Screening voor intracraniële aneurysmata

N E U R O L O G I E Screening voor intracraniële aneurysmata T R E F W O O R D E N A NEURYSMA; SCREENING; FAMILIAIR; CYSTENIEREN. door G.J.E. Rinkel van Ehlers-Danlos type IV komen onder meer intracraniële aneurysmata voor. Vanwege de broosheid van de vaten bij deze aandoening heeft behandeling een groot risico op complicaties en daarom is screening niet geïndiceerd. (Ned Tijdschr Neurol 2001;6:421-426) Samenvatting Het is tegenwoordig mogelijk om non-invasief te screenen op de aanwezigheid van intracraniële aneurysmata. Screenen heeft behalve voordelen ook nadelen. Het aantonen van aneurysmata kan namelijk gevolgen hebben voor rijvaardigheid, beroepsuitoefening en het afsluiten van een levensverzekering. Bovendien is de behandeling van gevonden aneurysmata niet zonder risico's. Het is daarom van belang te bepalen welke groep mensen baat kan hebben bij screening. De sterkste risicofactoren voor screening zijn familiaire belasting (relatief risico [RR] 6,6), overmatig alcoholgebruik (RR 5,6) en de aanwezigheid van polycysteuze nierziekte (RR 4,4). De meest voorkomende risicofactoren zijn hypertensie (RR 2,8) en roken (RR 1,9). De meeste subarachnoïdale bloedingen (SAB) in de populatie hangen samen met deze laatste twee risicofactoren. Binnen aangedane families is het risico het hoogst bij mensen met meer dan twee aangedane verwanten (RR 3,3 ten opzichte van mensen met één aangedane verwant), en bij broers en zussen (RR 3,7 ten opzichte van ouders en kinderen). Screening wordt momenteel vooral aangeraden binnen families waarin twee of meer eerstegraads verwanten een subarachnoïdale bloeding hebben gehad en bij mensen met polycysteuze nierziekte. Vanwege de kans op nieuwvorming van aneurysmata wordt aangeraden de screening om de 5 jaar te herhalen. Een dergelijke screening heeft echter nauwelijks invloed op de incidentie in de algemene bevolking. Terugdringen van het aantal mensen dat rookt en effectieve behandeling van hypertensie zal de incidentie wel doen afnemen. Deze adviezen zijn uiteraard ook voor de individuele screeningskandidaat van belang. Een associatie tussen het syndroom van Marfan of neurofibromatosis en aneurysmata is niet aangetoond. Bij het syndroom Inleiding In de afgelopen 10 jaar zijn methoden beschikbaar gekomen om betrouwbaar en non-invasief de intracraniële vaten af te beelden. 1 Hierdoor is het mogelijk geworden om mensen te screenen op de aanwezigheid van intracraniële aneurysmata en daarmee een eventuele subarachnoïdale bloeding te voorkomen. Dit artikel geeft een overzicht over de risicofactoren voor subarachnoïdale bloedingen en aanwijzingen voor screening op aneurysmata. Risicofactoren voor intracraniële aneurysmata en subarachnoïdale bloedingen De kans op het hebben van een aneurysma en het krijgen van een subarachnoïdale bloeding is afhankelijk van een aantal beïnvloedbare en een aantal niet beïnvloedbare factoren. De beïnvloedbare factoren zijn roken, hypertensie, overmatig alcoholgebruik en mogelijk het gebruik van orale anticonceptiva. 2,3 De belangrijkste niet-beïnvloedbare factoren zijn geslacht, familiaire belasting en autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD). Aneurysmata zijn ook geassocieerd met sommige bindweefselziekten, 4 maar door de zeldzaamheid van deze aandoeningen is het aantal subarachnoïdale bloedingen dat uit deze aandoeningen wordt verklaard zeer gering. De kracht van een risicofactor kan ondermeer worden omschreven als een relatief risico en een populatie attributief risico. Het relatieve risico geeft aan hoe sterk het risico op een gebeurtenis wordt verhoogd of verlaagd door de aanwezigheid van de risicofactor. Het populatie attributieve risico geeft de proportie weer van het totale aantal zieken in de populatie dat wordt verklaard door de aanwezigheid van de risicofactor. Dit populatie attributieve risico is afhankelijk van het relatieve risico en de prevalentie van de risicofactor. Zo kan een risicofactor met een hoog relatief risico toch een laag populatie attributief risico hebben N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 6-2001 421

