Academiejaar 2012-2013 Gastroparese na het cisapride tijdperk : Wat zijn de huidige behandelingsopties? Mathieu HALLYN Promotor: Prof.Dr.H.Peeters Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum: Mathieu Hallyn: promotor: Prof. Dr.H. Peeters
Voorwoord Graag wil ik hier mijn dank betuigen aan iedereen die me geholpen en gesteund heeft bij het tot stand brengen van deze masterproef. Het maken van een eindwerk is een opdracht die veel tijd, energie en geduld in beslag neemt en waar ik een jaar intensief aan gewerkt heb. Gelukkig kon ik hierbij rekenen op verschillende personen die mij enorm hebben bijgestaan. Ik ben speciale dank verschuldigd aan mijn promotor Prof. Dr. Harald Peeters. Hij heeft me een jaar lang intensief begeleid bij het maken van deze masterscriptie. Ik mocht hem ook altijd storen voor dringende vragen of problemen. Zonder zijn kritische adviezen, correcties en nalezingen had deze masterscriptie nooit kunnen worden wat ze nu is. Ook mijn familie en vrienden wil ik bedanken voor hun vele steun en aanmoedigingen. In het bijzonder denk ik hierbij aan een vriend Thomas Vermeersch voor de hulp tijdens de uitwerking van de lay-out. Ook mijn vriendin Anaïs Lebbe verdient een woord van dank.
Inhoud Afkortingen... i Tabellen... ii Abstract... 1 1. Inleiding... 3 1.1 Definitie... 3 1.2 Prevalentie en epidemiologie... 4 1.3 Etiologie en fysiopathologie... 6 1.4 Symptomen... 10 1.5 Diagnose... 10 1.6 Therapie... 13 2. Methodologie:... 14 3. Resultaten... 15 3.1 Dieetkundig advies en nutritionele ondersteuning... 15 3.2 Gastroprokinetica... 17 3.2.1 Dopamine antagonisten... 17 3.2.2 5-HT-4 receptor agonisten.... 24 3.2.3 Motiline receptor agonisten.... 25 3.2.4 Ghreline agonisten... 27 3.3 Anti-emetica... 27 3.4 Gastrische pacemaker... 30 3.5 Intrapylorische botulinum injectie... 32 4. Discussie... 34 5 Referenties... 38 Bijlagen... Bijlage 1:...
Afkortingen BHB= bloed-hersenbarrière CRP= C-reactief proteïne CTZ= chemoreceptor trigger zone CMV= cytomegalievirus CZS= centraal zenuwstelsel DG= diabetische gastroparese DM= diabetes mellitus FDA= Food and Drug Administration EGG= electrogastrogram EMA= European Medicines Agency GCSI= Gastroparesis Cardinal Symptom Index IG= idiopatische gastroparese IGF-1= insulin-like growth factor MMC= migrerend motorcomplex MTLR= motiline receptor NIDDK= The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases NO= nitric oxide OS= orthosympaticus PCG= post-chirurgische gastroparese PEG(-J)= percutane endoscopische gastrostomie (met jejunale extensie) PPI= protonpompinhibitoren RCT= Randomized Controlled Trial SCD= Sudden Cardiac Death VZV= varicella zoster virus i
Tabellen Tabel 1: Functionele dyspepsie, Rome Criteria III (www.romecriteria.org)... 4 Tabel 2: Stoffen met een vertragende werking op de maagmotiliteit... 9 Tabel 3: Studies naar effectiviteit domperidon... 21 Tabel 4: Studies naar effectiviteit metoclopramide... 23 Tabel 5: Studies naar effectiviteit erythromycine... 27 Tabel 6: Verschillende klasse anti-emetica... 29 Tabel 7: Studies naar effectiviteit pacing maag... 32 Tabel 8: Studies naar effectiviteit intrapylorische botulinum injectie... 33 ii
Abstract INLEIDING: Gastroparese is een motiliteitsstoornis van de maag die zich kenmerkt door een vertraagde lediging van vast en/of vloeibaar voedsel, zonder een mechanische obstructie als oorzakelijke factor, die zich kan uiten via verschillende aspecifieke gastrointestinale symptomen. In het eerste deel van deze scriptie worden de definitie, epidemiologie, symptomen en het diagnostisch beleid van een gastroparese besproken. Deze masterscriptie heeft uiteindelijk als doel een systematisch overzicht te geven van de verschillende behandelingsopties binnen de diagnose gastroparese door middel van een uitgebreide literatuurstudie. METHODEN: Het onderzoek gebeurde door middel van een PubMed zoekopdracht. De huidige literatuur werd geanalyseerd door middel van de PICO-methode. De studies die geïncludeerd werden zijn RCT s, retrospectieve studies, open-label studies en reviews. Ook case-reports zijn geïntegreerd wanneer deze een bijdrage konden leveren