Chronische graft-versus-hostziekte: verlicht door extracorporele fotoferese?

Chronische graft-versus-hostziekte: verlicht door extracorporele fotoferese? Auteurs Trefwoorden M.C.E. Schoordijk, O.J. Visser en J.J.W.M. Janssen chronische graft-versus-hostziekte, extracorporele fotoferese Samenvatting Graft-versus-hostziekte ( graft-versus-host disease ; GVHD) treedt op na een allogene stamceltransplantatie (SCT), wanneer de T-lymfocyten van de donor een immunologische reactie aangaan tegen de weefsels van de patiënt. Na een allogene SCT is chronische GVHD (cgvhd) de belangrijkste doodsoorzaak naast recidief, met een incidentie die varieert tussen 20-75% en toeneemt met de leeftijd. Uitingen van cgvhd kunnen beperkt zijn tot 1 orgaan of weefsel, maar kunnen ook uitgebreider voorkomen. De organen die vooral worden aangetast, zijn de lever, de longen en de huid. Aangezien een toenemend aantal oudere patiënten in aanmerking komt voor een allogene SCT, is een toename van cgvhd te verwachten. De meest gebruikte behandelingen voor cgvhd zijn ciclosporine en corticosteroïden. Voor patiënten met cgvhd die refractair zijn voor ciclosporine en corticosteroïden, of afhankelijk blijven van corticosteroïden, kan extracorporele fotoferese ( extracorporeal photopheresis ; ECP) een zinvolle behandeling zijn. Bij deze techniek worden mononucleaire cellen in het perifere bloed verzameld middels aferese en geïncubeerd met methoxsaleen. Daarna volgt bestraling met ultraviolet (uv) A-licht, waarna de cellen gereïnfundeerd worden. Door de uva-straling ontstaat DNA-schade van de lymfocyten, waardoor apoptose wordt geïnitieerd. Door middel van literatuuronderzoek is een antwoord gezocht op de vraag hoe ECP werkt en wat de bijwerkingen, de verwachtingen en de aandachtspunten voor de praktijk zijn. Meestal is ECP een langdurige behandeling waarvan het effect pas na enkele weken intreedt. Een belangrijk voordeel van ECP boven een medicamenteuze behandeling is het ontbreken van significante bijwerkingen. De kans op respons lijkt het hoogst bij huid- en mondmanifestaties. Lever- en tractus-digestivussymptomen reageren minder goed. Gezien de beperkte ervaring met ECP bij cgvhd en het belang van evaluatie, is het essentieel om de behandeling in studieverband uit te voeren. (Ned Tijdschr Hematol 2008;5:88-95) Inleiding Graft-versus-hostziekte ( graft-versus-host disease ; GVHD) is een belangrijke complicatie van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT), waaraan veel patiënten overlijden. 1,2 De incidentie van chronische GVHD (cgvhd) na allogene SCT varieert tussen 20-75%, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, het donortype (verwant en onverwant), het soort stamcellen (perifeer bloed, beenmerg, navelstrengbloed), het conditioneringsregime, de bewerking van het transplantaat (T-celdepletie), en het gebruik van donor-lymfocyteninfusies (DLI). 3 Met de introductie van minder intensieve conditioneringsregimes ( reduced intensity stemcell transplantation ; RIST) en verbeterde ondersteunende zorg kan een veel groter aantal patiënten met allogene SCT behandeld worden. Dit leidt vanzelfsprekend tot een toename van het aantal gevallen van GVHD. 4 Chronische GVHD leidt tot een verminderde kwaliteit van leven, onder andere door de ernstige bijwerkingen van de behandeling, doorgaans corticosteroïden, die leidt tot een n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 3-2 0 0 8 88

