Twee patiënten met het syndroom van Eisenmenger behandeld met nieuwe medicijnen gericht op vasodilatatie van het longvaatbed

drukwaarden van 95/55 mmhg. Operatief ingrijpen was niet mogelijk, omdat de hypertensie zou leiden tot een acuut rechterkamerfalen, waarbij de kans op overlijden groot is. In de daaropvolgende decennia was patiëntes toestand stabiel, behoudens een asymptomatische polycytemie met een Ht-waarde van 0,55 vanaf de leeftijd van 47 jaar, waarvoor patiënte anticoagulantia kreeg, en op 56-jarige leeftijd episoden van kortdurende atriale tachycardieën. Toen zij 63 jaar was, werd patiënte op de afdeling Interne Geneeskunde opgenomen in verband met perifeer oedeem, proteïnurie en progressieve vermoeidheid. Bij lichamelijk onderzoek was zij cyanotisch met een saturatie van 80%. De centraalveneuze druk was verhoogd. Bij auscultatie van het hart werden een gallopritme en een zachte holosystolische souffle gehoord, passend bij een tricuspidalisklepinsufficiëntie, en een zacht diastolisch geruis, passend bij een pulmonalisklepinsufficiëntie. Over de longen was er vesiculair ademgeruis met enige crepitaties. De lever was vergroot. Er was beiderzijds pretibiaal pitting oedeem. Een elektrocardiogram toonde tekenen van hypertrofie van het rechter atrium en ventrikel: er was een sinustachycardie van 118/ min, met een prominente bifasische P-top, een extreme rechter elektrische hartas en een rechterbundeltakconfiguratie, een QRS-tijd van 112 ms en een QTc-interval van 431 ms. Laboratoriumonderzoek liet, behoudens polycytemie met een Ht van 0,61 en hypoxemie blijkens een PO 2 van 5,2 kpa, geen afwijkingen zien. De thoraxfoto toonde een vergroot hart met forse centrale longvaten. Een echocardiogram toonde een licht gecasuïstische mededelingen Twee patiënten met het syndroom van Eisenmenger behandeld met nieuwe medicijnen gericht op vasodilatatie van het longvaatbed M.E.Hamaker, M.G.J.Duffels, C.L.A.Reichert, J.H.Cornel, B.J.M.Mulder en V.A.W.M.Umans Twee patiënten met het eisenmengersyndroom, vrouwen van respectievelijk 63 en 45 jaar, dienden zich aan met perifeer oedeem, proteïnurie, progressieve vermoeidheid en cyanose respectievelijk toenemende kortademigheid en blauwe lippen. De eerste patiënte werd met succes behandeld met diuretica, maar kreeg een collumfractuur die ontstond na een hypovolemische collaps door het diureticagebruik. Zij werd ingesteld op sildenafil en werd 10 dagen later onder spinale anesthesie aan haar heup geopereerd. In de daaropvolgende weken was zij hemodynamisch stabiel, maar daarna overleed zij plotseling, waarna geen obductie werd verricht. De tweede patiënte kreeg zuurstoftherapie thuis en werd ingesteld op bosentan. Na 6 maanden waren de klachten van dyspneu verdwenen en was haar 6-minutenwandelafstand toegenomen van 453 tot 512 m. De levensverwachting van patiënten met congenitale hartafwijkingen zoals het eisenmenger syndroom is sterk verbeterd, onder meer door het effect van nieuwe medicatie die gericht is op het afremmen van endotheelcelproliferatie. Hierdoor worden deze patiënten niet langer alleen in tertiaire klinieken behandeld, zodat ook elders werkzame cardiologen, longartsen en internisten specifieke kennis van dergelijke aangeboren hartafwijkingen en de behandelmogelijkheden dienen te hebben. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1795-9 De levensverwachting van patiënten met een congenitale hartafwijking is sterk verbeterd. 