voor de resultaten of bijdroegen tot een goed begrip betreffende het onderwerp. RESULTATEN: De eerste stap in het behandelingsplan moet gericht zijn op het bekomen van een toereikende nutritionele voedingstoestand. Dieetkundig advies kan soms volstaan om de symptomen onder controle te houden bij patiënten met een milde vorm van gastroparese. Indien de patiënt symptomatisch blijft ondanks optimalisatie van de voedselinname kan een gastroprokineticum voorgeschreven worden. De meest gebruikte gastroprokinetica, zoals domperidon en metoclopramide, hebben ongeveer een gelijkaardige efficiëntie en worden aanzien als eerste keuze prokineticum sinds deze effectief en veilig bleken in studies van 3 decennia geleden. Erythromycine intraveneus kan gebruikt worden indien de patiënt onvoldoende reageert op metoclopramide of domperidon. Implantatie van een gastrische pacemaker kan een oplossing bieden bij patiënten met ernstige refractaire gastroparese die niet reageren op een meer conservatieve behandeling. Intrapylorische injectie van botulinum toxine A bleek niet effectief wanneer vergeleken met placebo en wordt slechts weinig gebruikt in de klinische praktijk omwille van de hoge kostprijs en de beperkte evidentie op vlak van effectiviteit. Door het groeiende inzicht in het fysiopathologisch mechanisme is er hoop op het ontstaan van nieuwe behandelingen zoals nieuwe ghreline agonisten en nieuwe selectieve 5-HT-4 R agonisten die na grondig onderzoek kunnen opgenomen worden in het therapeutisch plan indien deze effectief blijken. 1
BESLUIT: Vroeger gaf men vaak cisapride bij die patiënten waar een behandeling met de huidige klassieke gastroprokinetica zoals domperidon en metoclopramide te kort schoot. Dit krachtig gastroprokineticum is echter van de markt gehaald wegens een verhoogd risico op hartritmestoornissen. Door het wegvallen van deze optie in het conservatief behandelingsplan zal men de balans moeten maken en kiezen tussen een conservatieve behandeling met de huidige gastroprokinetica of meer ingrijpende behandelingen zoals een intrapylorische injectie of een gastrische pacemaker.. Plaatsing van een gastrische pacemaker toont veelbelovende resultaten in studies maar wordt voorlopig nauwelijks toegepast omdat er slechts een beperkte ervaring en kennis is omtrent deze ingreep. Ook een intrapylorische injectie heeft slechts in beperkte mate ingang gevonden in de klinische praktijk en wordt slechts zelden toegepast. 2
1. Inleiding 1.1 Definitie Gastroparese is een syndroom gekenmerkt door een vertraagde maaglediging van vloeibaar en/of vast voedsel waarbij geen anatomische of mechanische obstructie als oorzaak gevonden kan worden. Door deze trage maaglediging kan de patiënt last hebben van verschillende aspecifieke symptomen zoals misselijkheid, opgeblazen gevoel, vroegtijdige verzadiging, vomitus en abdominale pijn, die ook het gevolg kunnen zijn van andere gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale aandoeningen. Wanneer men na een grondige anamnese, klinisch en technisch onderzoek een vermoeden heeft van een vertraagde maaglediging plant men een maagledigingsonderzoek om dit objectief te documenteren en een gericht behandelingsplan te kunnen opstellen (1 4). De meest toegepaste diagnostische test om de maaglediging te meten is een scintigrafie die gebruik maakt van een radioactieve marker die aan een maaltijd gekoppeld wordt. Met behulp van een gamma-camera kan de maagretentie dan gemeten worden. Wanneer de maagretentie meer is dan 90% na 1 uur, 60% na 2 uur of 10% na 4 uur spreekt men van een vertraagde maaglediging. Andere valabele methodes om de maagmotiliteit te objectiveren zijn de ademtest en de SmartPill maar voorlopig wordt scintigrafie aanzien als de gouden standaard (1 4). Gastroparese kan onderverdeeld worden naargelang etiologie en pathofysiologie en kan zowel acuut als chronisch voorkomen. Een voorbijgaande gastroparese kan ontstaan als gevolg van een acute ziekte zoals een infectie, maar kan ook het gevolg zijn van bepaalde medicatie of andere behandelingen die een nefaste invloed hebben op de maagmotitliteit (4). Chronische