8 Verschil in behandeling met alteplase tussen mannen en vrouwen: gegevens uit het PRACTISE onderzoek M. Dirks, I.R. de Ridder, D.W.J. Dippel, namens de PRACTISE onderzoekers Afdeling Neurologie, Erasmus MC, Rotterdam 8.1 Inleiding Trombolyse met intraveneuze alteplase (recombinant tissue plasminogen activator; rtpa) is een effectieve behandeling voor patiënten met een acuut herseninfarct. 1 Een recente meta-analyse van 14 studies suggereerde dat vrouwen in vergelijking met mannen met een acuut herseninfarct minder kans hebben om met intraveneuze rtpa behandeld te worden. 2 Het is niet bekend waarom het trombolyse percentage tussen mannen en vrouwen verschilt. De auteur adviseert om in grote trombolyse studies naar de oorzaken van deze verschillen te zoeken. Voor de PRACTISE trial zijn alle patiënten met een acute beroerte (zowel met een herseninfarct als een hersenbloeding, binnen 24 uur na het ontstaan van de klachten) geregistreerd in 12 ziekenhuizen in Nederland. 3,4 Het doel van deze studie was het evalueren van een implementatie - methode voor trombolyse bij patiënten met een herseninfarct. De studie liep van 2005 tot 2007 en de follow up tot 2008. De resultaten van de interventie en de kosten-effectiviteit van de implementatie-methode zijn elders gerapporteerd. De gegevens die voor deze studie zijn verzameld geeft ons de mogelijkheid om antwoord te krijgen op de volgende vragen: Zijn er in het PRACTISE studie cohort verschillen tussen mannen en vrouwen in de kans op behandeling met rtpa? Zo ja, zijn er factoren die dit verschil verklaren, zoals de tijdsduur tussen begin van de verschijnselen en aankomst in het ziekenhuis, symptomen en contra-indicaties voor de behandeling. 113
8.2 Methoden Van alle patiënten met een beroerte (zowel een herseninfarct (ICD10: I63) of intracerebrale bloeding (ICD10: I61)), die binnen 24 na het begin van de verschijnselen zijn opgenomen, is een minimaal aantal gegevens geregistreerd zoals leeftijd, geslacht, tijdstip van ontstaan van de klachten en aankomst op de spoedeisende hulp (SEH) en of de huisarts is gebeld of langsgekomen. Van patiënten die binnen de 4 uur na het ontstaan van de symptomen op de SEH waren en een herseninfarct hadden zijn meer gegevens geregistreerd zoals medische voorgeschiedenis, cardiovasculaire risicofactoren, de ernst van de neurologische uitval (gemeten met de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)) en de eventuele contra-indicatie voor trombolyse. In sommige ziekenhuizen werd de volledige NIHSS score geregistreerd, in andere alleen de somscore van de NIHSS (dit betrof ongeveer de helft van de patiënten). Uitkomstmaat De primaire uitkomst was behandeling met rtpa tussen mannen en vrouwen in de totale groep en de subgroep van patiënten met een herseninfarct die binnen de 4 uur op de SEH waren. Wij analyseerden het verschil in relatieve frequentie van de behandeling met rtpa tussen mannen en vrouwen. Daarnaast hebben we gekeken naar het verschil in behandeling met rtpa tussen mannen en vrouwen in relatie met: het tijdstip van aankomst op de SEH, de tussenkomst van de huisarts, de symptomen en de contra-indicaties voor trombolyse. Deze associaties werden geschat met een multipel logistisch regressiemodel met justering voor leeftijd, uitgedrukt in odds ratio s met een 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI). 8.3 Resultaten In totaal werden er in de 2 jaar 5.515 patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding geregistreerd; 49,6% vrouwen en 50,4% mannen. Bijna een derde (30,0%) van de patiënten had een herseninfarct en presenteerde zich binnen 4 uur na het ontstaan van de klachten op de SEH. In deze groep was echter 45,6% vrouw. De gemiddelde leeftijd was 74 jaar bij vrouwen en 70 jaar bij mannen (tabel 8.1). In de patiëntengroep met een herseninfarct die binnen de 4 uur op de SEH waren, was de mediane NIHSS score (neurologische uitval) 6 bij vrouwen en 5 bij mannen. Vrouwen hadden vaker hypertensie (54,8% vrouwen en 48,1% mannen), daartegenover stond dat meer mannen rookten (18,3% vrouwen en 28,8% mannen). Meer mannen hadden een hartinfarct in de voorgeschiedenis (8,3% vrouwen en 18,2% mannen). 114