verhoogd infectierisico en tot hyperglykemie, psychose en myopathie. 5-7 Dit artikel geeft een beknopt overzicht over de pathofysiologie en de behandeling van cgvhd en gaat vooral in op een nieuwe behandelmodaliteit: extracorporele fotoferese ( extracorporeal photopheresis ; ECP). Historisch gezien werd elke uiting van GVHD, optredend vanaf dag 100 na allogene SCT, cgvhd genoemd, zelfs indien de klinische verschijnselen niet te onderscheiden waren van de acute vorm. Deze indeling was gebaseerd op een kleine retrospectieve studie bij patiënten die een myeloablatieve allogene SCT ondergingen. 8 De definitie van cgvhd, gebaseerd op het tijdscriterium, is echter niet langer bruikbaar door de toepassing van nietmyeloablatieve conditionering, het gebruik van perifere stamcellen, het langdurig gebruik van preventieve immunosuppressiva en door de toepassing van donorlymfocyteninfusies. Het is steeds duidelijker geworden dat klassieke acute GVHD (agvhd) daardoor ook na meer dan 100 dagen kan optreden en dat er een overlap bestaat, waarbij zowel verschijnselen van acute als chronische GVHD tegelijkertijd kunnen voorkomen. In juni 2005 heeft de National Institutes of Health (NIH) Consensus Meeting nieuwe diagnostische criteria vastgesteld voor cgvhd. Hierbij wordt ook het onderscheid met agvhd beter gedefinieerd. 9 Samengevat vereist de diagnose cgvhd het volgende: Het is te onderscheiden van agvhd door minimaal 1 dermate klassiek diagnostisch kenmerk van cgvhd, dat geen aanvullend onderzoek vereist is (bijvoorbeeld poikilodermie, sclerotische huidmanifestaties of orale lichen-planusachtige veranderingen), of minimaal 1 sterk suggestief onderscheidend kenmerk (zoals nageldystrofie, vitiligoachtige depigmentatie of bronchiolitis obliterans (BO) gebaseerd op longfunctietests en CT-scan), waarbij wel laboratorium- of histopathologisch onderzoek ter bevestiging van dit kenmerk nodig is. Vanzelfsprekend dienen andere mogelijke diagnoses als infectie en medicatietoxiciteit te worden uitgesloten. Kenmerken als erytheem, maculopapulaire uitslag, misselijkheid, braken, diarree of verhoogde leverenzymen, die zowel bij cgvhd als agvhd kunnen voorkomen, zijn niet voldoende onderscheidend. Met geschikte stratificatie is het mogelijk om patiënten met voortdurende, terugkerende of laat optredende acute of overlappende verschijnselen als chronisch te typeren. Na vaststelling van de diagnose cgvhd is een klinisch puntenstelsel (0-3) aanbevolen voor het scoren van de aantasting van individuele organen en globale schatting en beoordeling van de ernst (niet, mild, matig, ernstig). Weefsels en organen die in de score beoordeeld worden, zijn: de huid, de mond, de ogen, de tractus digestivus, de lever, de longen, de spieren, de gewrichten en de tractus genitalis. Systemische therapie dient te worden overwogen voor patiënten die aan de criteria matig tot ernstig voldoen. 9,10 Op de website www.asbmt.org zijn praktische formulieren om de mate van cgvhd vast te leggen beschikbaar. Op deze website zijn tevens complete handleidingen beschikbaar met precieze instructies hoe de door de NIH-consensus aanbevolen responscriteria te gebruiken. De pathogenese van cgvhd is niet volledig opgehelderd. De activiteit van T-cellen tegen gastheercellen speelt zeker een rol, maar ook in situaties waarin T-celdepletie is toegepast, wordt nog steeds cgvhd gezien. Waarschijnlijk spelen antistoffen tegen gastheerantigenen die gevormd zijn door B-cellen, ook een belangrijke rol, aangezien cgvhd sterke overeenkomsten vertoont met auto-immuunziekten zoals sclerodermie, het syndroom van Sjögren en primaire billiaire cirrose. 11 Symptomen presenteren zich over het algemeen binnen 3 jaar na allogene SCT en worden vaak voorafgegaan door agvhd. 9 De belangrijkste manifestaties van cgvhd komen voor in de lever, de longen, de huid en het immuunsysteem, maar in feite kan elk orgaan of weefsel in het proces betrokken zijn. Chronische GVHD van de lever presenteert zich vooral als cholestase. Vanwege de verscheidenheid aan alternatieve diagnosen, zoals virale infecties of toxiciteit van medicijnen, is een leverbiopsie vaak geïndiceerd ter bevestiging van de diagnose GVHD. Vaak gaat leveraantasting gepaard met andere manifestaties van cgvhd, zoals droge ogen, beschadiging van de orale mucosa en een sclerodermateuze huid. Na DLI komt vaker een geïsoleerde cgvhd van de lever voor. 12,13 Complicaties van de luchtwegen en longen, zoals interstitiële pneumonie en progressieve chronische luchtwegobstructie, kunnen samenhangen met het optreden van BO. De kans op het ontstaan van BOsymptomatologie bedraagt 15-20%, waarbij in 10% een diagnose gesteld kan worden door histopathologisch onderzoek. De symptomen zijn aspecifiek: er is een obstructieve longfunctiestoornis met een 89 v o l. 5 n r. 3-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