maagparese heeft meerdere oorzaken maar de meeste auteurs spreken van 3 grote groepen: diabetische, idiopathische en post-chirurgische gastroparese, elk met hun eigen fysiopathologisch mechanisme. Zowel een stoornis van het autonoom zenuwstelsel, het enterisch zenuwstelsel, de gladde spiercellen of een combinatie hiervan kunnen onderdeel uitmaken van het fysiopathologisch mechanisme dat gastroparese veroorzaakt (1 4). De klinische ernst van gastroparese kan onderverdeeld worden in graden. Graad 1 betekent een milde maagparese waarbij de patiënt asymptomatisch is of de symptomen eenvoudig onder controle kunnen gehouden worden. Graad 2: gecompenseerde maagparese, waarbij de patiënt matige symptomen vertoont die deels onder controle gehouden worden door dagelijkse 3
medicatie. Graad 3: Volledig falen van de maag waarbij de symptomen nauwelijks controleerbaar zijn en de patiënt een grote impact op het dagelijkse leven ondervindt (5). De term dyspepsie wordt gebruikt bij pijn of een ongemakkelijk gevoel in de maagstreek, veroorzaakt door een gestoorde spijsvertering. De hoofdsymptomen zijn vroegtijdige verzadiging, een opgeblazen gevoel in de buik en abdominale pijn. Dyspepsie is een syndroom en geen ziekte, de diagnose wordt gesteld op basis van de symptomen van de patiënt en het klinisch onderzoek. Verschillende organische oorzaken kunnen leiden tot klachten van dyspepsie. Wanneer na grondig onderzoek geen organische oorzaak gevonden wordt spreekt men van functionele dyspepsie indien dit voldoet aan de Rome Criteria III Tabel 1(6). Tabel 1: Functionele dyspepsie, Rome Criteria III (www.romecriteria.org) 1.2 Prevalentie en epidemiologie De epidemiologie van maagparese in de algemene bevolking is niet grondig bestudeerd. In één van de grootste epidemiologische studies, uitgevoerd in Minnesota, werden 3604 patiënten met een mogelijke gastroparese geselecteerd. 83 patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van gastroparese. De naar leeftijd aangepaste incidentie per 100000 persoonsjaren was 2.4 voor de mannen en 9.8 voor vrouwen. De naar leeftijd aangepaste prevalentie per 100.000 personen was 9.6 bij de mannelijke bevolking en 38 bij de vrouwelijke populatie (6). De prevalentie van idiopatische (geen oorzaak aantoonbaar) gastroparese binnen de diagnose maagparese wordt geschat op 35% volgens een studie uitgevoerd in de Verenigde Staten bij 4
146 patiënten en vormt daarmee de meest frequente subgroep. Op de tweede plaats in dit onderzoek kwam een verstoorde maagwerking als complicatie van diabetes in 29% van de gevallen voor, gevolgd door parese als gevolg van chirurgische ingrepen die 13% van de casussen omvatte. De overige gevonden oorzaken waren collageen vasculaire aandoeningen en neurologische aandoeningen maar tal van andere, minder frequente, oorzaken zijn in de laatste decennia aan het licht gekomen. De gemiddelde aanvangsleeftijd was 33,7 jaar en 82% was vrouw. Ongeveer 90 aandoeningen, inclusief metabole stoornissen en systemische aandoeningen, kunnen gastrische stase veroorzaken in afwezigheid van een mechanische of anatomische abnormaliteit (7). De prevalentie van IG (idiopatische gastroparese) kan enkel geschat worden aangezien deze diagnose per definitie een uitsluitingsdiagnose is en dus sterk afhankelijk is van de nauwkeurigheid van het onderzoek. Een mogelijke factor in de voorgeschiedenis kan gemist zijn door een minder grondige anamnese of omdat de patiënt een eventuele oorzaak zich niet kan herinneren of hier geen weet van had. Een studie van Parkman et al., met idiopatische gastroparese als studiegroep, concludeerde dat deze aandoening vooral jonge, blanke vrouwen treft. Van de 243 casussen was 88% vrouw en 90% blank. De gemiddelde leeftijd op het moment van aanvatten van de studie was 41 jaar en het gemiddelde BMI bedroeg 25.6 (8). Diabetische gastroparese is een vaak voorkomende complicatie van diabetes. Vooral bij langdurige, slecht gecontroleerde, diabetes mellitus type 1 is er een groot risico op het ontwikkelen van een gastroparese. In een studie van Horowitz et al. zag men een vertraagde maaglediging bij 27 tot 58% van de patiënten (9). Type 2 diabetici hebben minder kans op het ontstaan van een maagparese maar door de hoge en nog steeds stijgende prevalentie van deze patiëntengroep ziet men een hoge absolute incidentie. De cumulatieve incidentie van maagparese is 4.8% in DM type 1, 1% in DM type 2 en 0.1% bij niet-diabeten (10). 5
