Module 3 Diagnose van veno-occlusieve ziekte
Leerdoelen Het klinische beeld van VOD herkennen De verschillen tussen de aanbevolen klinische criteria begrijpen De verschillen in de classificatie van VOD begrijpen Risicofactoren en bekende geneesmiddelen die bij VOD worden toegepast, kunnen identificeren Een prognose voor VOD kunnen beoordelen VOD, veno-occlusieve ziekte
Veno-occlusieve ziekte (VOD) VOD, ook bekend als sinusoïdaal obstructief syndroom, is een potentieel levensbedreigende complicatie van HSCT De toxiciteit van de voorbereidingsbehandelingen voor HSCT veroorzaken verminderde bloedtoevoer naar de lever waardoor beschadiging van de sinusoïdale endotheelcellen optreedt VOD komt zowel bij volwassenen als bij kinderen voor: 10 15% van de HSCT-patiënten Incidentie tot 60% naargelang de risicofactoren HSCT, hematopoëtische stamceltransplantatie Coppell JA et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:157 168; Carreras E et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1713 1720; Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123 136
Klinisch beeld van VOD VOD wordt gekenmerkt door Snelle gewichtstoename Ascites Pijnlijke hepatomegalie Geelzucht Pijn rechter bovenkwadrant lever Symptomen treden gewoonlijk op tijdens de eerste 3-4 weken na HSCT, maar dit kan ook later VOD is een progressieve ziekte: Ernstige VOD is geassocieerd met multiorgaanfalen en een hoog sterftecijfer (>80%) Bearman SI. Blood 1995;85:3005 3020; McDonald GB et al. Hepatology 1984;4:116 122; Carreras E. Early complications after HSCT. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 176 95; Coppell JA et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:157 168
VOD wordt algemeen gediagnosticeerd a.d.h.v. klinische criteria Oorspronkelijke Seattle criteria 1 Baltimore criteria 2 Manifestatie vóór dag 30 post HSCT van twee of meer van de volgende: Geelzucht Hepatomegalie en pijn rechter bovenkwadrant Ascites ± onverklaarbare gewichtstoename Gewijzigde Seattle criteria 3 Manifestatie vóór dag 20 post HSCT van twee van de volgende: Bilirubine >2 mg/dl (~34 µmol/l) Hepatomegalie of pijn rechter bovenkwadrant aan de lever Onverklaarbare gewichtstoename van >2% baseline door vochtophoping Bilirubine 2 mg/dl (~34 µmol/l) vóór dag 21 post HSCT en ten minste twee van de volgende: Hepatomegalie Ascites Gewichtstoename 5% tegenover baseline 1. McDonald GB et al. Hepatology 1984;4:116 122; 2. Jones RJ et al. Transplantation 1987;44:778 783; 3. McDonald GD et al. Ann Intern Med 1993;118:255 267
VOD kan ook worden gerangschikt volgens ernst VOD manifesteert zich met in een spectrum qua ernst en wordt gerangschikt als mild, matig of ernstig 1,2 Graad van VOD Mild Matig Symptomen Spontaan afnemend Geen behandeling vereist Aantoonbaar leverletsel Vereist behandeling (pijnmedicatie, diuretica en andere ondersteunende zorg) Patiënten genezen meestal Ernstig Aanhoudende symptomen of overlijden vóór 100 dagen post HSCT Multiorgaanfalen, ernstige hyperbilirubinemie met snelle gewichtstoename 1. DeLeve LD et al. Hepatology 2009;49:1729 1764; 2. McDonald GB et al. Ann Intern Med 1993;118:255 267
