Anemie met een Chinees tintje

Anemie met een Chinees tintje Auteurs Trefwoorden A.W.T. van Lieshout, L.M. Kampschreur, J. de Jongh en H.A.M. Sinnige anemie, chelatietherapie, lood, loodintoxicatie, zink-protoporfyrine (ZZP) Samenvatting Bij de normale erytropoëse wordt ijzer ingebouwd in protoporfyrine IX om haem te vormen. Wanneer er een ijzertekort is zal zink worden ingebouwd in plaats van ijzer. Het zink-protoporfyrine (ZPP) dat daardoor ontstaat is meetbaar in het serum en wordt in ons ziekenhuis gebruikt als screeningstest voor ijzergebrek. Een 53-jarige psychiatrisch verpleegkundige werd op de spoedeisende hulp gezien wegens persisterende moeheid, buikklachten, myalgieën en een normocytaire anemie van 5,9 mmol/l. Uit anamnese, lichamelijk onderzoek en oriënterend laboratoriumonderzoek kwam geen aanwijzing voor bloedverlies of hemolyse naar voren. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek viel een sterk verhoogd ZPP op van 6,0 mmol/mol hemoglobine (mhb) (referentiewaarde 0,09-0,36 mmol/mhb). Later bleek er tevens sprake van basofiele punktering in erytrocyten en verhoogde porfyrines in de urine. De klachten gecombineerd met het sterk verhoogde ZPP zette ons op het spoor van de diagnose loodintoxicatie, hetgeen bevestigd werd door een sterk verhoogde serum loodspiegel van 5,81 μmol/l (referentiewaarde <0,72 μmol/l). De patiënte werd behandeld met chelatietherapie door middel van dimercaptosuccinic-acid (DMSA). Uit aanvullende anamnese bleek dat een Chinese souvenir de waarschijnlijke oorzaak was van de klachten. Naast de diagnostische waarde van de ZPP-test, illustreert deze casus dat een loodintoxicatie ook heden ten dage een diagnose is om in overweging te nemen bij een onbegrepen anemie. (Ned Tijdschr Hematol 2009;6:194-8) Inleiding Haem is een essentiële bouwstof van hemoglobine (Hb). De vorming van haem is een complex proces, wat onder invloed staat van een aantal enzymatische stappen. Dit proces vangt aan in het mitochondrion, waar δ-aminolevulinezuur (δ-ala) wordt gesynthetiseerd onder invloed van het enzym ALA-synthetase. Dit δ-ala wordt door het enzym ALAdehydrogenase (ALAD) omgezet in porfobilinogeen, wat naar het cytoplasma wordt getransporteerd. Na een aantal enzymatische tussenstappen in het cytoplasma ontstaat protoporfyrine IX (zie Figuur 1A). Weer in het mitochondrion wordt in het protoporfyrine IX een ijzermolecuul ingebouwd onder invloed van het enzym ferrochelatase, waardoor het haem ontstaat (zie Figuur 1B). Bij een ijzergebrek zal in beperkte, maar toenemende mate, een molecuul zink worden ingebouwd in plaats van ijzer, waardoor zink-protoporfyrine (ZPP) ontstaat (zie Figuur 1C), hetgeen in het serum meetbaar is door middel van een fluorometische test. Als zodanig kan de ZPP-meting worden gebruikt voor screening naar ijzergebrek als oorzaak van een anemie. 1-3 Ziektegeschiedenis Een 53-jarige psychiatrisch verpleegkundige werd op de spoedeisende hulp (SEH) gezien wegens persisterende moeheid, concentratieproblemen, buikpijn, obstipatie, pijn in de bovenbenen en een nieuwe normocytaire anemie van 5,9 mmol/l. Zij was bij ons bekend in verband met hypertensie bij een nierarteriestenose (laatste kreatinine 119 μg/l). Uit de voorgeschiedenis weerhouden we verder hyperhomocysteïnemie, een carotis endarteriectomie na recidiverende TIA s en diarreeklachten na tropenbezoek. Aan medicatie gebruikte zij losartan, rosuvastatine, ezetimibide, acetylsalicylzuur, dipyridamol, foliumzuur en pantoprazol. Bij lichamelijk onderzoek was de patiënte hemodynamisch stabiel zonder koorts. Wel viel een anemisch uiterlijk op. Over hart en longen werden geen afwijkingen ge- 194 v o l. 6 nr. 5-2009 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