1.3 Etiologie en fysiopathologie Het spijsverteringsstelsel is voorzien van een eigen zenuwstelsel dat grotendeels zelfstandig functioneert, onafhankelijk van het CZS (centraal zenuwstelsel). Dit zogenaamde enterisch zenuwstelsel bevindt zich in de wand van de maag en darmen en staat onder invloed van ortho- en parasympatische vezels van het autonoom zenuwstelsel. Via een complex mechanische waarin zowel neurotransmitters als hormonen een rol in spelen worden de onwillekeurige gladde spiercellen motorisch gecontroleerd. Zowel een stoornis van het enterisch zenuwstelsel, het autonoom zenuwstelsel als een slechte werking van de gladde spiercellen kunnen betrokken zijn in de fysiopathologie van een maagparese. Meestal betreft het een autonome neuropathie van de nervus vagus, die een stimulerende werking heeft op de peristaltiek en secretie van de maag. Sommige aandoeningen vertragen de maaglediging door een lokale aantasting van het enterisch zenuwstelsel en/of de gladde spiercellen (1 4). Het enterisch zenuwstel staat via de nervus vagus en de orthosympatische strengen in verbinding met het CZS. De cellichamen bevinden zich in de plexus myentericus en de plexus submucosus. De plexus myentericus ligt tussen de circulaire en longitudinale spierlagen van het antrum en zorgt voor de motorische bezenuwing van de gladde spiercellen via efferente zenuwcellen die acetylcholine laten inwerken op de muscarine en nicotinerge receptoren van de gladde spiercellen. Deze pathway staat onder controle van het autonoom zenuwstelsel via de nervus vagus en de OS (orthosympaticus) alsook van het myenterisch zenuwstelsel via interneuronen. De plexus submucosus heeft een functie in de regulatie van secretie en controle van de motiliteit (1,3,4). Onder het autonoom zenuwstelsel verstaan we de sympatische en parasympatische innervatie. De parasympatische innervatie van de maag wordt vooral verzorgd door N.Vagus, de tiende craniale zenuw. De cellichamen van deze zenuw bevinden zich in de hersenstam. De meeste vezels van de nervus vagus zijn afferente (sensorische) zenuwvezels die informatie doorgeven aan het CZS. De motorische zenuwvezels stimuleren de myenterische plexus en zorgen voor de peristaltiek en afscheiding van maagsappen tijdens de vertering. De belangrijkste neurotransmitter van deze pathway is acetylcholine. De sympatische zenuwvezels lopen via de para- en prevertebrale ganglia naar het ganglion coeliacum. De orthosympaticus heeft een inhiberende en dus tegengestelde werking als de parasympaticus. Het inhibeert de peristaltiek en doet de maagsluitspier samentrekken (1 4). 6
Anatomisch gezien kan men de maag onderverdelen in 5 functionele compartimenten (cardia, fundus, corpus, antrum en een deel van het pylorum) die elk een verschillende maar toch complementaire rol spelen tijdens het spijsverteringsproces. De fundus dient als reservoir voor het voedsel en duwt de voedselprop via het corpus richting het antrum en dit via zwakke, traag oscillerende, tonische contracties. De fundus bevat mechanoreceptoren die via een vagovagale reflex en een lokale intrinsieke reflexboog een adaptieve relaxatie te weeg brengen zodat het voedsel kan opslaan en tegelijk de intragastriche druk bewaard blijft. De gladde spiercellen van het antrum en het enterisch zenuwstelsel bevat veel cellen van Cajal. Dit zijn pacemakercellen die via slow waves zorgen voor een basaal elektrisch ritme. De frequentie hiervan bedraagt 3 per minuut. Deze pacemakercellen die in de grote curvatuur van de maag liggen geven het ritme door aan de gladde spiercellen. De gladde spiercellen zijn vanbinnen negatief elektrisch geladen, er is dus een potentiaalverschil over de celmembraan die niet constant is maar wel een regelmatige cyclus vertoont. De amplitude wordt bepaald door hormonale en neuronale