1 2 Hierdoor worden deze patiënten niet langer alleen in tertiaire klinieken behandeld. Specifieke kennis bij cardiologen, longartsen en internisten van dergelijke hartafwijkingen en de behandelmogelijkheden wordt daarmee ook in algemene ziekenhuizen een vereiste. In dit artikel beschrijven wij de ziektegeschiedenis van 2 patiënten met het syndroom van Eisenmenger en nieuwe therapeutische mogelijkheden voor de behandeling hiervan. ziektegeschiedenissen Bij patiënt A, een vrouw, werd op 13-jarige leeftijd het syndroom van Eisenmenger vastgesteld. Zij was bekend wegens een musculeus ventrikelseptumdefect en kreeg daarbij cyanose met een saturatie van 92% en klachten van verminderde inspanningstolerantie. Bij hartkatheterisatie werd irreversibele pulmonale arteriële hypertensie gemeten met Medisch Centrum Alkmaar, afd. Cardiologie, Wilhelminalaan 12, 1815 JD Alkmaar. Mw.M.E.Hamaker, hr.dr.c.l.a.reichert, hr.dr.j.h.cornel en hr.dr.v.a.w.m. Umans, cardiologen. Academisch Medisch Centrum Amsterdam/Universiteit van Amsterdam, afd. Cardiologie, Amsterdam. Mw.M.G.J.Duffels en mw.prof.dr.b.j.m.mulder (tevens: Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Cardiologie, Utrecht), cardiologen. Correspondentieadres: hr.dr.v.a.w.m.umans (v.umans@mca.nl). 1795

rechter ventrikel linker ventrikel tricuspidalisklep ventrikelseptumdefect linker atrium rechter atrium a b c Echocardiografische beelden bij patiënt A: (a) de paracardiale opname toont een gedilateerde rechter harthelft en een ventrikelseptumdefect (VSD); (b) met behulp van kleurendoppleronderzoek is de rechts-linksshunt door het VSD zichtbaar, waarbij blauw de bloedstroom van de transducer af weergeeft; (c) de links-rechtsshunt door het VSD is hier rood, dat wil zeggen dat de bloedstroom naar de transducer toe is. dilateerde linker ventrikel met een slecht contractiepatroon (figuur). Het interventriculaire septum toonde systolische en diastolische afplatting, passend bij een overbelasting van de rechter ventrikel wat betreft volume en druk. De rechter harthelft was fors gedilateerd met een ernstige tricuspidalisinsufficiëntie. De systolische druk in de A. pulmonalis werd geschat op 90 mmhg. Het ventrikelseptumdefect vertoonde een bidirectionele shunt (zie figuur b en c). Na behandeling met diuretica verbeterde het klinische beeld en werd patiënte naar huis ontslagen. Twee maanden later kreeg zij een collumfractuur, ontstaan na een hypovolemische collaps door het diureticagebruik. Zij werd preoperatief ingesteld op sildenafil en 10 dagen later werd zij in een tertiair centrum onder spinale anesthesie aan haar heup geopereerd. In de daaropvolgende weken was zij hemodynamisch stabiel. Echter, enkele dagen voor zij naar een revalidatiecentrum zou gaan, werd zij dood aangetroffen. Er werd geen obductie verricht. Patiënt B, een vrouw van 45 jaar, kwam via de longarts bij de cardioloog vanwege toenemende kortademigheid en blauwe lippen. Zij was altijd al enigszins kortademig, hoe- 1796

wel dit haar nauwelijks hinderde. Haar voorgeschiedenis vermeldde diabetes mellitus met polyneuropathie en retinopathie, hypertensie en een brughoektumor. Bij lichamelijk onderzoek was patiënte cyanotisch; haar perifere saturatie was 80% zonder zuurstoftoediening en zij had een ademfrequentie van 12/min. Bij auscultatie was zacht ademgeruis te horen, met over het hart een luide tweede toon en een holosystolische souffle graad II/VI, passend bij een tricuspidalisklepinsufficiëntie. Zij had trommelstokvingers, blauwe lippen en beiderzijds pretibiaal pitting oedeem. Behoudens hypoxemie (Po 2 : 5,7 kpa zonder zuurstoftoediening) en polycytemie (Ht: 0,52) liet het bloedonderzoek geen afwijkingen zien. Het ecg toonde een sinusritme met een rechter hartas, dilatatie van het rechter atrium en rechterkamerhypertrofie. Een transoesofageaal echocardiogram toonde een gedilateerde, hypertrofische rechter kamer, tricuspidalisinsufficiëntie en een atriumseptumdefect, type sinus venosus, met een bidirectionele shunt en aanwijzingen voor een aberrante longvene die in het rechter atrium