forced expiratory volume (FEV) per seconde van <80%, of een afname van FEV/ forced vital capacity (FVC) van 10%. 14 Bij afwezigheid van cgvhd in een ander orgaan, moeten diverse onderzoeken verricht worden om de diagnose cgvhd-bo te bevestigen, zoals bronchoalveolaire lavage om opportunistische infecties uit te sluiten, HR-CT-scan van de longen, en eventueel een (open) longbiopt. BO-patiënten reageren meestal slecht op therapie en hebben daarmee een erg slechte prognose. 15,16 Bij een sclerodermoïd beeld bestaat veelal niet alleen een verharding van de huid en van het subcutane weefsel, maar kunnen ook het hart, de longen, de nieren en het maag-darmkanaal aangedaan zijn met bijvoorbeeld strictuurvorming van de oesofagus. Ernstige cgvhd leidt tot een verhoogde kans op overlijden, vooral door infecties, maar ook door orgaanfalen door cgvhd zelf. Gedurende de laatste 30 jaar is de overleving van patiënten met cgvhd niet toegenomen. 17,18 Behandeling cgvhd De meest gebruikte eerstelijnstherapie bij cgvhd is ciclosporine A in combinatie met prednison. Ongeveer 50% van alle patiënten met cgvhd is 5 jaar na diagnose vrij van therapie, maar 10% heeft dan nog steeds behandeling nodig. De overige patiënten overlijden ten gevolge van een recidief van de oorspronkelijke ziekte. Veel andere therapieën zijn uitgeprobeerd, zoals anti-tnf, rituximab en clofazimine, veelal echter met een matig effect. Diverse fase 2-studies beschrijven het resultaat van tweedelijnstherapie zoals thalidomide, tacrolimus, mycofenolaatmofetil en diverse monoklonale antilichamen, met succespercentages van 25-50%. 19-21 De meeste studies zijn klein, met hooguit 40 (heterogene) patiënten, en hebben bijna allemaal een korte follow-up. Extracorporele fotoferese Owsianowski et al. beschreven in 1994 voor het eerst het succesvolle gebruik van ECP bij patiënten met cgvhd. 22 Bij ECP worden mononucleaire cellen in het perifere bloed verzameld met behulp van aferese en geïncubeerd met methoxsaleen (Uvadex, 8-methoxypsoralen) vervolgens bestraald met ultraviolet (uv) A-licht en ten slotte gereïnfundeerd. Door de uva-straling ontstaat celschade aan vooral de lymfocyten, door cross-linking van DNA waardoor apoptose wordt geïnitieerd. 23 Na reïnfusie van de met methoxsaleen behandelde apoptotische cellen accumuleren deze in lymfoïde organen, waar zij antigeenpresenterende cellen activeren. Deze spelen een belangrijke rol in het verwijderen van de apoptotische cellen uit het immuunhematologisch systeem. Per ECP-procedure wordt ongeveer 2-10% van de circulerende lymfocyten van de patiënt behandeld. 24,25 Het exacte immunologische mechanisme waardoor ECP effectief is bij GVHD en andere T-celgemedieerde aandoeningen, blijft onderwerp voor onderzoek. Naast de toename van apoptotische processen die kunnen leiden tot het verdwijnen van graftreactieve T-cellen, zijn modulatie van subpopulaties van dendritische cellen en verandering in verschillende vormen van effector- T-cellen van een cytokineprofiel geassocieerd met het T-helpercel type 1-fenotype tot een T-helpercel type 2 gedomineerd cytokineprofiel waargenomen. Lamioni et al. rapporteerden een toename van T-cellen met een regulatoir fenotype en een sterke suppressieve activiteit na ECP bij patiënten na een orgaantransplantatie. 26 Naar de optimale behandelfrequentie en duur van ECP is nog onvoldoende onderzoek verricht. In de praktijk worden patiënten behandeld op 2 aaneengesloten dagen met een interval van 2 tot 4 weken en gedurende 6-24 maanden. 27 De immunosuppressieve medicatie wordt afgebouwd zodra klinische verbetering dat toelaat. 