Tabel 8.1 Algemene karakteristieken naar geslacht Vrouwen Mannen Totaal geregistreerd 2.737 (49.6%) 2.778 (50.4%) Leeftijd (gemiddelde, SD)* 74 (13) 70 (12) Leeftijd 80 jaar of ouder 1.140 (41%) 605 (22%) Hersenbloeding 432 (16%) 460 (17%) Herseninfact binnen 4 uur (n = 1657) 755 (46%) 902 (54%) Leeftijd (gemiddelde, SD)* 74 (13) 70 (12) Hypertensie 414 (55%) 434 (48%) Atrium fibrilleren 144 (19%) 153 (17%) Diabetes Mellitus 134 (18%) 140 (16%) Hypercholesterolemie 285 (38%) 353 (39%) Roken (huidig) 138 (18%) 260 (29%) Herseninfarct in de voorgeschiedenis 139 (18%) 193 (21%) Hartinfarct in de voorgeschiedenis 63 (8%) 164 (18%) NIHSS bij opname (mediaan, IQR ) 6 (3-13) 5 (3-10) * SD = standaard deviatie; IQR = interkwartiel range Trombolyse en sekse verschillen Analyse van de totale populatie patiënten met een beroerte toonde dat vrouwen minder vaak behandeld worden met rtpa dan mannen (11,3% vrouwen, 14,0% mannen, OR 0,8 (95% BI: 0,7-0,9)(tabel 8.2). Justeren voor leeftijd veranderde deze associatie niet (OR 0,8 (95% BI: 0,7-1,0). Binnen de patiëntengroep met een herseninfarct die binnen de 4 uur op de SEH was, was er geen verschil tussen mannen en vrouwen in behandeling met rtpa; 41,6% vrouwen tegenover 42,4% mannen werden behandeld met rtpa (OR 1,0 (95% BI: 0,8-1,2)). De associatie tussen geslacht en trombolyse was niet afhankelijk van het ziekenhuis (p=0,21 Mantel Haenszel heterogeniteitstest) (figuur 8.1). Minder vrouwen kwamen binnen de 4 uur na het ontstaan van de klachten op de SEH; 27,2% vrouwen tegenover 33,0% mannen (OR 0,8 (95% BI: 0,7-0,9)). De tijd tussen het ontstaan van de klachten en aankomst op de SEH was gemiddeld 36 minuten meer bij vrouwen dan bij mannen (95% BI: 17 tot 55 minuten). Er waren geen verschillen tussen mannen en vrouwen in het voorkomen van intracerebrale bloedingen, in tussenkomst van de huisarts, of voorkomen van contra-indicaties voor trombolyse. Vrouwen presenteerden zich vaker met een gedaald bewustzijn (OR 1,5 (95% BI: 1,0-2,3)), parese (OR 1,5 (95% BI: 1,1 2,1)), of mutisme (OR 1,8 (95% BI: 1,1 2,8)) (alle gejusteerd voor leeftijd). 115
Tabel 8.2 Associatie tussen geslacht en verschillende kenmerken zoals trombolyse, tussenkomst huisarts, tijdstip van het ontstaan van de symptomen en het soort symptoom, uitgedrukt in odds ratio s met een 95% BI, gejusteerd voor leeftijd Vrouwen Mannen OR(95% BI)* Totaal geregistreerde patiënten, zowel patiënten met een herseninfarct als met een hersenbloeding n = 2.737 (50%) n = 2.778 (50%) Behandeling met rtpa 314 (11%) 382 (14%) 0,8 (0,7-1,0) Huisarts is gebeld 1418 (51%) 1341 (49%) 1,0 (0,9-1,1) Huisarts is langs geweest 1209 (44%) 1124 (42%) 1,0 (0,9-1,1) Tijdstip tussen ontstaan en aankomst op SEH, min (mediaan, IQR ) 427 (414-440) 391 (378-404) 0,7 (0,3-1,5) Patiënten met een herseninfarct binnen de 4 uur (n = 1.657) n = 755 (46%) n = 902 (54%) Behandeling met rtpa 314 (42%) 382 (42%) 1,0 (0,8-1,2) Contra-indicaties voor trombolyse 369 (49%) 449 (50%) 0,9 (0,8-1,1) Patiënten met een herseninfarct binnen de 4 uur bij wie de complete NIHSS item scores bekend zijn (n = 780) n = 354 (45%) n = 426 (55%) Verlaagd bewustzijn 60 (17%) 48 (11%) 1,5 (1,0-2,3) Desoriëntatie 123 (34%) 125 (29%) 1,2 (0,9-1,6) Blikparese 