Tabel 1. Relatieve risico s, prevalenties (per 1000) en populatie attributieve risico s van de belangrijkste risicofactoren voor subarachnoïdale bloedingen. Risicofactor Relatieve risico Prevalentie Populatie attributieve (per 1000) risico (%) Familiaire belasting* 6,6 23 11 Alcohol 300 g/wk 5,6 59 21 ADPKD** 4,4 1 0,3 Hypertensie 2,8 114 17 Roken 1,9 279 20 * tenminste één aangedane eerstegraads verwant ** autosomal dominant polycystic kidney disease / ADPN autosomaal dominante polycysteuze nierziekte als de prevalentie van die risicofactor laag is. Dit is bijvoorbeeld het geval bij polycysteuze nierziekte. Het relatieve risico op de aanwezigheid van een aneurysma is hoog (4,4), maar omdat cystenieren zeldzaam zijn is het populatie attributieve risico gering (0,3%). In Tabel 1 staan de relatieve en populatie attributieve risico's genoemd van de belangrijkste risicofactoren voor subarachnoïdale bloedingen. Familiaire belasting In Tabel 1 is familiaire belasting gedefinieerd als het hebben van tenminste één eerstegraads verwant met een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding. Onder eerstegraads verwanten worden verstaan ouders, broers en zussen, en kinderen. De kans op het hebben van een aneurysma en het krijgen van een subarachnoïdale bloeding uit een aneurysma is echter afhankelijk van het aantal aangedane eerstegraads verwanten (Tabel 2, op pagina 423). Bij ongeveer 10% van de families met een familiaire belasting zijn twee of meer eerstegraads verwanten aangedaan; 5 de prevalentie van mensen met twee of meer aangedane verwanten is dus ongeveer 2 per 1000. De percentages in Tabel 2, op pagina 423 zijn globale percentages. Het risico voor een individuele screeningskandidaat is verder afhankelijk van het soort verwantschap (broers en zussen hebben een hogere kans dan ouders of kinderen) en het aantal aangedane verwanten (Tabel 3, op pagina 425). Tot op heden zijn er geen karakteristieken bekend van patiënten met een subarachnoïdale bloeding die een voorspellende waarde hebben op de aanwezigheid van aneurysmata of bloedingen bij verwanten. Bij familiaire bloedingen komen aneurysmata aan de arteria cerebri media weliswaar tweemaal zo vaak voor dan bij sporadische bloedingen (57% versus 24%), 6 maar omdat slechts 10% van alle patiënten met een subarachnoïdale bloeding een familiaire belasting heeft, zijn uiteindelijk meer media aneurysmata geassocieerd met sporadische bloedingen dan met familiaire bloedingen. Daardoor heeft de aanwezigheid van een media aneurysma geen voorspellende waarde ten aanzien van een familiaire belasting. Eenzelfde redenatie geldt voor multipele aneurysmata. De kans op een subarachnoïdale bloeding bij mensen met twee of meer aangedane verwanten is niet precies bekend. Dit komt omdat er weinig families zijn waarbij informatie over alle verwanten beschikbaar is en omdat binnen families met meerdere aangedane verwanten er een sterke behoefte bestaat aan screening en preventieve behandeling van aneurysmata. Familiaire aneurysmata hebben mogelijk een grotere kans op een ruptuur dan sporadische aneurysmata. Uit Tabel 2, op pagina 423 blijkt dat bij verwanten uit families met één aangedaan familielid de kans op een subarachnoïdale bloeding 5,5 keer groter is dan in de algemene bevolking, terwijl de kans op het vinden van een aneurysma bij screening slechts 1,7 groter is dan in de algemene bevolking. De meest logische verklaring voor deze discrepantie in relatieve risico s is een grotere ruptuurkans, oftewel een kortere levensduur van patiënten met familiaire aneurysmata. Polycysteuze nierziekte (ADPKD) ADPKD is één van de meest voorkomende genetische 422 NR. 6-2001 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