21 De prijs voor 1 behandelcyclus van 2 dagen is ongeveer 2.200 exclusief algemene kosten. Op dit moment is de financiële vergoeding in Nederland niet geregeld. Literatuuronderzoek De gegevens over ECP ten aanzien van veiligheid en effectiviteit in de literatuur werden gezocht. Er werd gezocht in PubMed met de zoektermen: extracorporeal photopheresis (ECP), (chronic) graft-versushost disease, nursing, interventions, procedure en quality of life. De databank van systematische reviews, de Cochrane Library, werd geraadpleegd zonder resultaat. Ook de Index van de Nederlandstalige Verpleegkundige Tijdschriftliteratuur (INVERT) bevatte geen relevant artikel. De eerste zoektocht leverde 47 artikelen op. De artikelen zijn gelezen, geanalyseerd en beoordeeld op basis van validiteit, betrouwbaarheid en bruikbaarheid met de volgende criteria: Het klinisch gebruik van ECP bij cgvhd als n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 3-2 0 0 8 90

Tabel 1. Fase I/II-studies naar extracorporele fotoferese (ECP) bij volwassen patiënten met chronische graft-versus-hostziekte, waarbij methoxsaleen extracorporeel werd toegediend. Studie Apisarnthanarax et al., 2003 28 Bisaccia et al., 2003 29 Studietype en -omvang retrospectief n=32 (2 <18 jaar) prospectief n=6 Seaton et al., prospectief, 2003 21 fase II; n=28 (5 van Child et al., 1999) Ilhan et al., prospectief 2004 30 n=8 Rubegni et al., 2005 31 prospectief n=32 Respons op therapie verbeterd: 18 - huid - lever - gastro-intestinaal stabiel: 10 geen respons of plateau: 10 verbeterd: 6 - slerodermateuze huid - lever verbeterd: - huid: 10 van 21 - lever: 8 van 25 - long: 0 van 9 stabiel: 2 verslechterd: 2 verbeterd: - huid: 8 - ogen: 1 van 2 - long: 2 van 3 - lever: 3 van 4 stabiel: - long: 1 van 3 - ogen: 1 van 2 verslechterd: - lever: 1 van 4 verbeterd: 25 (16 CR van alle organen/weefsels) - huid: 22 van 27 (met name lichenoïd) - mondslijmvlies: 23 van 25 - lever: 20 van 22 - ogen: 15 van 16 - trombocytopenie stabiel: - huid: 5 van 27 (met name scleroderma) - ogen: 1 van 16 - mondslijmvlies: 2 van 25 verslechterd: - long: 2 van 4 - lever: 2 van 22 Behandelfrequentie en duur 3-17 procedures per maand (mediaan=6); duur=1-28 maanden (mediaan=5,3) 3 dagen per week op afwisselende dagen, verminderd tot 1 à 2 dagen per week indien patiënt respons vertoonde; duur=2-13 maanden 2 aaneengesloten dagen elke 2 weken gedurende 4 maanden, daarna maandelijks; duur=1-58 maanden (mediaan=6) 2 aaneengesloten dagen elke 2 tot 4 weken; duur=6-15 maanden 32 patiënten ondergingen in totaal 1.128 ECP-cycli; behandelschema en duur worden niet genoemd Opmerkingen complicaties gerelateerd aan CVK met infectie (1), trombose (1) en milde voorbijgaande hypotensie, koorts, erytheem en misselijkheid, geen respons of plateau in respons (10), verdwijnen van de ziekte (5), geen veneuze toegang (1), overlijden door viscerale GVHD-progressie of infectie (5), CVK-infectie (1), overvulling (1), diep veneuze trombose bij CVK (1); responspercentages niet nader gespecificeerd daling Hb/Ht (1); responspercentages niet nader gespecificeerd milde hypotensie (1), overlijden (4) door toenemende cgvhd (3), nierinsufficiëntie volgend op acute aspergillusinfectie van de long (1), ARDS (1), acute spontane pneumothorax (1), ischemische hartziekte (1), verslechtering cgvhd (2), slechte respons (2), onvoldoende veneuze toegang (1), onhandig behandelschema (2), externe financieringsproblemen (1), longtransplantatie (1) en verbeterde of gestabiliseerde ziekte (4) graad 4 trombopenie (1) en massale GI-bloeding gerelateerd aan oesofagusruptuur (1) milde hypotensie, hematomen door bloedafnames bij infuusinsteekplaats 91 v o l. 5 n r. 3-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Foss et al., prospectief 2005 20 n=25 Bisaccia et al., 2006 32 retrospectief n=20 verbeterd: - huid: 20 van 25 - long: 2 van 2 - mondslijmvlies: 6 van 13 - gewrichten: 3 van 6 verbeterd: - huid: 7 van 14 (3 CR, 4 PR) - lever: 3 van 5 - long: 1 van 3 - gewrichtspijn: 5 van 7 - droge ogen: 2 van 5 - mondslijmvlies: 3 van 7 - stijve gewrichten: 3 van 3 - trombocytopenie: 