95 (27%) 104 (25%) 1,1 (0,8-1,5) Hemianopsie 114 (32%) 138 (32%) 0,9 (0,7-1,3) Aangezichtsverlamming 215 (60%) 257 (60%) 1,0 (0,8-1,4) Verlamming van extremiteiten 280 (78%) 306 (70%) 1,5 (1,1-2,1) Ataxie 48 (14%) 61 (14%) 1,0 (0,6-1,5) Sensibiliteitsstoornissen 163 (45%) 177 (41%) 1,3 (1,0-1,7) Afasie 131 (37%) 156 (36%) 0,9 (0,7-1,3) Mutisme # 52 (15%) 34 (8%) 1,8 (1,1-2,8) Dysarthrie 199 (56%) 215 (50%) 1,3 (1,0-1,7) Neglect 67 (18%) 78 (18%) 1,0 (0,7 1,5) *OR is odds ratio; 95% BI is 95% betrouwbaarheidsinterval; IQR is interkwartiel range # Mutisme is een stoornis die wordt gekenmerkt door het (bijna) niet uiten van gesproken taal, zoals gezien kan worden bij een ernstige afasie 116
Figuur 8.1 Associatie tussen geslacht en trombolyse per ziekenhuis Totaal Centrum 1 Centrum 2 Centrum 3 Centrum 4 Centrum 5 Centrum 6 Centrum 7 Centrum 8 Centrum 9 Centrum 10 Centrum 11 Centrum 12 N 5.515 359 413 851 863 510 538 489 193 241 484 138 436 OR(95%BI) 0,8 (0,7-0,9) 0,4 (0,2-0,8) 0,7 (0,4-1,4) 0,7 (0,5-1,2) 0,7 (0,4-1,1) 1,7 (1,0-3,0) 0,7 (0,5-1,2) 1,4 (0,7-2,8) 1,3 (0,4-4,5) 0,9 (0,4-1,9) 1,1 (0,7-1,8) 0,5 (0,2-1,3) 0,9 (0,5-1,5) -1,0-0,5 0,0 0,5 1,0 Mannen vaker behandeld Vrouwen vaker behandeld 8.4 Bespreking In een groot cohort met opeenvolgende patiënten met een beroerte uit 12 verschillende ziekenhuizen is er gekeken of er een verschil is tussen mannen en vrouwen met een herseninfarct in het verkrijgen van een behandeling met intraveneuze rtpa. Binnen de totale groep van patiënten met een beroerte die binnen 24 uur na het ontstaan van de symptomen opgenomen werd in het ziekenhuis, werden minder vrouwen behandeld met alteplase dan mannen. In deze groep was de tussenkomst van de huisarts bij vrouwen en mannen niet verschillend, wel kwamen vrouwen later op de spoedeisende hulp. In de groep patiënten met een herseninfarct die binnen de 4 uur op de SEH aanwezig waren was er geen verschil in behandeling met rtpa tussen mannen en vrouwen. Er was geen verschil in contra-indicaties voor trombolyse tussen de groepen en het verschil in symptomatologie (meer vrouwen hadden een gedaald bewustzijn, een verlamming of waren mutistisch) leidde niet tot een verschil in behandeling met rtpa. De ziekenhuizen zijn qua grootte, geografische spreiding en procedures representatief voor Nederland. Ook de patiënten populatie is representatief met de vrij hoge gemiddelde leeftijd van meer dan 70 en omdat alle opeenvolgende patiënten geregistreerd zijn. Onderbehandeling van vrouwen is niet uniek voor beroerte, ook binnen de cardiologie is bekend dat met een acuut hartinfarct vrouwen later hulp zoeken. 5,6 Eenmaal op tijd in het ziekenhuis is er van onderbehandeling van vrouwen met een herseninfarct gelukkig geen sprake in de huidige studie. Maar ook hier komt naar voren dat vrouwen zich later op de SEH melden dan mannen. Van deze groep zijn er in deze studie maar weinig gegevens. Opvallend is het percentage van patiënten boven de 80 jaar, bij vrouwen 117
is dit 41% en bij mannen 22%. Een belangrijke factor in de late presentatie van vrouwen zou kunnen zijn dat zij alleen wonen. Alleenwonend zijn in combinatie met een gedaald bewustzijn, verlamming en/of afasie maken het inschakelen van professionele hulp moeilijk. Uit eerdere (oudere) studies kwam naar voren dat een belangrijke factor voor het laat zoeken van hulp de herkenning van de symptomen van een beroerte is. 7,8 Dit is te beïnvloeden door voorlichting, zoals de campagnes van de Nederlandse Hartstichting met de FAST (face arm speech time) test. 9,10 Daarnaast is het belangrijk dat patiënten zich realiseren dat ze voor behandeling zoals trombolyse snel naar het ziekenhuis moeten komen en campagnes zouden dit aspect meer kunnen benadrukken. Het bereiken van patiënten die alleen wonen en moeilijk hulp kunnen zoeken is een grote uitdaging, maar met de toenemende vergrijzing van groot belang. Een creatieve oplossing is nodig om het nadeel dat vrouwen hierdoor ondervinden op te heffen. 118