Tabel 2. Kansen met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) voor screeningskandidaten op aanwezigheid van een intracranieel aneurysma en op het krijgen van een subarachnoïdale bloeding gerelateerd aan het aantal aangedane eerstegraads verwanten. Aantal aangedane Kans op aneurysma Kans op subarachnoïdale eerstegraads verwanten % (95% BI) bloeding % (95% BI) geen 2,3 (1,7-3,1) 0,6 (0,6-0,7) 1 4,0 (2,6-5,8) 3,3 (1,0-11) 2 of meer 8,0 (3,9-14) onvoldoende gegevens aandoeningen. In 80 tot 90% van de patiënten wordt het ziektebeeld veroorzaakt door een mutatie van het gen op de korte arm van chromosoom 16 (PKD1), in het grootste deel van de overige patiënten door een mutatie van een gen op de lange arm van chromosoom 4 (PKD2). Er zijn inmiddels meerdere mutaties binnen het PKD1 gen bekend die tot polycysteuze nierziekte leiden. Intracraniële aneurysmata komen voornamelijk voor bij PKD1 patiënten, alhoewel er één PKD2 familie is beschreven waarbij meerdere verwanten een aneurysma hadden. 7 De incidentie van subarachnoïdale bloedingen binnen de groep van patiënten met polycysteuze nieren is niet precies bekend. In een serie van 101 obducties (waarvan slechts 89 inclusief schedelobductie) bij patiënten bekend met cystenieren was bij 17 patiënten een recente subarachnoïdale bloeding uit een gebarsten aneurysma aangetoond. 8 Alhoewel enige selectie-bias zal zijn opgetreden in dit onderzoek, tonen de gegevens wel aan dat subarachnoïdale bloedingen een substantieel deel uitmaken van doodsoorzaken bij patiënten met polycysteuze nierziekte. Bij 40% van de patiënten met een subarachnoïdale bloeding bij polycysteuze nierziekte is het aneurysma gelokaliseerd aan de arteria cerebri media en bij 16% worden multipele aneurysmata gevonden (Gieteling en Rinkel; ongepubliceerde gegevens). Bij screening wordt bij 10% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 6,2-15%) van de patiënten met polycysteuze nierziekte een aneurysma gevonden. 9 Er zijn geen klinische kenmerken met een voorspellende waarde ten aanzien van het vinden van aneurysmata, 8 wel zijn er aanwijzingen dat bepaalde mutaties in het PKD1 gen zijn geassocieerd met aneurysmata. 10 Deze associatie tussen het genotype en het ontstaan van aneurysmata is echter klinisch nog niet toepasbaar. Overige associaties Het syndroom van Ehlers-Danlos type IV is een zeldzame aandoening, die geassocieerd is met dissectie en aneurysmavorming met vervolgens ruptuur van grote en middelgrote arterieën, inclusief de intracraniële vaten. De intracraniële aneurysmata kunnen zowel een sacculair als een fusiform aspect hebben. In een recent onderzoek waren subarachnoïdale bloedingen de doodsoorzaak bij 9 van 131 overleden patiënten (7%; 95% BI 3-13%). 11 Bij het syndroom van Ehlers-Danlos type IV is er een defect in het collageen type III, hetgeen leidt tot een broze vaatwand, waardoor het complicatierisico van operatieve en endovasculaire behandeling groot is. 12,13 De associatie tussen Ehlers-Danlos type IV en aneurysmata heeft geleid tot veel onderzoek naar de associatie in het algemeen tussen collageen type III en aneurysmata. Alhoewel sommige patiënten met een intracranieel aneurysma een verlaagde collageen type III productie hebben, kon er bij deze patiënten geen afwijking worden gevonden in het voor collageen type III coderende gen. 14 Er zijn vele casusbeschrijvingen en enkele overzichten van deze beschrijvingen gepubliceerd over de associatie van intracraniële aneurysmata met neurofibromatosis. 15,16 Een verhoogde kans op aneurysmata bij neurofibromatosis is echter niet aangetoond. 17 Omdat bij neurofibromatosis vaak intracraniële vaatocclusies voorkomen, is het behandelingsrisico van aneurysmata vaak verhoogd. In het verleden is het syndroom van Marfan vaak geassocieerd met intracraniële aneurysmata, maar twee recente, grote onderzoeken hebben geen verhoogde kans op subarachnoïdale bloedingen of aneurysmata kunnen vinden bij patiënten met het syndroom van Marfan. 18,19 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 6-2001 423