VOD symptomen gerangschikt volgens ernst Mild Matig Ernstig Gewichtstoename vóór dag 20, % verhoging 1 7,0 (±3,5) 10,1 (±5,3) 15,5 (±9,2) Maximum totaalbilirubine vóór dag 20, mg/dl 1 4,7 (±2,9) 7,9 (±6,6) 26,0 (±15,2) Patiënten met oedeem, % 1 23 70 85 Patiënten met ascites, % 1 5 16 48 Sterftecijfer vóór dag 100, % 1 9 23 98 Falen nieren/hart 1 3 Respiratoire insufficiëntie en pleura-effusie 1 3 Encefalopathie 4 Hemorragische complicaties (intestinaal en pulmonaal) 2,3 Verhoogd risico op infectieuze complicaties 1 3 Syndroom multiorgaanfalen 1 4 1. McDonald GD et al. Ann Intern Med 1993;18:255 267; 2. Baron F et al. Haematologica 1997; 82:718 725; 3. Kumar S et al. Mayo Clin Proc 2003;78:589 598; 4. Coppell JA et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:157 168
Differentiële diagnose voor VOD Symptomen van VOD worden ook waargenomen bij andere aandoeningen. Deze aandoeningen moeten worden uitgesloten, want VOD is een uitsluitingsdiagnose. Symtoom Snelle gewichts toename Hepatomegalie en ascites Geelzucht Ook waargenomen bij: Congestief hartfalen Nierfalen Septisch syndroom Capillaireleksyndroom Congestief hartfalen Schimmelinfectie EBV lymfoproliferatieve aandoening Pancreatitis Trombose poortader Galinfectie Acute GVHD Cyclosporine Cholestase Letsel door geneesmiddel of TPN Hemolyse EBV, Epstein Barr virus; GVHD, graft-versus-host disease; TPN, total parental nutrition Eisenberg S. Oncol Nurs Forum 2008;3:385 397
Risicofactoren voor VOD Patiëntgerelateerd 1,2,3 Leeftijd Kwaadaardige aandoening Recidief aandoening Status van de lever (b.v. cirrose, fibrose) Hoge waarden AST/ALT Eerder leverbestraling Virale hepatitis 4 IJzerstappeling 4 Transplantatiegerelateerd 1,2,3 Allogene transplantatie Type donor Stamcellen gewonnen uit beenmerg (vs gewonnen uit perifeer bloed) Koorts tijdens conditionering Tweede transplantatie Bestraling abdomen Voorafgaande behandeling met gemtuzumab (Mylotarg ) Voorbereidingsbehandeling Hepatotoxische geneesmiddelen Verschillende risicofactoren hebben een additief effect op de incidentie van VOD 2 De belangrijkste risicofactoren zijn gemarkeerd in vetjes AST/ALT, aspartaataminotransferase/alanineaminotransferase 1. Carreras E. Early complications after HSCT. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 176 95; 2. Carreras E et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1713 172; 3. Carreras E et al. Blood 1998;92:3599 3604; 4. EBMT, personal communication
Incidentie van VOD Groep Aantal onderzoeken Totaal aantal patiënten Aantal patiënten met VOD Gemiddelde incidentie, % Alle patiënten 135 24.980 3425 13,7% Baltimore 33 5261 503 9,6% Seattle 78 14.798 2565 17,3% Auto-HSCT 19 3967 344 8,7%* Allo-HSCT 67 11.285 1453 12,9%* Pre-1994 50 10.943 1260 11,5% Post-1994 74 12.234 1805 14,6% Resultaat n (%) Milde VOD 8,0% Matige VOD 64,4% Ernstige VOD 27,6% Overlijden door VOD 18,4% Niet beslist 9,2% *p<0,001; p<0,05; 1% van de hele reeks; 66,7% van ernstig VOD; Bij overlijden van de patiënt door andere oorzaak Coppell JA et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:157 168; Carreras E et al. Blood 1998;92:3599 3604