1 van 1 stabiel: - huid: 7 van 14 - mondslijmvlies: 1 van 7 verslechterd: - mondslijmvlies: 1 van 7 eenmaal per week (n=8) of 2 aaneengesloten dagen (n=17) om de week; duur=3-24 maanden (mediaan=9) 3 dagen per week op afwisselende dagen, verminderd tot 1 à 2 keer per week of om de week afhankelijk van de respons; duur=3-44 maanden (mediaan=17) pneumonie (5), CMV-colitis (1), GI-bloeding geassocieerd met GI GVHD (1), urosepsis met nierfalen door tobramycine (1), CVK-sepsis (1), trombose toegeschreven aan CVK, niet nader gespecificeerde bijwerkingen (4), niet evalueerbaar door recidief AML (1) niet evalueerbaar door recidief primaire ziekte (4) en nieuwe patiënt (2) CVK=centraal veneuze katheter, GVHD= graft-versus-host disease, ARDS= acute respiratory distress syndrome, GI=gastrointestinaal, CR=complete respons, CMV=cytomegalovirus, AML=acute myeloïde leukemie, PR=partiële respons. primair uitgangspunt, met voorkeur voor de betrokkenheid van de huid, de lever en/of de longen. Doelgroep: volwassenen. Grootte van de onderzoekspopulaties, casestudies zijn niet opgenomen. Datum van publicatie (na 2002) vanwege de snelgaande ontwikkelingen op het gebied van allogene SCT. Wetenschappelijke relevantie. Engelstalige, peer-reviewed tijdschriften. De 7 publicaties die voldeden aan deze criteria, zijn samengevat in Tabel 1. Het blijkt in alle gevallen te gaan om patiënten met uitgebreide cgvhd die refractair zijn voor corticosteroïden na behandeling met meerdere immunosuppressieve of -modulatoire behandelingen. Geen van de studies omvat een aaneengesloten serie van patiënten met refractaire GVHD. Er zijn grote verschillen in dosis, frequentie en duur van ECP; de diagnostiek van en criteria voor cgvhd waren over het algemeen conform de Shulman- of NIH-criteria. Corticosteroïden werden over het algemeen als eerste afgebouwd vanwege hun uitgebreide bijwerkingenprofiel. ECP werd afgebouwd zodra een steroïdsparend plateau was bereikt. In de studie van Apisarnthanarax et al. gingen uitgebreide lichenoïde en scleroderme huidmanifestaties bij 88% van de patiënten in 72% van de gevallen gepaard met gastro-intestinale of levermanifestaties. 28 Bij 22% trad een complete respons (CR) op en bij 34% een partiële respons (PR). Een dosisreductie van corticosteroïden met gemiddeld 50% was mogelijk. Elf patiënten (34%) zijn overleden na ECP ten gevolge van cgvhd of infectieuze complicaties gerelateerd aan cgvhd. Alle 21 in leven zijnde patiënten hadden nog steeds enige vorm van immunosuppressieve therapie nodig (inclusief ECP bij 8 patiënten). Bij alle patiënten in de studie van Bisaccia et al. kon met ECP een steroïdsparend plateau worden bereikt bij stabiele of verbeterde sclerodermateuze huidveranderingen en gedeeltelijke verbetering van de leverfuncties. 29 Ook in een latere studie suggereren deze auteurs het steroïdsparende effect van ECP. 32 Vanwege een goede respons bij 85% van de patiënten die bij aanvang ECP prednisolon gebruikten, kon bij 54% van de patiënten de medicatie worden afgebouwd en bij 31% worden gestopt. In de studie van Seaton et al. was immunosuppressie stabiel of kon worden afgebouwd bij 86% van de patiënten tijdens ECP. 21 In deze studie zijn 3 patiënten overleden ten gevolge van cgvhd; dit is niet geduid als behandelinggerelateerd. Naast een verbetering van de huid- en longaandoening vermelden Ilhan et al. de afgenomen immunosuppressie en opnamebehoefte. 30 Hoewel Rubegni et al. minder goede resultaten voor de longen boekten, beschrijven zij positieve resultaten bij 78% van de patiënten, waarbij minimaal 50% minder immunosuppressie n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 3-2 0 0 8 92