Aanwijzingen voor screening Behandelingsconsequenties Voorafgaand aan eventuele screening moet worden bedacht of de winst in levensverwachting ten gevolge van het behandelen van een aneurysma opweegt tegen de complicaties die bij deze behandeling kunnen optreden. Globaal gesproken is de kans op overlijden of blijvende afhankelijkheid ongeveer 5%, terwijl cognitieve stoornissen bij ongeveer 10% van de patiënten zijn gevonden. 20,21 Deze percentages zijn waarschijnlijk hoger dan de percentages die gelden voor bij screening gevonden aneurysmata. De bij screening gevonden aneurysmata zijn bijna allemaal kleiner dan 10 mm en voor operatieve behandeling geldt dat de kans op complicaties is gerelateerd aan de grootte van het aneurysma. Bij aneurysmata kleiner dan 10 mm zijn complicatiepercentages van slechts 2% gerapporteerd. 22 Endovasculaire behandeling door middel van coilen heeft mogelijk een kleinere kans op complicaties dan operatieve behandeling. Nadeel van endovasculaire behandeling is dat angiografische controle nodig is en dat de effectiviteit op lange termijn onbekend is. Bovendien is endovasculaire behandeling meestal niet mogelijk bij aneurysmata aan de arteria cerebri media, terwijl dat juist de meest voorkomende plaats is bij familiaire aneurysmata. Indicatiegebieden Recent werd screening onderzocht bij eerstegraads verwanten van een opeenvolgende serie patiënten met een subarachnoïdale bloeding. De efficiëntie van een dergelijke screening is gering: er moeten 300 verwanten worden onderzocht om één fatale subarachnoïdale bloeding te voorkomen. 23 Invoering van een screeningsprogramma zou ook geringe invloed hebben op de incidentie van subarachnoïdale bloedingen, omdat het populatie attributieve risico van familiaire belasting slechts 10% is. Op individueel niveau is er weliswaar gemiddeld een levenswinst van 2,5 jaar, maar dit gaat ten koste van gemiddeld 19,2 jaar met afgenomen gezondheid ten gevolge van diagnostiek en behandeling van de aneurysmata. Het algemene advies bij verwanten met slechts één aangedaan familielid is dan ook om niet tot screening over te gaan. Uitzonderingen kunnen soms worden gemaakt voor jonge broers of zussen die zeer angstig zijn voor een bloeding met daardoor al een reductie in kwaliteit van leven. Bij verwanten met twee of meer aangedane eerstegraads familieleden en bij patiënten met polycysteuze nierziekte wordt meestal wel screening geadviseerd. Bij deze personen is de kans op het vinden van een aneurysma groter, evenals de angst op het krijgen van een bloeding. Voor verwanten ouder dan 60 tot 70 jaar en verwanten met levensverkortende aandoeningen of een verhoogd operatierisico is screening en preventieve behandeling meestal niet zinvol, omdat de risico s van behandeling van aneurysmata dan niet meer opwegen tegen de te boeken winst in levensverwachting. Omdat aneurysmata niet al bij de geboorte aanwezig zijn maar pas in de loop van het leven ontstaan en aneurysmata vóór het 20ste levensjaar heel zeldzaam zijn, wordt meestal pas na het 20ste levensjaar begonnen met screenen. Tevens wordt geadviseerd om de screening te herhalen, ook bij patiënten waarbij in een eerdere fase al aneurysmata werden gevonden, omdat ook bij hen nieuwe aneurysmata kunnen ontstaan. 24 Voor het interval tussen 2 screeningsprocedures wordt meestal een termijn van 5 jaar geadviseerd, maar er zijn enkele gevallen bekend van patiënten die binnen een termijn van 5 jaar een bloeding kregen uit een nieuwgevormd aneurysma. Tot op heden zijn er geen aanwijzingen dat bij het ontstaan van aneurysmata generaties worden overgeslagen. Dit houdt in dat in families waarbij meerdere verwanten zijn aangedaan de kinderen van verwanten die geen aneurysma hebben, geen verhoogd risico hebben op een aneurysma en dus ook niet hoeven te worden gescreend. Bij patiënten met Ehlers-Danlos type IV wordt screening niet geadviseerd omdat de behandeling van intracraniële aneurysmata bij deze patiënten een hoog risico heeft. Aangezien bij neurofibromatosis