uitmondde. De systolische druk in de A. pulmonalis werd geschat op 110 mmhg. Intravasculaire saturatiemeting toonde de shunting aan: in het rechter atrium bedroeg die 78, in de aberrante longvene 97, in het linker atrium 90 en in de A. femoralis 87%. De pulmonale arteriële hypertensie was irreversibel. Samenvattend had patiënte een atriumseptumdefect, type sinus venosus, dat symptomatisch werd na het omkeren van de stroomrichting door de shunt bij irreversibele pulmonale arteriële hypertensie. Naast zuurstoftherapie thuis, werd zij in een tertiair centrum ingesteld op bosentan. Na zes maanden had zij geen dyspneuklachten meer en was de afstand die zij aflegde in de 6-minutenwandeltest toegenomen van 453 m tot 512 m. beschouwing Syndroom van Eisenmenger. Aan de basis van het syndroom van Eisenmenger ligt een congenitale hartafwijking waarbij de links-rechtsshunt via het cardiale defect leidt tot een toegenomen bloedstroom door de longvaten. 3 Dit leidt tot progressieve morfologische veranderingen van de microvasculatuur en uiteindelijk tot pulmonale hypertensie. 1 2 Als de pulmonale vaatweerstand groter is dan de systemische vaatweerstand ontstaat een rechts-linksshunt met cyanose; men spreekt dan van het eisenmengersyndroom. In 2000 is men in Nederland gestart met een landelijke registratie van patiënten met een congenitale hartafwijking (CONCOR; www.concor.net). Van de 7500 geregistreerde patiënten heeft 1,3% het syndroom van Eisenmenger. Daarvan heeft 76% als onderliggend lijden een met een ventrikelseptumdefect of een atriumseptumdefect samenhangend vitium, of beide. De mediane leeftijd bedraagt 38 jaar (uitersten: 19-71). Klinisch beeld. Klachten van het eisenmengersyndroom ontstaan door een lage cardiale output en kunnen bestaan uit een verminderde inspanningstolerantie, vermoeidheid, syncope en angina pectoris. Indien de perifere vaatweerstand afneemt of wanneer er ondervulling is, treedt verergering van de rechts-linksshunt op, met cyanose. 4 Door hypoxemie ontstaat polycytemie en hyperviscositeit van het bloed. Als de rechter ventrikel niet langer in staat is tegen de hoge pulmonale druk op te pompen, ontstaat rechterventrikelfalen. Bij lichamelijk onderzoek ziet men centrale cyanose en trommelstokvingers. Daarnaast zijn er tekenen van pulmonale arteriële hypertensie: een luide pulmonale component van de tweede harttoon, heffen van de rechter kamer, een systolische souffle door tricuspidalisinsufficiëntie en een diastolische souffle door pulmonalisinsufficiëntie. Het geruis van het oorspronkelijke hartdefect is verdwenen. Bij rechtsfalen worden perifeer oedeem, een verhoogde centraalveneuze druk, hepatomegalie en ascites gevonden. 5 Aanvullend onderzoek. Bij laboratoriumonderzoek blijkt de hematocriet te zijn verhoogd als reactie op de ondersaturatie, met een gemiddelde waarde van 0,60; soms is er trombopenie. 2 Arteriële bloedgasanalyse toont hypoxemie. Het elektrocardiogram toont dilatatie van het rechter atrium en rechterkamerhypertrofie, soms met secundaire repolarisatiestoornissen. 5 Ook kunnen zich atriale aritmieën voordoen. De thoraxröntgenfoto toont prominente, gedilateerde centrale pulmonale arteriën met een snel kaliberverlies van de perifere longvaten. Soms is er cardiomegalie. 5 Middels transthoracale echocardiografie kan het hartvitium worden aangetoond, evenals rechterventrikelhypertrofie en tricuspidalisinsufficiëntie. Doppleronderzoek toont de shunting aan, hoewel deze soms gering is als de druk links en rechts gelijk is. Op basis van de tricuspidalisinsufficiëntie kan de druk in de A. pulmonalis geschat worden. Transoesofageale echocardiografie is soms nodig om een atriumseptumdefect van het type sinus venosus aan te tonen. 