Opleiding apotheekassistenten 2008 Anti-tumorale geneesmiddelen Karen Vermis UZ Gent 1 Kanker Therapie Gevaren Opleiding apotheekassistenten 2008 2 Kanker Therapie Gevaren Opleiding apotheekassistenten 2008 3 1
Wat is kanker? Kwaadaardige ziekte Kankercel: DNA-beschadiging (straling, chemicaliën, virussen,..) Ongecontroleerde celdeling (ongevoelig voor groeiremming, onafhankelijk van groeisignalen) Ontsnappen aan apoptosis Stimulatie angiogenese Verspreiding naar andere organen, verhoogde invasie Orgaanaantasting daling functionaliteit DOOD? ~ Therapie - diagnose Opleiding apotheekassistenten 2008 4 Kanker: Ongecontroleerde celdeling 5 Wat is kanker? Kwaadaardige ziekte Kankercel: DNA-beschadiging (straling, chemicaliën, virussen,..) Ongecontroleerde celdeling (ongevoelig voor groeiremming, onafhankelijk van groeisignalen) Ontsnappen aan apoptosis Stimulatie angiogenese Verspreiding naar andere organen, verhoogde invasie Orgaanaantasting daling functionaliteit DOOD? ~ Therapie - diagnose Opleiding apotheekassistenten 2008 6 2
Metastasevorming 7 Kanker Behandeling Gevaren Opleiding apotheekassistenten 2008 8 Behandeling Chirurgie Bestraling Farmacotherapie: Chemotherapie Immunotherapie Hormonale therapie 9 3
Cellulaire targets Immunotherapie Proteïnekinaseremmers Antibiotica Alkylerende agentia Cisplatinum Topo-isomerase inh Antimetabolieten Microtubuli inhibitor 10 DNA-RNA: transcriptie, transductie, 11 1. Alkylerende agentia Covalente binding tussen de 2 DNA strengen: geen replicatie of transcriptie mogelijk celdood 12 4
Replicatie van DNA 13 1. Alkylerende agentia Stikstofmosterd en derivaten: busulfan (Myleran ), chlorambucil (Leukeran ), cyclophosphamide (Endoxan ), melfalan (Alkeran ), ifosfamide (Holoxan ) = N-Nitrosoureumderivaten: fotemustine (Muphoran ), Temozolomide (Temodal ), BCNU (carmustine, Carmubris), CCNU (lomustine, Cecenu), Dacarbazine 14 Cisplatinum en analogen Cisplatinum derivaten: carboplatine, oxaliplatine 15 5
2. Antimetabolieten Structureel gelijkaardig aan de normale metabolieten die essentieel zijn voor de groei en vermenigvuldiging van de cellen: worden ingebouwd in het DNA of RNA remmen enzymen die noodzakelijk zijn voor de synthese van essentiële bouwstenen foute genetische boodschap tijdens replicatie 16 2. Antimetabolieten: indeling Purine-analogen: cladribine (Leustatin ), clofarabine (Evoltra ), fludarabine (Fludara ), mercaptopurine (Puri-Nethol ), thioguanine (Lanvis ) Pyrimidine-analogen: capecitabine (Xeloda ), cytarabine (Cytosar ), 5-fluorouracile (Fluracedyl ), gemcitabine (Gemzar ) Foliumzuurantagonisten: methotrexaat 17 Aanknopingspunten: 18 6
3. Topo-isomerase inhibitoren Topo-isomerasen: Enzymen die DNAstructuur (helix) handhaven en bepaalde DNA delen beschikbaar maken voor transcriptie Topo-isomerase I: irinotecan (Campto ), topotecan (Hycamtin ) Topo-isomerase II: etoposide (Eposin, Vepesid ) DNA vernietiging 19 Topo-isomerase-inhibitor: werkingsmechanisme 20 4. Antitumorale antibiotica Verschillende mechanismen: intercalatie tussen DNA en RNA, topo-isomerase II inhibitoren, productie van radicalen (DNA breuken) DNA, RNA en ewitsynthese 21 7
4. Antitumorale antibiotica: indeling Anthracyclines:daunorubicine (Cerubidine ), doxorubicine (Caelyx ), epirubicine (Farmorubicine ), idarubicine (Zavedos ), Mitoxantron (Xantrosin ) Bleomycine Mitomycine C Dactinomycine (Lyovac Cosmegen ) 22 Intercalatie tussen DNA: doxorubicine 23 5. Microtubulaire inhibitoren Microtubuli ~ celdeling: spoel bij het uit elkaar trekken van de verdubbelde chromosomen, Interferentie: vallen uit elkaar geprogrammeerde celdood 24 8
Microtubuli: werkingmechanisme 25 5. Microtubulaire inhibitoren Vincaalkaloïden: vinblastine (Velbe, Vinblasin ), vincristine (Oncovin, Vincrisin ), vindesine (Eldisine ), vinorelbine (Navelbine ) Taxanen: docetaxel (Taxotere ), paclitaxel (Paxene, Paclitaxin, Taxol ) Estramustine fosfaat (Estracyt ) 26 6. Immunotherapie: specifieke, doelgerichte monoclonale antilichamen 27 9
Targeted therapy 28 Monoclonale antilichamen: productie 29 Monclonale antilichamen: structuur Specifieker daling toxiciteit - omab -ximab -mumab - umab 30 10
Monoclonale antilichamen: indeling volgens target (receptor) Epidermal Growth Factor Receptor = EGFR: cetuximab (Erbitux ), panitumumab (Vectibix ) CD52: alemtuzumab (MabCampath ), CD20 rituximab (Mabthera ) Her2: trastuzumab (Herceptin ) Vascular Endothelial Growth Factor = VEGF: bevacizumab (Avastin ) 31 HER-2 receptor 32 VEGF inhibitie 33 11
Proteïnekinaseremmers small molecules, nibs Inhiberen specifiek de functie van intracellulaire enzymen 34 Nibs: werkingsmechanisme 35 Nibs: werkingsmechanisme 36 12
Proteïnekinaseremmers: indeling Op basis van enzyme dat geïnhibeerd wordt: bcr/abl-kinase: dasatinib (Sprycel ), imatinib (Glivec ) Tyrosinekinase van EGFR type Ireceptor: erlotinib (Tarceva ) Multikinase inhibitor: sorafenib (Nexavar ), sunitinib (Sutent ) 37 Kanker Therapie Gevaren Opleiding apotheekassistenten 2008 38 Toxiciteit van chemotherapie: snel delende lichaamseigen cellen Mucosit is Alopecie Diarrhee Nausea/braken Sterilite it Beenmergonderdrukking 39 13
Toxiciteit van antitumorale middelen Carcinogeen (mutaties), teratogeen Orgaantoxisch: < hydratatie, beschermende medicatie Allergische reacties Extravasatie -> weefselnecrose Resistentie: natuurlijk/verworven (hoge dosis); enzymen (actief en passief transport), 40 14