effecten, maar ook door de motorische component van de myenterische plexus. Deze peristaltiek zorgt voor een krachtige voortstuwing richting het pylorum dat samentrekt en het voedsel terug richting fundus stoot. Naast het basale elektrische ritme kan men ook actiepotentialen meten. De actiepotentialen worden geïnitieerd door motorische zenuwen van het enterisch zenuwstelsel. Wanneer door deze neuronen acetylcholine wordt vrijgegeven, worden muscarinereceptoren op de spiercellen geactiveerd en dit leidt tot een stroom van calciumionen in de cel. Wanneer dit gebeurt tijdens de depolarisatiefase zullen de spiercellen contraheren. De motorische zenuwen staan onder invloed van hormonen, het autonome zenuwstelsel en andere zenuwen van het enterisch zenuwstelsel. Omdat actiepotentialen alleen kunnen optreden in gedepolariseerde toestand, bepaalt de basale ritmische activiteit wanneer een spiercel kan contraheren. Omdat de fase van dit ritme zich naar distaal voortplant, verlopen de fasische contracties ook naar distaal (1-4). Dit proces van maaglediging vereist een intacte controle van het autonoom zenuwstelsel, het enterisch zenuwstelsel en de gladde spiercellen. De parasympatische component van het autonoom zenuwstelsel, namelijk de N.Vagus reguleert de uitrekking van de fundus, de antrale contracties en de pylorische relaxatie. De paravertebrale basale ganglia, die deel uitmaken van het orthosympatisch zenuwstelstel kunnen deze functies via inhibitie controleren of faciliteren. De gladde spiercellen zijn verantwoordelijk voor de contracties na depolarisatie van de rustmembraanpotentiaal. Hierin spelen de cellen van Cajall, gelegen in de 7
grote curvatuur, een cruciale rol. Deze cellen die onderdeel uitmaken van het enterisch zenuwstelsel zorgen voor een efficiënte contractie van de maagspieren. Verschillende neurotransmitters spelen een belangrijke rol in de spijsvertering maar NO (nitric oxide) is de belangrijkste. In samenwerking met de cellen van Cajal zorgen ze voor de relaxatie en accommodatie van de fundus. NO heeft geen effect op het antrum maar verzorgt ook de pylorische relaxatie (1,4). Autonome neuropathie door demyelinisatie van de N.Vagus is de hoofdoorzaak van diabetische gastroparese. Ongeveer twee derden van de diabeten vertoont geen of een verminderde maagzuurproductie bij het zien, proeven, kauwen maar niet inslikken van voedsel wat wijst op een neuropathie van de N.Vagus maar ook andere factoren kunnen hierbij betrokken zijn. Een bewijs daarvan is dat de ernst van de maagparese slechts matig correleert met de uitgebreidheid van demyelinisatie en ernst van de neuropathie. In een histologische studie van maagbiopten ziet men verlies van cellen van Cajall in zowel de myenterische plexus als in de gladde spiercellen. Door een verhoogde oxidatieve stress, een insulinopenie en een tekort aan IGF-1 (insuline-like growth factor) is de aanmaak van de cellen van Cajall verminderd. De gladde spiercellen kunnen op biopt degeneratie en fibrose vertonen. Op echografie ziet men een vergrote antrale diameter bij de meeste patiënten wat wijst op een defect in de motorische bezenuwing van de gladde spiercellen. Op een EGG (electrogastrogram) kunnen ongepaarde fasische antrale contracties te zien zijn. De pylorus kan een verhoogde weerstand uitoefenen op de afvloei van de chyme door op het slechte moment sterk te contraheren (1,4). Na een vagotomie of andere chirurgische ingrepen in het maag-darmgebied, waarbij zowel de afferente of efferente vezels van de N.Vagus beschadigd kunnen worden, kan een gastroparese ontstaan. Dit kan resulteren in een gestoorde antrale peristaltiek, een defecte tonus van de spieren in de fundus, een gestoorde motorische activiteit tijdens de interdigestieve fase en een gestegen intragastrisch volume door het verlies van het feedbackmechanisme. De meest frequente chirurgische operaties die leiden tot een maagparese zijn: vagotomie, heelkunde voor ulcus, resectie van tumoren, Roux-en-Y gastrojejunostomie, oesofagectomie, Whipple operatie, gastric bypass, gastroplastie, laparascopische fundoplicatie (1). 8