A glycine + succinyl-coa ALAsynthetase C δ-aminolevulinezuur (δ-ala) ALA-dehydrogenase (ALAD) porphobilinogeen protoporfyrine IX zink-protoporfyrine (ZPP) uroporfyrinogeen I B uroporfyrinogeen II ferrochelatase coproporfyrinogeen III coproporphyrinogeenoxidase protoporfyrinogeen III protoporfyrine IX Fe 2+ haem Figuur 1. De haemsynthese. A. Het eerste deel van de haemsynthese is weergegeven tot het ontstaan van protoporfyrine IX. B. Het inbouwen van ijzer (Fe 2+ ) in protoporfyrine IX geschiedt onder invloed van ferrochelatase waardoor haem ontstaat. C. Bij afwezigheid van Fe 2+ of verminderde activiteit van ferrochelatase wordt zink (Zn) ingebouwd in protoporfyrine IX waardoor zink-protoporfyrine (ZPP) ontstaat. hoord. Bij onderzoek van het abdomen was er sprake van diffuse drukpijn, zonder evident punctum maximum of tekenen van peritoneale prikkeling. Extremiteiten en huid toonden geen afwijkingen. Bij laboratoriumonderzoek viel, naast de anemie, een toename van nierfunctiestoornissen en leverenzymafwijkingen op. Het totaal bilirubine was verhoogd, waarbij het direct bilirubine niet meetbaar was in verband met hemolyse van het monster. Dit echter bij een normaal lactaatdehydrogenase en haptoglobine. Automatische differentiatie van de leukocyten toonde een normale verdeling. Het laboratoriumonderzoek is weergegeven in Tabel 1 op pagina 196. Teneinde aanwijzingen voor ijzergebrek te verkrijgen werd het ZPP-gehalte bepaald. Dit bleek sterk verhoogd (6,0 mmol/mhb (referentiewaarde 0,09-0,36 mmol/mhb)). Een ferritinebepaling werd aangevraagd. De patiënte werd naar huis verwezen, met een poliklinische controle op korte termijn, voorafgegaan door echografie van het abdomen. Bij controle bleek het Hb te zijn gedaald naar 5,7 mmol/l. Het ferritine bleek normaal: 250 μmol/l (referentiewaarde 20-280 μmol/l) en de ijzerstatus zonder afwijkingen. Ook echografie van het abdomen toonde geen afwijkingen. Bij beoordeling van het microscopisch bloedbeeld viel echter een basofiele punktering op in de erytrocyten (zie Figuur 2). Patiënte presenteerde enkele dagen later opnieuw Figuur 2. In dit microscopisch bloedbeeld van de patiënte is met de rode pijl een erytrocyt met basofiele punktering weergegeven, hetgeen karakteristiek is voor een loodintoxicatie. op de SEH in verband met persisterende klachten en tekenen van dehydratie. Zij werd hierop opgenomen en er werd gestart met hydratie. Het vermoeden op een loodintoxicatie werd bevestigd met het bekend worden van een zeer hoge loodspiegel van 5,81 μg/l (referentiewaarde <0,72 μmol/l), welke reeds was ingezet ten tijde van de eerste presentatie op de SEH. Ook de porfyrines gemeten in de urine bij eerste presentatie bleken verhoogd, met name het δ-ala met 24,2 (referentiewaarde 1,0-5,3) μmol/mmkr en coproporfyrinogeen met 131 (referentiewaarde 6,0-30) nmol/mmkr. Gezien de diagnose loodintoxicatie en symptomatologie werd gestart met chelatietherapie middels succimer ( dimercaptosuccinic acid (DMSA)) driemaal daags 10 mg/kg voor 5 dagen, gevolgd door tweemaal daags 10 mg/kg voor een periode van 14 dagen. 