nodig was. 31 Foss et al. rapporteren wel verbetering van de longaandoening en een steroïdsparend effect of mogelijkheid tot stoppen van immunosuppressie bij 80% van de patiënten. 20 Door de verschillende responscriteria en behandelschema s zijn de resultaten van deze fase I/II-studies en retrospectieve analyses moeilijk te vergelijken. Sommige instituten vonden een CR met verdwijnen van tekenen van cgvhd gedurende ECP bij 85% van de patiënten met huid-, 94% met orale en 69% met leveraandoeningen door cgvhd. ECP wordt over het algemeen goed verdragen met slechts weinig bijwerkingen. Hypotensie komt voor bij 2-4%, licht in het hoofd zijn bij 4%, en koude rillingen bij 5% van de patiënten. Er wordt geen toename waargenomen in het aantal infecties gedurende en na ECP in vergelijking met patiënten die met corticosteroïden worden behandeld. De beste resultaten met ECP lijken derhalve te worden behaald bij huid-, lever- en orale betrokkenheid, hoewel in de studies niet altijd goed te herleiden is welke organen en/of weefsels het betreft. De bijwerkingen die gerelateerd zijn aan ECP, lijken relatief mild. De behandelfrequentie varieert sterk en de gemiddelde behandelduur is lang. Discussie Helaas is de literatuur lastig te interpreteren vanwege de heterogeniteit van de behandelschema s en de diagnostische en responsbeoordelingscriteria. In de beperkte studies lijkt ECP veelbelovend te zijn voor de behandeling van cgvhd. Bij een aanzienlijk percentage patiënten kan immunosuppressieve medicatie worden afgebouwd. Een belangrijk voordeel in vergelijking met andere therapieën is in ieder geval het ontbreken van infectieuze bijwerkingen. De beste resultaten worden geboekt bij cutane manifestaties, gevolgd door cgvhd van de lever en de darm. Positieve resultaten bij longaantasting worden minder vaak gemeld. Nadere evaluatie van ECP bij cgvhd is nodig in prospectieve en gecontroleerde studies van homogene groepen. Ook het precieze werkingsmechanisme vraagt om aanvullend onderzoek, omdat dit helaas nog onvoldoende duidelijk is. De geëvalueerde studies betreffen veelal uitgebreid voorbehandelde patiënten. De vraag rijst of hogere responspercentages verkregen kunnen worden als ECP vroeger in het behandeltraject wordt ingezet. Gezien de kosten en de belasting van ECP is onderzoek nodig om te bepalen welke patiënten klinisch, psychosociaal en conditioneel het beste kunnen worden geselecteerd voor behandeling. Het is belangrijk dat onderzoek gericht is op de relatie tussen functioneel welbevinden, symptomen en gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven voor patiënten met cgvhd die behandeld worden met ECP. Dergelijk onderzoek moet multidisciplinair zijn, met de inzet van diverse medische specialismen en gespecialiseerde verpleegkundigen, om een hoge kwaliteit van zorg voor patiënten te organiseren. Het is belangrijk om de aanbevelingen, opgesteld door de NIH-consensusmeeting in 2005 ten aanzien van classificatie, puntenstelsel en richtlijnen voor de beoordeling van GVHD, te implementeren in de Nederlandse praktijk. Alle patiënten met cgvhd die voor ECP en andere nieuwe behandelvormen in aanmerking komen, kunnen dan worden gescoord volgens deze richtlijnen. Dergelijk onderzoek kan wellicht het effectiefst geregeld worden door de inzet van een nurse-practitioner die gespecialiseerd is in (na)zorg voor patiënten die een allogene SCT hebben ondergaan. Deze kan op continue basis medische, verpleegkundige en paramedische zorg inschatten, aanvragen en coördineren. In samenwerking met de Medische Universiteit van Wenen hoopt het VU medisch centrum een fase IIstudie naar de effectiviteit en veiligheid van ECP als aanvullende eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerde cgvhd van de longen of de lever uit te voeren. In deze studie wordt ECP om de week uitgevoerd op 2 achtereenvolgende dagen (dit is 1 cyclus therapie). Het effect wordt volgens strikte criteria geëvalueerd. Conclusie ECP lijkt een veelbelovende therapie bij cgvhd met relatief weinig bijwerkingen. Nader onderzoek is nodig om het juiste behandelmoment en therapieschema te bepalen en om vast te stellen bij welke verschijnselen de effectiviteit het grootst is. Referenties 1. Socie G, Stone JV, Wingard JR, Weisdorf D, Henslee- Downey PJ, Bredeson C, et al. Long-term survival and late deaths after allogeneic bone marrow transplantation. Late Effects Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. N Engl J Med 1999;341:14-21. 