Robert Hofstra Afdeling Genetica, UMCG Erfelijkheidsonderzoek bij Lynch syndroom: wat zijn de klinische consequenties?
Lynch syndroom of Hereditair Non-Polyposis Colorectaal Carcinoom (HNPCC) Bewezen Lynch Syndroom: Vaststelling van pathogene kiembaanmutatie in MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 of een deletie in 3 exonen van EPCAM-gen LS geassocieerde tumoren CRC, carcinoom van endometrium, maag, dunne darm, pancreas, galwegen, pyelum, ureter, ovarium, hersenen, talgkliercarcinoom (en talgklieradenoom)
Erfelijkheid en colorectaal Carcinoom Sporadisch (65% 85%) Familiair (10% 30%) Zeldzame syndromen (<0.1%) Lynch Syndroom (5%) Familiaire Adenomateuze Polyposis MUTYH-polyposis (1 +.%)
Klinisch diagnostische criteria: Amsterdam criteria: Histologisch bewezen CRC, endometrium, dunne darm, ureter of nierbekken bij ten minste drie familieleden, waarvan 1 een eerste-graads familielid is van de andere twee, en Bij ten minste in 1 van de drie patiënten is de diagnose gesteld <50 jaar, en Ten minste twee opeenvolgende generaties zijn aangedaan, en Familiaire Adenomateuze Polyposis is uitgesloten. Bethesda criteria
MIPA (MSI-analyse door Patholoog) criteria: colorectaal carcinoom (CRC) of endometrium-carcinoom <50 jaar, of synchrone of metachrone colorectale carcinomen < 70 jaar, of CRC < 70 jaar met gelijktijdig of daaraan voorafgaand een andere met Lynch Syndroom geassocieerde maligniteit LS geassocieerde tumoren CRC, carcinoom van endo- metrium, maag, dunne darm, pancreas, galwegen, pyelum, ureter, ovarium, hersenen, talgkliercarcinoom (en talgklieradenoom)
Genoom van de patiënt Germline hypermethylatie MLH1 promotor EPCAM MLH1 EXO1 MLH3 PMS2 MSH6 MSH2
Wat levert het je op als je weet dat iemand drager is van een MMR mutatie? Risico predictie lifetime risico op CRC: 25-70% lifetime risico op endometriumcarcinoom: 25-70% gemiddelde leeftijd diagnose colorectaal carcinoom is circa 45 jaar (bij MSH6-dragers circa 55 jaar) 60% van de colorectale tumoren zijn gelokaliseerd in het proximale deel van de darm in 18% van de gevallen treden meerdere primaire colon tumoren op kans op tweede colon tumor, 10-15% Carcinoom van maag, dunne darm, pyelum, ureter, ovarium, hersenen, galwegen, pancreas en talgklieradenoom/carcinoom: licht verhoogd risico (<15%) betere prognose in vergelijk met niet erfelijke colorectaal tumor
Periodiek onderzoek: Bij patiënten, mutatiedragers en bij eerstegraads familieleden van patiënten en mutatiedragers Colorectaal carcinoom: vanaf 25 jaar 1x / 2 jaar colonoscopie Endometriumcarcinoom: vanaf 35 jaar 1x / 1-2 jaar gynaecologisch onderzoek, transvaginale echografie en overweeg microcurretage Maagcarcinoom: eenmalig testen op Helicobacter pylori infectie en afhankelijk van de uitslag eventueel vervolgonderzoek Urinewegtumoren: overweeg periodiek onderzoek bij dragers van een MSH2-mutatie en indien deze tumoren bij ten minste twee familieleden of bij een familielid op jonge leeftijd voorkomen, vanaf 30-35 jaar: cytologisch onderzoek urine 1x / jaar Bij families die voldoen aan Amsterdam criteria, maar waarbij geen MSI in de colorectale tumoren aanwezig blijkt: periodiek onderzoek als bij familiair colorectaal carcinoom, vanaf 45 jaar: 1x / 6 jaar
Risicoreducerende operaties: Bij jonge patiënten (<60 jr) met door screening gevonden coloncarcinoom: voorkeur voor subtotale colectomie en ileorectale anastomose vanwege verhoogd risico op tweede primaire colon tumor en (geringe) overlevingsvoordeel; postoperatieve follow-up van rest colorectum: 1x / 2 jaar Bespreek de mogelijkheid van profylactische hysterectomie en bilaterale salpingo-oophorectomie (BSO) in het bijzonder in geval van laparotomie bij een bewezen mutatiedraagster en een voltooid gezin.
Mismatch repair (MMR) system zorgt voor het behoud van genomische stabiliteit door: reparatie base-base mismatches reparatie inserties/deleties die ontstaan gedurende de DNA replicatie onderdrukken homologe recombinatie
MSH2 MSH3 MSH2 MSH6
MLH1 MLH3/PMS1 MLH1 PMS2 MSH2 MSH3 MSH2 MSH6
EXO1 MLH1 MSH2 MLH3/PMS1 MSH3 MLH1 PMS2 MSH2 MSH6
MLH1 MSH2 MSH3 MLH3/PMS1 Exonuclease
Polymerase
Polymerase
MisMatch Repair deficiënties : Mutaties worden veelal gevonden in repeterende DNA volgordes AAAAAAAAAA GGGGGGG CACACACACA
MisMatch Repair deficiënties : Resulteert in een accumulatie van mutaties in en buiten genen Mutaties in oncogenen and tumor suppressor genen zorgen voor tumor ontwikkeling
MicroSatelliet Instabiliteit Genoom van de tumor Tumor weefsel patiënt 1 Normaal weefsel patiënt 1
Target genen in Endometrium Kanker Gene Description Repeat Mutation Freq. NRIP1 Nuclear receptor interacting protein 1 A8 34% (12/35) SRPR Signal recognition particle receptor ('docking protein') A8 26% (8/31) MBD6 Methyl-CpG binding domain protein 6 3XC7 24% (7/29) JAK1 Janus kinase 1 A8 20% (7/35) KIAA1009 KIAA1009 T8+A7 19% (5/27) Probable JmjC domain-containing histone JMJD1C demethylation protein 2C A8 15% (5/33) ADD3 Adducin 3 A8 15% (5/34)
Immunotherapie bij Lynch Syndroom De mutaties in de target genen zorgen voor de aanmaak van verkorte en afwijkende peptiden/eiwitten die als tumor specifieke antigenen kunnen worden gebruikt
Aspirine en Lynch syndroom Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome. J. Burn et al. N Engl J Med. 2008, 359: 2567-2578 Gebruik van aspirine resulteert niet in een afname van het aantal colorectale adenomas of carcinomas onder dragers van een MMR mutatie binnen 4 jaar Een vervolgstudie laat echter zien dat aspirine wel degelijk zorgt voor een vermindering van het aantal colorectale adenomas of carcinomas onder dragers van een MMR mutatie maar dan op de lange termijn, dus langer dan 4 jaar na start gebruik Aspirine (komt binnenkort in de Lancet)
Conclusies MMR en Lynch syndroom Het vinden van een mutatie in een MMR gen heeft gevolgen voor: -de patiënt behandeling periodieke screening -de (nog niet aangedane) dragers periodieke screening mogelijk preventieve behandelingen (bv operaties of aspirine)