en bij het syndroom van Marfan geen verhoogde kans op aanwezigheid van aneurysmata is aangetoond, is ook bij deze patiënten screening niet geïndiceerd. Het screeningsgesprek Elk voordeel heeft zijn nadeel, en dat geldt ook bij screenen. Screening kan geruststelling geven (als er geen afwijking wordt gevonden) en kan bloedingen voorkomen doordat opgespoorde aneurysmata preventief kunnen worden behandeld. Een dergelijke behandeling heeft echter ook een kans op complicaties. Bovendien is de periode tussen het ontdekt zijn van een aneurysma en het hersteld zijn van de behandeling spannend en belastend. Deze zaken moeten met patiënten worden besproken voordat de screening wordt verricht. Ook moeten de consequenties van de aanwezigheid van een aneurysma met betrekking tot rijvaardigheid en nog af te sluiten levensverzekering 424 NR. 6-2001 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

Tabel 3. Relatieve risico s (RR) met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) van karakteristieken van de screeningskandidaat en de aangedane verwant(en) voor de aanwezigheid van een aneurysma bij de screeningskandidaat. Karakteristieken RR (95% BI) Screeningskandidaat Vrouw (versus man) 1,3 (0,7 2,4) Leeftijd > 30 (versus 30) 1,7 (0,7 4,3) Broer of zus van aangedane verwant (versus ouder of kind) 3,7 (1,6 8,2) > 2 aangedane verwanten (versus 1 of 2) 3,3 (1,0 10,6) Aangedane verwanten in 2 generaties (versus in slechts 1 generatie) 0,5 (0,1 1,7) Aangedane verwant Vrouw (versus man) 1,0 (0,3 4,5) Leeftijd < 40 (versus 40) 1,9 (0,8 4,4) Aneurysma aan cerebri media (versus andere lokalisaties) 1,2 (0,5 1,2) Multipele aneurysmata (versus 1) 1,8 (0,3 7,3) worden besproken. Aan alle patiënten, ook diegenen die niet worden gescreend, moet worden geadviseerd niet te beginnen met roken (dan wel te stoppen), niet excessief alcohol te gebruiken, regelmatig de bloeddruk te laten controleren en eventuele hypertensie te laten behandelen. Conclusie Screening wordt momenteel vooral aangeraden binnen families waarin twee of meer eerstegraads verwanten een subarachnoïdale bloeding hebben gehad en bij mensen met polycysteuze nierziekte. Deze screening heeft echter nauwelijks invloed op de incidentie in de algemene bevolking. Terugdringen van het aantal mensen dat rookt en effectieve behandeling van hypertensie zal de incidentie wel doen afnemen. Niet roken en opsporen en behandelen van hypertensie zijn uiteraard ook voor de individuele screeningskandidaat van belang. Een associatie tussen de ziekte van Marfan of neurofibromatosis en aneurysmata is niet aangetoond. Bij het syndroom van Ehlers-Danlos type IV komen onder meer intracraniële aneurysmata voor. Vanwege de broosheid van de vaten bij deze aandoening heeft behandeling een groot risico op complicaties en daarom is screening is niet geïndiceerd. Voordat tot screening wordt overgegaan dient het hele screeningstraject met screeningskandidaten te worden besproken, evenals de consequenties van het aantonen van een aneurysma. Referenties 1. Raaymakers TWM, Witkamp TD, Hulsmans FJ, Mali WPTM, Algra A, Bonsel GJ, Bossuyt PMM, Vonk CM, Buskens E, Limburg M, et al. MR angiography as a screening tool for intracranial aneurysms: feasibility, test characteristics, and interobserver agreement. Am J Roentgenol 1999;173(6):1469-75. 2. Teunissen LL, Rinkel GJE, Algra A, van Gijn J. Risk factors for subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke 1996;27:544-9. 3. Johnston SC, Colford JM Jr, Gress D. Oral contraceptives and the risk of subarachnoid hemorrhage: a meta-analysis. Neurology 1998;51:411-8. 4. Schievink WI, Michels VV, Piepgras DG. Neurovascular manifestations of heritable connective tissue disorders. A review. Stroke 1994;25(4):889-903. 5. Bromberg JEC, Rinkel GJE, Algra A, Greebe P, van Duyn CM, Hasan D, ter Berg HWM, Wijdicks EFM, van Gijn J. Subarachnoid haemorrhage in first and second degree relatives of patients with subarachnoid haemorrhage. BMJ 1995;311:288-9. 6. Bromberg JEC, Rinkel GJE, Algra A, van Duyn CM, Greebe P, Ramos LMP, van Gijn J. Familial subarachnoid hemorrhage: distinctive features and patterns of inheritance. Ann Neurol 1995;38:929-34. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 6-2001 425