93 v o l. 5 n r. 3-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij extracorporele fotoferese ( extracorporeal photopheresis ; ECP) worden leukocyten in het perifere bloed verzameld met behulp van aferese, waarna methoxsaleen wordt toegevoegd om de cellen lichtgevoelig te maken. Direct daarna worden de cellen met uva-licht bestraald, waardoor de methoxsaleen wordt geactiveerd alvorens te worden gereïnfundeerd bij de patiënt. Er ontstaat DNA-schade waarbij onder andere de (donor-)t-lymfocyten worden uitgeschakeld. 2. ECP biedt een nieuw perspectief in de behandeling van cgvhd met nagenoeg geen bijwerkingen, waarbij vermeld moet worden dat het een langdurige en intensieve therapie betreft. 3. Gezien de beperkte ervaring is prospectief onderzoek noodzakelijk om de effectiviteit te evalueren en het beste behandelschema te bepalen. 4. Uniforme beoordeling en registratie van weefsels, organen en conditie is essentieel voor een betrouwbare evaluatie van de therapie. 2. Clark JG, Crawford SW, Madtes DK, Sullivan KM. Obstructive lung disease after allogeneic marrow transplantation. Clinical presentation and course. Ann Intern Med 1989;111:368-76. 3. Remberger M, Aschan J, Lonnqvist B, Carlens S, Gustafsson B, Hentschke P, et al. An ethnic role for chronic, but not acute, graft-versus-host disease after HLAidentical sibling stem cell transplantation. Eur J Haematol 2001;66:50-6. 4. Vogelsang GB. How I treat chronic graft-versus-host disease. Blood 2001;97:1196-201. 5. Baker KS, Gurney JG, Ness KK, Bhatia R, Forman SJ, Francisco L, et al. Late effects in survivors of chronic myeloid leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: results from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 2004;104:1898-906. 6. Lee S, Cook EF, Soiffer R, Antin JH. Development and validation of a scale to measure symptoms of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8:444-52. 7. Sutherland HJ, Fyles GM, Adams G, Hao Y, Lipton JH, Minden MD, et al. Quality of life following bone marrow transplantation: a comparison of patient reports with population norms. Bone Marrow Transplant 1997;19:1129-36. 8. Shulman HM, Sullivan KM, Weiden PL, McDonald GB, Striker GE, Sale GE, et al. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am J Med 1980;69:204-17. 9. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graftversus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:945-56. 10. Pavletic SZ, Lee SJ, Socie G, Vogelsang G. Chronic graftversus-host disease: implications of the National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials. Bone Marrow Transplant 2006;38:645-51. 11. Sullivan KM. Graft-versus-host disease. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR, editors. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. (ed 3) Malden, M.A.: Blackwell Publishing 2004:635-64. 12. Akpek G, Boitnott JK, Lee LA, Hallick JP, Torbenson M, Jacobsohn DA, et al. Hepatitic variant of graft-versushost disease after donor lymphocyte infusion. Blood 2002;100:3903-7. 13. Arai S, Lee LA, Vogelsang GB. A systematic approach to hepatic complications in hematopoietic stem cell transplantation. J Hematother Stem Cell Res 2002;11:215-29. 14. Sullivan KM, Storek J, Kopecky KJ, Jocom J, Longton G, Flowers M, et al. A controlled trial of long-term administration of intravenous immunoglobulin to prevent late infection and chronic graft-vs.-host disease after marrow transplantation: clinical outcome and effect on subsequent immune recovery. Biol Blood Marrow Transplant 1996;2:44-53. 15. Holland HK, Wingard JR, Beschorner WE, Saral R, Santos GW. Bronchiolitis obliterans in bone marrow transplantation and its relationship to chronic graft-v-host disease and low serum IgG. Blood 1988;72:621-7. 16. Philit F, Wiesendanger T, Archimbaud E, Mornex JF, Brune J, Cordier JF. Post-transplant obstructive lung disease ( bronchiolitis obliterans ): a clinical comparative study of bone marrow and lung transplant patients. Eur Respir J 1995;8:551-8. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 3-2 0 0 8 94