4 Na 2 weken kon de patiënte in goede conditie worden ontslagen en verder poliklinisch worden vervolgd. In verband met het opnieuw stijgen van de loodspiegel in combinatie met klachten werd chelatie poliklinisch tweemaal herhaald. Inmiddels is de loodspiegel stabiel laag zonder anemie en is de patiënte nagenoeg klachtenvrij, waarop er thans een expectatief beleid wordt gevoerd. Daarnaast zijn de leverenzymafwijkingen verdwenen en is de nierfunctie hersteld naar pre-existente waarden voor deze patiënt. Het beloop van de loodspiegel, het ZPP en het Hb over de tijd is weergegeven in Figuur 3 op pagina 197. Aangezien de patiënte beroepsmatig niet in contact komt met lood en er in haar moderne woning n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr. 5-2009 195

Tabel 1. Laboratoriumonderzoek op de spoedeisende hulp. Hematologie Chemie bepaling waarde (referentie) bepaling waarde (referentie) hemoglobine 5,9 (7,5-10) mmol/l kreatinine 124 (50-100) μmol/l hematocriet 0,29 (0,35-0,45) % ureum 18,3 (2,5-6,5) mmol/l MCV 83 (80-100) fl natrium 135 (135-145) mmol/l leukocyten 5,9 (4-10) x 10 9 /l kalium 4,2 (3,5-5,0) mmol/l trombocyten 305 (150-400) x 10 12 /l bilirubine totaal 30 (0-17) μmol/l reticulocyten 80 (25-120) x 10 9 /l bilirubine direct niet bepaald (hemolyse) haptoglobine 1,80 (0,4-2,4) g/l ASAT 136 (0-30) U/l ZPP 6,0 (0,09-0,36) mmol/mhb ALAT 70 (0-35) U/l LDH 238 (0-450) U/l alkalisch fosfatase 94 (40-120) U/l γgt 30 (0-40) U/l amylase 83 (0-100) U/l CRP <6 (<6) mg/l glucose 6,2 (4,0-7,7) mmol/l calcium 2,41 (2,20-2,65) mmol/l albumine 44 (35-50) g/l MCV='mean corpuscular volume', ZPP=zink-protoporfyrine, ASAT=aspartaataminotransferase, ALA='amino levenic acid', ALAT=alanineaminotransferase, LDH=lactaatdehydrogenase, γgt=gammaglytamyltransferase, CRP=C-reactief proteïne. geen loden leidingen aanwezig waren, bleef de vraag hoe zij aan deze ernstige loodintoxicatie kwam. De patiënte vertelde ons dat zij tijdens een reis naar China in 2001 een loodzware mok had gekocht op een klein marktje. Deze souvenir is zij vanaf maart 2008 gaan gebruiken om thee met citroen uit te drinken. Aangezien de mok fors schilferde is zij hier 3 weken voor presentatie op de SEH mee gestopt en heeft zij, helaas voor ons, de bewuste mok weggegooid. Gezien de stabiele loodspiegel zonder chelatie en het gebrek aan een alternatieve verklaring moeten wij er vanuit gaan dat de bewuste Chinese souvenir debet is aan de symptomen van de patiënte. Te meer omdat dergelijke bronnen als oorzaak van loodintoxicatie in de literatuur vaker zijn gemeld. 5,6 Beschouwing Diagnose loodintoxicatie Het sterk verhoogde ZPP bij eerste presentatie was in deze casus de eerste aanwijzing voor de diagnose loodintoxicatie. 