A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Herhaalde screening op intracraniële aneurysmata is geïndiceerd bij: mensen van wie twee of meer eerstegraads verwanten al een aneurysma hebben (gehad) patiënten met polycysteuze nierziekte. 2 Screening wordt in het algemeen niet aangeraden bij: mensen met slechts één eerstegraads verwant die een subarachnoïdale bloeding heeft gehad patiënten met Ehlers-Danlos type IV, Marfan of neurofibromatosis. 3 Bezint eer gij begint. Screening heeft ook nadelen en de voor- en nadelen van screenen moeten eerst goed met de screeningskandidaten worden besproken voordat tot screening wordt besloten. 7. van Dijk MA, Chang PC, Peters DJM, Breuning MH. Intracranial aneurysms in polycystic kidney disease linked to chromosome 4. J Am Soc Nephrol 1995;6:1670-3. 8. Schievink WI, Torres VE, Piepgras DG, Wiebers DO. Saccular intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1992;3(1):88-95. 9. Rinkel GJE, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms. Stroke 1998;29:251-6. 10. Watnick T, Phakdeekitcharoen B, Johnson A, Gandolph M, Wang M, et al. Mutation detection of PKD1 indentifies a novel mutation common to three families with aneurysms and/or veryearly-onset disease. Am J Hum Genet 1999;65:1561-71. 11. Pepin MG, Schwarze U, Superti-Furga A, Byers PH. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. N Engl J Med 2000;342(10):673-80. 12. Wesley JR, Mahour H, and Woolley MM. Multiple surgical problems in two patients with Ehlers-Danlos syndrome. Surgery 1980;87319-24. 13. North KN, Whiteman DA, Pepin MG, Byers PH. Cerebrovascular complications in Ehlers-Danlos syndrome type IV. Ann Neurol 1995;38(6):960-4. 14. van den Berg JSP, Pals G, Arwert F, Hennekam RCM, Albrecht KW, Westerveld A, Limburg M. Type III collagen deficiency in saccular intracranial aneurysms. Defect in gene regulation? Stroke 1999;30(8):1628-31. 15. Benatar MG. Intracranial fusiform aneurysms in von Recklinghausen disease: case report and review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57(10):1279-80. 16. Zhao JZ, Han XD. Cerebral aneurysm associated with von Recklinghausen's neurofibromatosis: a case report. Surg Neurol 1998;50(6):592-6. 17. Schievink WI. Genetics of intracranial aneurysms. Neurosurgery 1997;40:651-63. 18. van den Berg JSP, Limburg M, Hennekam RCM. Is Marfan syndrome associated with symptomatic intracranial aneurysms? Stroke 1996;27:10-2. 19. Conway JE, Hutchins GM, Tamargo RJ. Marfan syndrome is not associated with intracranial aneurysms. Stroke 1999;30(8):1632-6. 20. The International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms Investigators. Unruptured intracranial aneurysms - risk of rupture and risks of surgical intervention. N Engl J Med 1998;339:1725-33. 21. Brilstra EH, Rinkel GJE, van de Graaf Y, van Rooij WJJ, Algra A. Treatment of intracranial aneurysms by embolization with coils. A systematic review. Stroke 1999;30(2):470-6. 22. Solomon RA, Fink ME, Pile-Spellman J. Surgical management of unruptured intracranial aneurysms. J Neurosurg 1994;80:440-6. 23. MARS study group. Risks and benefits of screening for intracranial aneurysms in first-degree relatives of patients with sporadic subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med 1999;341:1344-50. 24. Raaymakers TWM, Rinkel GJE, Ramos LMP. Initial and follow up screening for aneurysms in familial subarachnoid hemorrhage. Neurology 1998;51:1125-30. Correspondentie-adres auteur: Dr. G.J.E. Rinkel, neuroloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Neurologie, HP G 03-228 Postbus 85500 3508 GA Utrecht Tel: 030-2508600 E-mail: G.J.E.Rinkel@neuro.az.nl 426 NR. 6-2001 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E