5 Middels hartkatheterisatie kan exact de mate van pulmonale arteriële hypertensie worden gemeten. 4 De reversibiliteit van de hypertensie wordt bepaald door meting van de vaatweerstand vóór en na toediening van prostacycline of 100% zuurstof. 5 Medicamenteuze behandeling. Bij patiënten met het eisenmengersyndroom behoort het sluiten van het defect niet meer tot de mogelijkheden. Sluiten zal namelijk leiden tot acuut rechterventrikelfalen en overlijden wanneer de rechter ventrikel de vereiste hoge druk niet kan opbrengen. 1 Tot voor kort waren de medicamenteuze behandelingsmogelijkheden beperkt tot preventie en behandeling van complicaties: flebotomie bij symptomatische hyperviscositeit en anticoagulantia bij trombotische complicaties. Terughoudendheid is geboden met het voorschrijven van diuretica, angiotensineconverterend-enzym(ace)-remmers en vaso- 1797

dilatantia, omdat veranderingen van de preload en de afterload desastreuze gevolgen kunnen hebben voor de hemodynamiek. De laatste jaren is een aantal nieuwe medicamenteuze opties ontwikkeld, die aansluiten bij verschillende pathofysiologische mechanismen: Epoprostenol is een natuurlijk prostacycline, dat door stimulatie van de productie van cyclisch adenosinemonofosfaat vasodilatatie in de pulmonale circulatie induceert. De toepasbaarheid wordt beperkt door veel bijwerkingen en door de toedieningsweg: continue intraveneuze infusie of frequente vernevelingen. 6 Sildenafil is een specifieke remmer van fosfodiësterase. Pulmonale arteriële vaatverwijding verloopt via stikstofoxide. Dit proces wordt versterkt door het cyclisch guanosinemonofosfaat (cgmp), dat door fosfodiësterasen snel wordt afgebroken. Sildenafil kan via cgmp het vasodilaterende effect van stikstofoxide in het longvaatbed versterken. In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie bij 278 patiënten met voornamelijk idiopathische pulmonale arteriële hypertensie werd na behandeling met sildenafil een verbeterde inspanningstolerantie en indeling in een lagere functionele klasse aangetoond. 7 Tadalafil. De eerste evaluatie van tadalafil is recentelijk afgerond en laat een significante daling van de pulmonale tensie zien gedurende een behandelperiode van 12 weken. 8 Langetermijnevaluatie dient te volgen. Bosentan is een oraal actieve antagonist van de endothelinereceptor. Endotheline induceert hypertrofie van endotheelcellen, fibrosering en ontstekingsreacties en heeft een vasoconstrictief effect op glad spierweefsel. Het speelt een belangrijke rol in de pathogenese van vaatremodellering, zoals bij pulmonale arteriële hypertensie. In 2 recente trials, verricht bij respectievelijk 21 en 54 patiënten met het syndroom van Eisenmenger, werd een daling gezien van de pulmonale tensie en een verbetering van de inspanningstolerantie; ook kwamen de patiënten terecht in een lagere functionele klasse. 4 9 Langetermijngegevens zijn nog niet bekend. Op basis van de huidige gegevens is de registratie van bosentan uitgebreid naar de behandeling van pulmonale hypertensie bij patiënten met het eisenmengersyndroom (www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/37729606en. pdf ). Prognose. De levensduur van patiënten met het eisenmengersyndroom en een enkelvoudige congenitale hartafwijking is gemiddeld 20 jaar korter dan die van mensen uit de gehele bevolking; bij patiënten met complexe hartafwijkingen is deze nog eens 20 jaar korter. 10 Het overlijden is vaak onverwacht en is het gevolg van ventriculaire aritmieën of longbloedingen. 