17. Goerner M, Gooley T, Flowers ME, Sullivan KM, Kiem HP, Sanders JE, et al. Morbidity and mortality of chronic GVHD after hematopoietic stem cell transplantation from HLAidentical siblings for patients with aplastic or refractory anemias. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8:47-56. 18. Deeg HJ, Leisenring W, Storb R, Nims J, Flowers ME, Witherspoon RP, et al. Long-term outcome after marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood 1998;91:3637-45. 19. Higman MA, Vogelsang GB. Chronic graft versus host disease. Br J Haematol 2004;125:435-54. 20. Foss FM, DiVenuti GM, Chin K, Sprague K, Grodman H, Klein A, et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroid-resistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. Bone Marrow Transplant 2005;35:1187-93. 21. Seaton ED, Szydlo RM, Kanfer E, Apperley JF, Russell- Jones R. Influence of extracorporeal photopheresis on clinical and laboratory parameters in chronic graft-versushost disease and analysis of predictors of response. Blood 2003;102:1217-23. 22. Owsianowski M, Gollnick H, Siegert W, Schwerdtfeger R, Orfanos CE. Successful treatment of chronic graft-versushost disease with extracorporeal photopheresis. Bone Marrow Transplant 1994;14:845-8. 23. Bladon J, Taylor P. Extracorporeal photopheresis differentially regulates the expression of phosphorylated STAT-1 and STAT-5 in treated monocytes and T cells, respectively. J Cutan Med Surg 2004;8:148-56. 24. Therakos Photopheresis Cellular Therapy. Te raadplegen op: http://www.therakos.com (8 april 2007). 25. Edelson R, Berger C, Gasparro F, Jegasothy B, Heald P, Wintroub B, et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results. N Engl J Med 1987;316:297-303. 26. Lamioni A, Parisi F, Isacchi G, Giorda E, Di Cesare S, Landolfo A, et al. The immunological effects of extracorporeal photopheresis unraveled: induction of tolerogenic dendritic cells in vitro and regulatory T cells in vivo. Transplantation 2005;79:846-50. 27. Kanold J, Messina C, Halle P, Locatelli F, Lanino E, Cesaro S, et al. Update on extracorporeal photochemotherapy for graft-versus-host disease treatment. Bone Marrow Transplant 2005;35 Suppl 1:S69-71. 28. Apisarnthanarax N, Donato M, Korbling M, Couriel D, Gajewski J, Giralt S, et al. Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroiddependent cutaneous chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. Bone Marrow Transplant 2003;31:459-65. 29. Bisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Treating refractory chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. Bone Marrow Transplant 2003;31:291-4. 30. Ilhan O, Arat M, Arslan O, Ayyildiz E, Sanli H, Beksac M, et al. Extracorporeal photoimmunotherapy for the treatment of steroid refractory progressive chronic graft-versus-host disease. Transfus Apher Sci 2004;30:185-7. 31. Rubegni P, Cuccia A, Sbano P, Cevenini G, Carcagni MR, D Ascenzo G, et al. Role of extracorporeal photochemotherapy in patients with refractory chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol 2005;130:271-5. 32. Bisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Scarborough R, Goldberg SL, et al. Treatment of extensive chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. J Clin Apher 2006;21:181-7. Ontvangen 6 september 2007, geaccepteerd 10 maart 2008. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. M.C.E. Schoordijk, nurse-practitioner i.o. Dhr. drs. O.J. Visser, internist-hematoloog Dhr. drs. J.J.W.M. Janssen, internist-hematoloog VU medisch centrum Afdeling Hematologie, PK 2B 018 Postbus 7057 1007 MB Amsterdam Tel.: 020 444 44 44 E-mailadres: mce.schoordijk@vumc.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 95 v o l. 5 n r. 3-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e