7 Naast het ZPP was natuurlijk ook het microscopisch bloedbeeld van diagnostische waarde, aangezien basofiele punktering kernmerkend is voor loodintoxicatie. Deze basofiele punktering ontstaat door neergeslagen ribosomaal en mitochondriaal materiaal in de cel, wat kan ontstaan door de verminderde werking van pyrimidine 5 -nucleotidase door loodintoxicatie. Naast de waarde van de ZPP-test illustreert deze casus ook te meer het belang van een microscopische beoordeling van de bloedfilm bij een onbegrepen anemie. De automatische leukocytendifferentiatie liet tenslotte geen afwijkingen zijn, hetgeen slechts iets zegt over de verhoudingen van verschillende leukocyten en niets over het aspect hiervan. Hoewel het ZPP en het microscopisch bloedbeeld beiden sterke aanwijzingen zijn voor de diagnose, blijft bepaling van het serum loodgehalte de gouden standaard. Voordeel van de ZPP-test zijn met name de lage kosten en de eenvoud en dus snelheid van de bepaling, in tegenstelling tot serum lood, waarop 2-3 weken gewacht moest worden. Ook voor follow-up 196 v o l. 6 nr. 5-2009 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Figuur 3. Beloop loodspiegels ten opzichte van zink-protoporfyrine (ZPP) en hemoglobine (Hb). Op de x-as is de tijd in weken weergegeven. De doorgetrokken lijn (ruit) geeft de loodspiegel weer (μg/l), de stippellijn (vierkant) het ZPP (mmol/methemoglobine) en de onderbroken lijn (driehoek) het Hb (mmol/l). Met rode pijlen wordt het tijdstip aangegeven waarop chelatietherapie is gegeven. Het gebrek aan meetmomenten tussen week 21 en 27 is te wijten aan een vakantie van de patiënte. kan bepaling van lood niet vervangen worden door de ZPP-test, gezien de beperkte correlatie met de loodspiegels over de tijd. Anemie door loodintoxicatie Loodintoxicatie is een diagnose die in het verleden veelvuldig is beschreven. De geschiedenis ervan voert zelfs terug tot de Romeinse tijd, waar dit fenomeen vaak voor zou komen door frequent gebruik van lood in drinkbekers en waterleidingen. Lood heeft in het lichaam geen bekende fysiologische functie. In de haemsynthese interfereert lood op meerdere plaatsen. Vroeg in de cascade remt lood het enzym ALAD, waardoor de hoge concentraties δ-ala en coproporfyrinogeen in de urine ten opzichte van andere porfyrines kunnen worden verklaard, zoals in onze casus werd gezien. Daarnaast remt lood ook het enzym coproporfyrinogeenoxidase. Verderop in de haemsynthese remt lood ferrochelatase, waardoor het ijzer niet kan worden ingebouwd in protoporfyrine IX. Het gevolg hiervan is dat zink wordt ingebouwd, waardoor het verhoogde ZPP kan worden verklaard. Lood kan tevens andere metalen mimicken. Echter of lood ook een anemie veroorzaakt door directe inbouw van lood in protoporfyrine IX is onvoldoende duidelijk. Chelatietherapie De belangrijkste actie bij het vaststellen van een loodintoxicatie is het wegnemen van de bron wanneer deze bekend is. In onze casus kon er vanuit gegaan worden dat dit reeds was geschied. De spontane daling van de loodspiegel vóór start met chelatietherapie (zie Figuur 2 op pagina 195) pleit hier ook voor. Er werd gestart met chelatietherapie wegens de hoogte van de loodspiegel en de ernst van symptomen en anemie. In de literatuur bestaat veel discussie over de plaats van chelatietherapie bij een loodintoxicatie, met name bij relatief lage spiegels. 8 Bij volwassenen wordt een spiegel van 5 μg/l in combinatie met symptomen in het algemeen gezien als reden voor chelatietherapie. Na chelatietherapie daalden de loodspiegels snel, maar stegen daarna weer opnieuw. Lood wordt in het lichaam in weefsels opgeslagen, met name in de botten. 