 2010;376:1428-35. 6 Lynn RM, O'Brien SJ, Taylor CM, et al. Childhood hemolytic uremic syndrome, United Kingdom and Ireland. Emerg Infect Dis. 2005;11:590-6. 7 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M, et al. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1218-28. 8 Schuurman T, Roovers A, van der Zwaluw WK, et al. Evaluation of 5 -nuclease and hybridization probe assays for the detection of shiga toxin-producing Escherichia coli in human stools. J Microbiol Methods. 2007;70:406-15. 9 Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, Watkins SL, Tarr PI. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med. 2000;342:1930-6. 10 Serna A IV, Boedeker EC. Pathogenesis and treatment of Shiga toxinproducing Escherichia coli infections. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24:38-47. 11 Panos GZ, Betsi GI, Falagas ME. Systematic review: are antibiotics detrimental or beneficial for the treatment of patients with Escherichia coli 0157:H7 infection. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:731-42. 12 Safdar N, Said A, Gangnon RE, Maki DG. Risk of hemolytic uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli 0157:H7 enteritis. A meta-analysis. JAMA. 2002;288:996-1001. 13 Deutsche Gesellschaft für Infectiologie. EHEC infection and antibiotic therapy. Position paper. June 4; 2011. 14 Orth D, Würzner R. Complement in typical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost. 2010;36:620-4. 15 Lapeyraque AL, Malina M, Fremeaux-Bacchi V, Boppel T, Kirschfink M, Oualha M, et al. Eculizumab in severe Shiga-toxin-associated HUS. N Engl J Med. 2011;364:2561-3. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3743 5

KLINISCHE PRAKTIJK 16 Werber D, Mason BW, Evans MR, Salmon RL. Preventing Household Transmission of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli O157 Infection: Promptly Separating Siblings Might Be the Key. Clin Infect Dis. 2008;46:1189-96. 17 Frank C, Faber MS, Askar M, et al. on behalf of the HUS investigation team. Large and ongoing outbreak of haemolytic uraemic syndrome, Germany, May 2011. Euro Surveill. 2011;16:pii=19878. 18 Askar M, Faber MS, Frank C, et al. Update on the ongoing outbreak of haemolytic uraemic syndrome due to Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC) serotype O104, Germany, May 2011. Euro Surveill. 2011;16:pii=19883. 19 European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Shiga toxin-producing E. coli (STEC): Update on outbreak in the EU (27 July 2011; 11:00) 20 Kuijper EJ, Soonawala D, Vermont C, van Dissel JT. Household transmission of haemolytic uraemic syndrome associated with Escherichia coli O104:H4 in the Netherlands, May 2011. Euro Surveill. 2011;16:pii=19897. 21 Mellmann A, Bielaszewska M, Köck R, et al. Analysis of collection of hemolytic uremic syndrome-associated enterohemorrhagic Escherichia coli. Emerg Infect Dis. 2008;14:1287-90. 22 Struelens MJ, Palm D, Takkinen J. Enteroaggregative, Shiga toxinproducing Escherichia coli O104:H4 outbreak: new microbiological findings boost coordinated investigations by European public health laboratories. Euro Surveill. 2011;16:pii=19890. 23 Scheutz F, Møller Nielsen E, Frimodt-Møller J, et al. Characteristics of the enteroaggregative Shiga toxin/verotoxin-producing Escherichia coli O104:H4 strain causing the outbreak of haemolytic uraemic syndrome in Germany, May to June 2011. Euro Surveill. 2011;16:pii=19889. 24 Overdevest IT, Willemsen I, Elberts S, Verhulst C, Kluytmans JA. Laboratory detection of extended-spectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: evaluation of two screening agar plates and two confirmation techniques. J Clin Microbiol. 2011;49:519-22. 25 World Health Organization Regional Office for Europe. EHEC outbreak: update 14. 11 Jun 2011. 26 Gault G, Weill FX. Mariani-Kurkdjian, Jourdan-da Silva N, King L, Aldabe B, et al. Outbreak of haemolytic uraemic syndrome and bloody diarrhoea due to Escherichia coli O104:H4, south-west France, June 2011. Euro Surveill. 2011;16(26):pii=19905. 27 Institut de Veille Sanitaire. Cas groupés d infections à Escherichia coli entéro-hémorragique (EHEC) en Gironde Point au 8 juillet 2011. ; in het zoekvak intypen: EHEC 28 Frank C, Werber D, Cramer JP, et al. Epidemic Profile of Shiga-Toxin Producing Escherichia coli O104:H4 Outbreak in Germany Preliminary Report. June 22, 2011 (10.1056/NEJMoa1106483) 29 Jansen A, Kielstein JT. The new face of enterohaemorrhagic Escherichia coli infections. Euro Surveill. 2011;16:pii=19898. 30 Bielaszewska M, Mellmann A, Zhang W, Köck R, Fruth A, Bauwens A, et al. Characterisation of the Escherichia coli strain associated with an outbreak of haemolytic uraemic syndrome in Germany, 2011: a microbiological study. Lancet Infect Dis 2011 (epub). 31 Bae WK, Lee YK, Cho MS, et al. A case of hemolytic uremic syndrome caused by Escherichia coli O104:H4. Yonsei Med J. 2006;47:437-9. 32 Kim J, Oh K, Jeon S, Cho S, Lee D, Hong S, et al. Escherichia coli O104:H4 from 2011 European outbreak and strain from Republic of Korea [letter]. Emerg Infect Dis. 2011 (epub) Morabito S, Karch H, Mariani- Kurkdjian P, Schmidt H, Minelli F, Bingen E, Caprioli A. Enteroaggregative, Shiga toxin-producing Escherichia coli O111:H2 associated with an outbreak of Hemolytic-Uremic Syndrome. J Clin Microbiol 1998:36:840-842 33 Mellmaan A, Harmsen D, Cummings CA et al. Prospective genomic characterization of the German Enterohemorrhagic Escherichia coli O104:H4 outbreak by rapid next generation sequencing technology. Plos One. 2011;6:e22751. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3743