3 Hartfalen ontstaat laat in het klinische beloop; het treedt op bij 25-45% van de patiënten en is prognostisch een slecht teken (www.emea.europa.eu/pdfs/hu man/opinion/37729606en.pdf ). Niet-cardiale operaties en zwangerschap vormen een direct risico voor overlijden doordat ze schommelingen teweegbrengen in de perifere vaatweerstand door shunting en door bloedingscomplicaties. conclusie De opkomst van nieuwe medicijnen gericht op vasodilatatie van het longvaatbed heeft belangrijke gevolgen voor de behandeling van patiënten met het eisenmengersyndroom. In de komende jaren is meer onderzoek nodig naar de langetermijneffecten daarvan. Vanwege de kleine studiepopulatie en de noodzaak van een standaard behandelprotocol is een centrale coördinatie voor de behandeling van deze patiëntengroep noodzakelijk. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 12 maart 2007 Literatuur 1 Mulder BJM, Pieper PG, Meijboom FJ, Hamer JPM. Aangeboren hartafwijkingen bij volwassenen. 2e dr. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2006. 2 Roos-Hesselink JW, Meijboom FJ, Spitaels SEC. Het Eisenmengersyndroom op volwassen leeftijd. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143: 501-5. 3 Engelfriet PM, Duffels MGJ, Moeller T, Boersma E, Tijssen JG, Thaulow E, et al. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease. Heart. 2007;93:682-7. 4 Duffels MGJ, Berger RMF, Bresser P, Bruin-Bon HACM de, Hoedermis E, Bouma BJ, et al. Applicability of bosentan in Dutch patients with Eisenmenger syndrome: preliminary results of safety and exercise capacity. Neth Heart J. 2006;14:165-70. 5 Galie N, Torbicki A, Barst RJ, Dartevelle P, Haworth S, Higanbottam T, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25:2243-78. 6 Schulze-Neick I, Gilbert N, Ewert R, Witt C, Gruenig E, Enke B, et al. Adult patients with congenital heart disease and pulmonary arterial hypertension: first open prospective multicenter study of bosentan therapy. Am Heart J. 2005;150:716. 7 Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2006;353:2148-57. 8 Mukhopadhyay S, Sharma M, Ramakrishnan S, Yusuf J, Gupta MD, Bhamri N, et al. Phosphodiesterase-5 inhibitor in Eisenmenger syndrome: a preliminary observational study. Circulation. 2006;114: 1807-10. 9 Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Circulation. 2006;114:48-54. 10 Diller GP, Dimopoulos K, Broberg CS, Kaya MG, Naghotra US, Uebing A, et al. Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndrome: a combined retrospective and casecontrol study. Eur Heart J. 2006;27:1737-42. 1798

Abstract Two patients with Eisenmenger syndrome treated with novel agents that target vasodilation of the pulmonary capillary bed. Two women with Eisenmenger syndrome, aged 63 and 45 years, presented with different symptoms: the first patient had peripheral oedema, proteinuria, progressive fatigue and cyanosis and the other had increasing dyspnoea and blue lips. The first patient was successfully treated with diuretics but experienced a collum fracture that occurred after hypovolemic collapse caused by diuretic use. She was given sildenafil and underwent hip surgery with spinal anaesthesia 10 days later. In the following weeks, the patient was haemodynamically stable but then died suddenly; no autopsy was performed. The second patient was given oxygen therapy at home and bosentan. After 6 months the symptoms of dyspnoea resolved and her 6- minute walking distance increased from 453 to 512 m. The life expectancy of patients with congenital heart disorders such as Eisenmenger syndrome has improved dramatically, due in part to the efficacy of novel agents that inhibit endothelial-cell proliferation. With these advances, treatment of these patients is no longer restricted to tertiary-care centres. Therefore, community cardiologists, pulmonologists and internists should be aware of these congenital heart disorders and the available treatment options. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1795-9 Ned Tijdschr Geneeskd. 1907;51I:1473. 1799