Een medicamenteuze behandeling of gebruik van bepaalde producten kan een vertraagde maaglediging geven. Een vertraagde maaglediging kan waargenomen worden bij het gebruik van verschillende klasse medicatie (Tabel 2). Stoffen met een vertragende werking op de maagmotiliteit - Ethanol - Aluminium hydroxide antacida - Muscarine cholinerge receptor antagonisten - Beta-adrenoreceptor agonisten - Calcitonin - Calcium-kanaal blokkers - Glucagon, exenatide, GLP-1 agonisten - Interleukin-1 - Dopamine agonisten (L-dopa) - Lithium - Omeprazole - Opiaten - Phenothiazines - Progesteron - Tetrahydrocannabinol - Tabak - Tricyclische antidepressiva - Octeotride - Clonidine Tabel 2: Stoffen met een vertragende werking op de maagmotiliteit Typisch voor een postvirale gastroparese is het plots opkomen van misselijkheid, braken, diarree, koorts en krampen die suggestief zijn voor een virale infectie en die blijven persisteren. Meestal zal er geen autonome neuropathie aanwezig zijn en herstelt de maaglediging zich gedurende een periode van een jaar. Minder frequent ziet men een postvirale gastroparese na besmetting met CMV, VZV of EBV die een autonome neuropathie ontwikkelen en waarbij de gastroparese langer blijft persisteren (11). 9
1.4 Symptomen De Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI) verdeelt 9 symptomen in 3 subcategorieën. Een opgeblazen gevoel/vroegtijdige verzadiging (4 symptomen), misselijkheid/braken (3 symptomen) en maaguitzetting (2 symptomen). De ernst van deze 9 symptomen gedurende de laatste 2 weken wordt uitgedrukt op een schaal met 5 gradaties; 0=geen, 1=heel mild, 2=mild, 3=matig, 4= ernstig, 5= zeer ernstig. De GCSI (zie bijlage 1) bleek in een studie van 169 patiënten een waardevolle en betrouwbare index waarbij de score een goed idee geeft over de klinische ernst (5). Volgens een studie van Hoogerwerf et al. heeft de patiënt last van chronische misselijkheid, vroegtijdige verzadiging en braken in respectievelijk 93, 86 en 68% van de gevallen (12). In de studie van Soykan et al. waren de prevalentiecijfers van misselijkheid, voldaanheid en braken gelijkaardig aan de bovenvermelde studie met een prevalentie van respectievelijk 92, 84 en 60% (7). Deze symptomen zijn het hoofddoel voor anti-emetische en prokinetische farmaca die een onderdeel van de behandeling vormen. Voor het symptoom abdominale pijn was er wel een significant verschil tussen beide studies. De ene studie rapporteerde dat dit in 89% van de gevallen aanwezig was, in tegenstelling tot de studie van Soykan et al. waar dit slechts in 46% van de gevallen waargenomen werd (7,12). Abdominale pijn is een frequent symptoom van maagparese. In een populatie studie, van Bytzer et al., had 75% van de patiënten met een diabetische gastroparese last van abdominale pijn. Het was het dominant symptoom bij 18% van deze patiënten (13). Typisch is de pijn gerelateerd aan eten en slaap. Vooral bij patiënten met een idiopatische gastroparese komt abdominale pijn frequent voor. De ernst van de pijn correleert zwak met de snelheid van maaglediging maar correleert sterk met de impact op het dagelijkse leven. Ondanks de hoge prevalentie van dit symptoom is deze niet opgenomen in de GCSI (5). 1.5 Diagnose Een correcte diagnose begint met een goede anamnese. De klinische manifestatie kan sterk variëren van patiënt tot patiënt. Een verstoorde maaglediging kan zowel gastro-intestinale als niet-gastro-intestinale symptomen vertonen, en deze zijn aspecifiek. De ernst, frequentie en het moment van de symptomen worden nauwkeurig nagevraagd. Een betrouwbaar hulpstuk hierbij is de GCSI of een GCSI-dagboek waarin de ernst van 9 symptomen dagelijks bijgehouden wordt over een periode van twee weken. De differentiaal diagnose omvat 10