Geneesmiddelen ingezet bij VOD WAARSCHUWING! De volgende geneesmiddelen hebben een duidelijke correlatie met VOD: 6-mercaptopurine Cyclofosfamide* 6-thioguanine Dacarbazine Actinomycine D Gemtuzumab-ozogamicin Azathioprine Melfalan* Busulfan* Cytosine arabinoside Oxaliplatine Urethaan *Enkel waargenomen in de context van hooggedoseerde voorbereidingsbehandelingen voor hematopoëtische stamceltransplantatie waarbij ofwel meer dan één geneesmiddel of een combinatie van geneesmiddel(en) worden gebruikt en totale lichaamsbestraling DeLeve LD et al. Hepatology 2009;49:1729 1764
Prognose en indicatoren voor VOD Meest bruikbare indicatoren voor prognose Snelle Stijging bilirubine 1 Snelheid gewichts toename 1 Multiorgaan falen 2,3 Zoals aangegeven door Zuurstof behoefte 3 Nierdisfunctie 3 Encefalopathie 3 Multiorgaanfalen is de beste parameter (tot op heden) om een slecht resultaat te voorspellen bij ernstig VOD Ernstig VOD heeft een sterftecijfer van >80% 2 1. Bearman SI et al. J Clin Oncol 1993;11:1729 1736; 2. Coppell JA et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:157 168; 3. Lee SH et al. Bone Marrow Transplant 2010; 45:1287 1293
Het risico op overlijden ligt ten minste viermaal hoger bij kinderen met VOD dan zonder Onderzoek Dag +100 sterftecijfer bij patiënten met VOD Dag +100 sterftecijfer bij patiënten zonder VOD Risico op overlijden (95% BI) p waarde Barker et al. 2003 1 38,5% (10/26) 9,5% (11/116) 4,97. (2,11/-11,71) 0,001 Corbacioglu et al. 25,0% 2012 2 (14/57) 6,0% (17/285) 18,6% (7,1/-30,1) <0,000 1 *Relatieve risico tussen groepen; Verschil in risico tussen groepen 1. Barker CC et al. Bone Marrow Transplant 2003;32:79 87; 2. Corbacioglu S et al. Lancet 2012;379:1301 1309
Interview met Dr. Richardson over VOD
Samenvatting diagnose van VOD VOD wordt gekenmerkt door snelle gewichtstoename, ascites, pijnlijke hepatomegalie, geelzucht, en pijn in het rechter bovenkwadrant van de lever De Baltimore en de gewijzigde Seattle criteria worden gebruikt om de klinische diagnose van VOD te stellen Ernst van VOD wordt gekenmerkt door multiorgaanfalen Een differentiële diagnose moet worden uitgevoerd om de aandoeningen uit te sluiten die gemeenschappelijke symptomen hebben met VOD Risicofactoren voor VOD kunnen zowel patiënt- als transplantaat gerelateerd zijn De gemiddelde incidentie voor VOD bedraagt 13,7% 1 1. Coppell JA et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010
Vragen voor zelfbeoordeling 1. In welke verhouding komt VOD voor bij HSCT-patiënten? a) 5 10% b) 10 15% c) 60% d) >80%
Vragen voor zelfbeoordeling 2. Som de vijf belangrijkste symptomen op van VOD
Vragen voor zelfbeoordeling 3. Welke twee klinische criteria worden gebruikt om VOD te diagnosticeren?
Vragen voor zelfbeoordeling 4. Welke van de twee aanbevolen klinische criteria zijn strenger en waarom?
Vragen voor zelfbeoordeling 5. Welke twee van de volgende patiëntgerelateerde risicofactoren voor VOD zijn het belangrijkst? a) Leeftijd b) Status van de lever c) Allogene transplantatie d) Bestraling abdomen e) Hoge waarden AST/ALT
Vragen voor zelfbeoordeling 6. Welke drie van de volgende transplantgerelateerde risicofactoren voor VOD zijn het belangrijkst? a) Kwaadaardige aandoening b) Allogene transplantatie c) Koorts tijdens conditonering d) Voorbereidingsbehandeling e) Hepatotoxische geneesmiddelen f) Recidief aandoening
Vragen voor zelfbeoordeling 7. Welke zijn de drie meest bruikbare indicatoren voor prognose van VOD?