Gebruikte literatuur 1. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379:2364-2372. 2. Reeves M. Bhatt A, Jajou P, et al. Sex Differences in the Use of Intravenous rt-pa Thrombolysis Treatment for Acute Ischemic Stroke. Stroke 2009;40:1743-1749. 3. Dirks M, Niessen LW, Van Wijngaarden JD, et al. Promoting thrombolysis in acute ischemic stroke. Stroke 2011;42:1325-1330. 4. Dirks M, Baeten SA, Dippel DW, et al. Real-life costs and effects of an implementation program to increase thrombolysis in stroke. Neurology 2012;79:508-514. 5. Jneid H, Fonarrow GC, Cannon CP, et al. Sex differences in medical care and early death after acute myocardial infarction. Circulation 2008;118:2803-2810. 6. Dey S, Flather MD, Devlin G. Sex-related differences in the presentation, treatment and outcomes among patients with acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary events. Heart 2009; 95:20-26. 7. Evenson KR, Rosamond WD and Morris DL. Prehospital and in-hospital delays in acute stroke care. Neuroepidemioplogy 2001; 20:65-76. 8. Meijer RJ, Hilkemeijer JH, Koudstaal PJ, et al. Beïnvloedbare determinanten van vertraagde ziekenhuisopname van patiënten met een beroerte. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148:227-231. 9. Robinson TG, Reid A, Haunton VJ, et al. The face arm speech test: does it encourage rapid recognition of important stroke warning symptoms? Emerg Med 2012; epub. 10. Van Leijden AJ, Wimmers RH, Hinlopen CH et al. Public stroke knowledge and careseeking intention 2004-2008. The long term impact of an educational mass media campaign in The Netherlands. Cerebrovasc Dis 2009; 27(S6): 68. 119
Deelnemende ziekenhuizen en de PRACTISE onderzoekers Ziekenhuis Rivierenland, Tiel, M.G. Baal; Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht, dr. R.J. van Oostenbrugge; Medisch Spectrum Twente, Enschede, dr. P.J.A.M. Brouwers; Amphia Ziekenhuis, Breda, dr. R. van Dijl (dr. S.L.M. Bakker); Atrium Medisch Centrum Parkstad Heerlen, dr. C.L. Franke; Meander MC, Amersfoort, H.M.A. van Gemert; Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem, dr. P.H.E. Hilkens; Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, dr. K. Keizer; Erasmus MC, Rotterdam, dr. F. van Kooten; Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp, R.J. Meijer; IJsselmeer Ziekenhuizen, Lelystad, R.J.J. Tans; St Franciscus Gasthuis, Rotterdam, F.H. Vermeij. Dataverzameling H. Bongenaar, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven; H. Droste, J. Lodico & R. Koertshuis, Medisch Spectrum Twente, Enschede; M. Elvrink & N. Aalderink, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem ; E.S. van der Heijden, Erasmus MC, Rotterdam; A. Hilton, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht; T. Simons, Atrium Medisch Centrum Parkstad, Heerlen; M. van Keulen & P. Geytenbeek, Meander MC, Amersfoort; A. van Loon & K. Kraus, Amphia Ziekenhuis, Breda; I. van de Poll & R. auf den Brinke, IJsselmeer Ziekenhuizen, Lelystad; C. Vermeulen & M. Chirangi, Ziekenhuis Rivierenland, Tiel; A. van der Wal, St Franciscus Gasthuis, Rotterdam; A. Wassink & L. Offerhaus, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp. PRACTISE Studiegroep dr. M. Dirks, prof. dr. L. Niessen, prof. dr. R. Huijsman, prof. dr. R. van Oosterbrugge, prof. dr. P.J. Koudstaal, dr. C.L. Franke, prof. dr. D.W.J. Dippel. Correspondentie: Prof Diederik WJ Dippel, neuroloog (d.dippel@erasmusmc.nl) 120