meerdere oorzaken met als belangrijkste: oesofagitis, peptische ulcera, darmobstructie, een pancreasaandoening, medicatie, uremie of een tumoraal proces. De medische voorgeschiedenis kan een onderliggende stoornis (diabetes, sclerodermie, ziekte van Parkinson, enz ), doorgemaakte infectie, chirurgische, conservatieve of radioactieve behandeling aan het licht brengen. Ook kunnen er reeds complicaties voorkomen bij ernstige gevallen van maagparese zoals hematemesis of symptomen die wijzen op een dehydratatie (1). Het klinisch onderzoek start met een zorgvuldige inspectie waarbij niet alleen naar het abdomen gekeken wordt maar ook over heel het lichaam gezocht wordt naar symptomen die suggestief kunnen zijn voor een onderliggende oorzaak. Patiënten met een systemische sclerose kunnen bijvoorbeeld een verschil in huidskleur vertonen t.h.v. de distale extremiteiten door een verminderde bloedtoevoer. Na inspectie wordt het abdomen grondig onderzocht. De locatie en het karakter van de abdominale pijn kan helpen bij de differentiaal diagnose (4). Ook een routine bloedafname kan helpen bij de differentiaal diagnose. CRP (C-reactief proteïne) en de sedimentatiesnelheid kunnen een onderliggende infectie aan het licht brengen. Via het meten van het serum lipase kan een pancreasprobleem worden opgespoord. Het volgende onderdeel van het technisch onderzoek bestaat uit een oesofagogastroduodenale endoscopie die een structurele stoornis zoals een tumoraal proces of een ulcus kan diagnosticeren. Wanneer het endoscopisch onderzoek geen abnormaliteiten aan het licht brengt wordt er een maagledigingsonderzoek uitgevoerd om de vertraagde maaglediging objectief te kunnen vaststellen. Een vertraagde maaglediging kan via verschillende technische onderzoeken geëvalueerd worden maar de gouden standaard is een Technetium 99m zwavel colloïd scintigrafie die de lediging van deze radioactieve marker meet 0,1,2 en 4 uur na de inname van het voedsel. Men spreekt van een vertraagde maaglediging wanneer de maagretentie meer dan 90% na 1 uur, 60% na 2 uur en 10% na 4 uur bedraagt. Studies hebben aangetoond dat de accuraatheid voor detectie van een versnelde maaglediging het best beoordeeld kan worden na 2 uur en de retentie na 4 uur een grotere accuraatheid heeft om een vertraagde maaglediging te detecteren. Voor deze test, die in de morgen afgenomen wordt, vraagt men aan de patiënt om niet te roken de ochtend van de test, aangezien dit de maaglediging vertraagt en zo een vals-positief resultaat kan leveren. Ook hyperglycemie, en sommige farmaca kunnen deze test verstoren 11
(Tabel 2). Men raadt aan om 48 uur voor het afnemen van de scintigrafie deze medicatie indien mogelijk te stoppen. Bij diabetici meet men eerst de glycemie en wanneer deze te hoog staat dient men, alvorens verder te gaan, insuline toe of spreekt men een nieuwe datum af voor een maagledigingsonderzoek (4). Ook andere technieken kunnen een vertraagde maaglediging objectiveren. Via de 13Coctaanzuur ademtest kan men dit op een non-invasieve en indirecte manier de maaglediging beoordelen. 13C-octaanzuur is een stabiele niet-radioactieve marker die meestal gekoppeld wordt aan vast voedsel zoals een pannenkoek. Na absorptie in de dunne darm wordt het 13Coctaanzuur gemetaboliseerd tot metaboliet waarvan de uitscheiding gemeten wordt in de uitgeademde lucht. Het grote voordeel van deze test is dat het gebruik van een nietradioactieve merker. Het nadeel is dat deze test niet kan gebruikt worden bij mensen die leiden aan levercirrose of een glutenenteropathie aangezien de metabolisatie van de marker dan verstoord zal zijn. Lopende studies onderzoeken of er een meer gestandaardiseerde maaltijd te vinden is die, dezelfde of betere accuraatheid oplevert maar kan gebruikt worden bij mensen met lactose intolerantie, diabetes mellitus en glutenenteropathie. Meer recent gebruikt men ook 13C-spiroulina maar deze test is nog niet goedgekeurd door het FDA en EMA voor de toepassing in de klinische praktijk (2,4). Een recent goedgekeurde methode bestaat uit het innemen van een Smartpill. Deze draadloze pil die ingeslikt wordt meet tijdens afdaling via het maag-darmkanaal de luminale ph, druk en temperatuur. Wanneer de pil de zure omgeving van de maag verlaat en in het alkalisch milieu van het duodenum terecht komt ziet men een plotse Ph wijziging. Ook deze test gebruikt geen radioactief materiaal. Na 2 dagen wordt de pil via het darmkanaal uitgescheiden via de stoelgang (4). Wanneer men twijfelt aan de etiologie kan men via een antroduodenale