Genetica bij Parkinson Wat is er bekend en wat is de toekomst? Landelijke werkgroep 12 juni 2013 Janneke Rood Arts-onderzoeker GPS Genetische Parkinson Studie
Inhoud Overervingspatronen Genetica en kliniek bij ziekte van Parkinson 2 dominante genen 3 recessieve genen Genetische Parkinson Studie
Overervingspatronen Autosomaal dominant Aangedane familieleden in minstens 2 generaties. PARK1/PARK4; α-synucleïne PARK8; LRRK2 Autosomaal recessief Vaak slechts 1 generatie aangedaan. Denk hieraan bij consanguiniteit. PARK2; Parkin PARK6; Pink1 PARK7; DJ-1 X-linked of geslachtsgebonden overerving Mannen zijn aangedaan, vrouwen zijn dragers. PARK12
Autosomaal dominant (1) 1997 PARK1/PARK4: α-synucleinopathie; SNCA Kliniek: Initieel klassieke ZvP ernstige rigiditeit Myoclonus Ernstige autonome dysfunctie Cognitieve en psychiatrische symptomen mutisme Oorzaak: Eiwitneerslag in centrale en perifere zenuwstelsel
α-synucleinopathie
α-synucleinopathie
α-synucleinopathie; Lewy Bodies Substantia nigra Lewy Body Gezond Parkinson Cerebrum Locus coereleus D.P. Agamanolis, Neuropathology Ch9
Casus, 24 jaar oud Geleidelijk ontstane rusttremor en activatietremor rechter been Angststoornis, middelenmisbruik Depressie, suicide Goed effect dopamine
Video 1 [video] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.23776/suppinfo
Casus, 24 jaar oud Geleidelijk ontstane rusttremor en activatietremor rechter been Angststoornis, middelenmisbruik Depressie, suicide Goed effect dopamine Beloop: Ernstige bradykinesie, hypofonie, cognitiestoornis Orthostatische hypotensie, hallucinaties Overleden op 43-jarige leeftijd.
Autosomaal dominant (2) 2004 PARK8: LRRK2 Kliniek: Vanaf 50 e jaar Familiaire en sporadische ZvP, dopamine-responsief Niet snel progressief Dystonie en tremor Oorzaak: Betrokken bij meerdere ziekteprocessen Functie complex, soms onbekend Aanzetten tot celdood Verstoren energiehuishouding cel Invloed op neerslag van α-synucleine
LRRK2 mondiaal Gemeenschappelijke voorouders? Papapetropoulos, 2008
Casus 47 jaar oud Slepen van het linker been Rigiditeit en braydkinesie van de linker arm en been Cognitie ongestoord Dystonie rechter arm en rechter hand, contralateraal aan het parkinsonisme.
Video 2 [video] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.24033/suppinfo
Casus 47 jaar oud Slepen van het linker been Rigiditeit en braydkinesie van de linker arm en been Cognitie ongestoord Dystonie rechter arm en rechter hand, contralateraal aan het parkinsonisme. Beloop: Gestart met ropinirol (D2 agonist), zonder gewenst effect
Autosomaal recessief (1) 1998 PARK2: Parkin Kliniek: Vroeg ontstaan; van 1 e tot 5 e decade Symmetrische kliniek met vaak dystonie en hyperreflexie Benigne beloop met langzame progressie Later motor fluctuaties Levodopa geinduceerde dyskinesieën Beste respons op levodopa Oorzaak: Rol in afbraak van stoffen in de cel; stapeling leidt tot celdood Rol bij energiehuishouding
Autosomaal recessief (3) 2003 PARK7: DJ-1 Kliniek: Early onset: 20 e -40 e jaar Gelijkend op PARK2 Psychiatrische klachten en dystonie Oorzaak: Functie hoofdzakelijk onbekend Rol bij energiehuishouding
Autosomaal recessief (2) 2004 PARK6: Pink1 Kliniek: Iets later ontstaan: 40 e -50 e jaar Gelijkend op PARK2; langzaam progressief & levodopa responsief Dystonie, sleep benefit, pyramidebaanverschijnselen Oorzaak: Functie hoofdzakelijk onbekend Rol bij energiehuishouding
X-linked PARK12. Gen onbekend, fenotype onbekend.
Beleid Erasmus MC Genetische screening aanbieden bij debuutleeftijd onder 50 jaar en / of 2 of meer aangedane familieleden AR Stap 1: Parkin, als negatief; Stap 2: LRRK2 AD LRRK2 Altijd consult klinisch geneticus
GPS Genetische Parkinson Studie Kent u een patiënt met een debuutleeftijd van de ziekte van Parkinson van 50 jaar of jonger? en / óf Kent u een patiënt met een aangedaan familielid dat nog in leven is? Dan zou ik hen graag benaderen voor wetenschappelijk onderzoek. Email: j.rood@erasmusmc.nl Dr. Agnita Boon Neuroloog Bewegingsstoornissen Prof. dr. Vincenzo Bonifati Klinische genetica Neurodegeneratieve aandoeningen Dr. Anneke Maat Kievit Klinisch geneticus Janneke Rood Arts-onderzoeker