9 Na chelatie kan dit opgeslagen lood vrij komen en is meetbaar in het serum. In het geval van onze casus hebben wij ons laten leiden door het Hb in combinatie met het klachtenpatroon. Een meer afwachtend beleid was in deze ook te verdedigen geweest. Conclusie Concluderend bevestigt deze casus dat de ZPP-test naast een eenvoudige screeningstest voor ijzergebrek ook een bruikbare test is voor het opsporen van loodintoxicatie. Ook het belang van een microscopisch bloedbeeld bij een onbegrepen anemie blijkt eens temeer in deze casus. Ten slotte blijkt uit deze casus dat een loodintoxicatie ook anno 2009 voorkomt, ook zonder verdachte beroepsanamnese, mede gezien de reislustigheid van velen onder ons. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr. 5-2009 197

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Loodintoxicatie komt ook anno 2009 nog voor. 2. Lood wordt in niet-westerse landen nog gebruikt in verf en gebruiksvoorwerpen. 3. De zink-protoporfyrine (ZPP)-test is bruikbaar voor zowel screening naar ijzergebrek als loodintoxicatie, maar kan bepaling van het serum lood niet vervangen. 4. Bij een onbegrepen anemie is een microscopische beoordeling van de bloedfilm van eminent belang en kan nooit vervangen worden door een automatische leukocytendifferentiatie. Referenties 1. Lamola AA, Yamane T. Zinc protoporphyrin in the erythrocytes of patients with lead intoxication and iron deficiency anemia. Science 1974;186:936-8. 2. Schifman RB, Rivers SL, Finley PR, Thies C. RBC zinc protoporphyrin to screen blood donors for iron deficiency anemia. JAMA 1982;248:2012-5. 3. Harthoorn-Lathuizen E.J. Erythrocyte zinc protoporphyrin in the diagnosis of iron deficiency. Proefschrift 2000. 4. Mann KV, Travers JD. Succimer, an oral lead chelator. Clin Pharm 1991;10:914-22. 5. Hellstrom-Lindberg E, Bjorklund A, Karlson-Stiber C, Harper P, Selden AI. Lead poisoning from souvenir earthenware. Int Arch Occup Environ Health 2006;79:165-8. 6. Selden AI, Bergstrom BE, Gunnarsson LG. Lead exposure from tourist earthenware: a pilot survey. Int J Hyg Environ Health 2008;211:587-90. 7. Lamola AA, Joselow M, Yamane T. Zinc protoporphyrin (ZPP): a simple, sensitive fluorometric screening test for lead poisoning. Clin Chem 1975;21:93-7. 8. Kosnett MJ, Wedeen RP, Rothenberg SJ, Hipkins KL, Materna BL, Schwartz BS, et al. Recommendations for medical management of adult lead exposure. Environ Health Perspect 2007;115:463-71. 9. Hammond PB. The effects of chelating agents on the tissue distribution and excretion of lead. Toxicol Appl Pharmacol 1971;18:296-310. Correspondentieadres Dhr. dr. A.W.T. van Lieshout, reumatoloog i.o. Mw. drs. L.M. Kampschreur, internist i.o. Dhr. dr. H.A.M. Sinnige, hemato-oncoloog Jeroen Bosch Ziekenhuis, lokatie Groot Ziekengasthuis Afdeling Interne Geneeskunde / Hematologie Postbus 90153 5200 ME s Hertogenbosch Tel.: 073 699 87 63 E-mailadres: t.v.lieshout@jbz.nl Mw. dr. J. de Jongh, klinisch chemicus Afdeling Klinische Chemie Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 7 april 2009, geaccepteerd 19 juni 2009. 198 v o l. 6 nr. 5-2009 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e