manometrie waardevolle bijkomende informatie krijgen die hulp kan bieden bij het onderscheid tussen een maagparese veroorzaakt door bijvoorbeeld een myopathie (zoals systemische sclerose) en of door een neuropathie (diabetes mellitus). Onder begeleiding van radiografie of endoscopie plaatst men de katheter met druksensoren tot in het duodenum. Gedurende een periode van 5 tot 8 uur in een stationaire setting meet het de antrale, pylorische en duodenale druk. Bij een myopathie vertonen de antrale MMC-golven (migrerend motorcomplex) een lagere amplitude. Wanneer een neuropathie de oorzaak is zal men eerder MMC-golven met een 12
normale amplitude zien die zwak gecoördineerd zijn. In een ambulante setting kan men deze meting ook gedurende 24 uur afnemen. Echografische meting van de maaglediging maakt in tegenstelling tot de meeste methodes gebruik van vloeibaar voedsel, aangezien vast voedsel echogeen is. De uitrekking van het antrum kan bepaald worden. Een studie toonde aan dat diabetici een grotere antraal volume hebben tussen de maaltijden door. Deze toepassing kan verkozen worden boven scintigrafie bijvoorbeeld bij zwangere vrouwen of andere situaties die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van radioactief materiaal. Ook CT en MRI kunnen gebruikt worden maar zijn zeker geen eerste keuze in het diagnostisch beleid (1). Een electrogastrogram (EGG) meet de elektrische signalen, geproduceerd door de cellen van Cajall via 4 elektroden die bevestigd worden aan de huid op het niveau van de maagaan. In een gezonde maag komen elektrische golven drie keer per minuut voor met wisselende amplitude (grotere amplitude tijdens het verteringsproces). Men spreekt van een vertraagde maaglediging wanneer men op EGG minder dan 2 golven per minuut ziet gedurende 30% van de duur van het onderzoek (1). 1.6 Therapie Aan de hand van een literatuurstudie werden de verschillende behandelingsmodaltieiten kritisch geëvalueerd en deze worden besproken in het hoofdstuk resultaten. Het bekomen van een toereikende nutritionele status is een hoeksteen in de behandeling van patiënten met een gastroparese. Richtlijnen voor een goede nutritionele ondersteuning vloeien voort uit empirische bevindingen vastgesteld in de klinische praktijk en uit studies die de relatie tussen voeding en het effect op de maaglediging bestuurden. Ook gastroprokinetica en anti-emetica kunnen deel uit maken van een conservatieve behandelingsstrategie alvorens meer ingrijpende chirurgische ingrepen uit te voeren. Naast prospectieve en retrospectieve studies werden ook RCT geanalyseerd op basis van effectiviteit, veiligheid en geschiktheid in de behandeling van gastroparese. Ook meer ingrijpende behandelingen zoals het plaatsen van een gastrische pacemaker of het injecteren van botulinum toxine A in de pylorische sfincter worden besproken. 13
2. Methodologie: Verschillende zoektermen werden gebruikt in de databank PubMed, Lithub en Web of Science. Om meer inzicht te krijgen in de ziekte-entiteit maagparese werden vooral algemene zoektermen zoals gastroparesis, gastric empyting, definition, management, pathogenesis en treatment gebruikt. Vooral reviews en klinische guidelines leverden een duidelijk inzicht in de definitie, prevalentie, fysiopathologie, symptomen en diagnose van een gastroparese. Voor het onderzoeken van de effectiviteit van de diverse huidige behandelingsopties werden meer specifieke zoektermen gebruikt of specifieke studies naar waar verwezen werd in eerder gevonden artikels. Meer dan 100 Engelstalige abstracts werden geëvalueerd door middel van de PICO-methode (patient-intervention-comparison-outcome). PICO staat voor P= Patiënten groep met maagparese, I= Conservatieve of chirurgische behandeling, C= Controle, O= Verbetering van symptomen of maagmotiliteit. 80 studies bleken nuttig te zijn binnen het onderzoeksdomein. De studies die geïncludeerd werden zijn RCT s, retrospectieve studies, open-label studies en reviews. Ook case-reports zijn geïntegreerd wanneer deze een bijdrage konden leveren voor de resultaten of bijdroegen tot een goed begrip betreffende het onderwerp. 14