Verlenging van de QT tijd door oncolytica, hoe gevaarlijk is dit? Trang Dinh Cardioloog
2 Disclosures Consultant for Medtronic, Boston Scientific, Bayer, Pfizer, Boehringer Ingelheim.
3 Casus 62- jarige vrouw 01.01.1900 Hypercholesterolaemie 05.11.2013 NSCLC, ct2n0m1a, st IV obv pleuritis carcinomatosa links (EGFR exon 19 deletie pleurodese, erlotinib 150 mg) 26.06.2014 Progressie NSCLC onder erlotinib nieuw biopt: MET en HER2 amplificatie, start afatinib+ crizotinib 08.07.2014 Misselijkheid en braken DD bijwerking afatinib/crizotinib 08.07.2014 Pleuravocht links DD bij NSCLC DD effusie bij onderliggende pneumonie 08.07.2014 Nierfunctiestoornissen DD pre-renaal bij diarree en braken 09.07.2014 Empyeem links waarvoor drainage en penicilline G 25.07.2014 Start 3de lijns behandeling pemetrexed/cisplatin 12.01.2015 Progressie NSCLC deelname AZD9291 fase I studie
4 Casus 26-06-2014 erlotinib 150 mg sinds 11-2013 03-07-2014 braken afatinib+ crizotinib sinds 26-6-2014 11-11-2014 Pemetrexed cisplatin sinds 25-7-2014 12-01-2015 start AZD9291 K 3,89 MDRD >60 19-09-2015 Follow up K 5,74 MDRD 46 12-11-2015 Follow up K 5,51 MDRD 51
5 Casus Aanvullende informatie 12-11-2015 anamnese Geen cardiale klachten 2 familieleden overleden acute hartstilstand (broer en moeder) 12-11-2015 Rx Resonium 1dd15mg 09-11-2015 echo cor LVEF 55 % (Teichholz). Normale volumina, spoortje MI, diastolische disfunctie type I (abnormale relaxatie). RV-druk van 40 mmhg. Wat zou U doen?
6 Wat is QT tijd? P-top: samentrekken van de boezems PR-segment: de vertraging van de prikkel in de AV-knoop tussen boezems en kamers Q-dal: samentrekken van de scheidingswand tussen de linker- en rechterkamer (het septum) QRS-complex: samentrekken van de hartkamers T-top: ontspannen van de hartspier en weer opladen voor de volgende hartslag QT-tijd: omvat het samentrekken van de kamers en de rustfase waarin de hartspiercellen zich herstellen
7 De actie potentiaal van myocardcellen
8 Actie potentiaal - ionkanalen
9 QT tijd normaal waarden Normaal Borderline Verlengd Mannen < 450 ms 450-470 ms >470 ms Vrouwen <460 ms 460-480 ms >480 ms Correctieformules - Bazett QTc = QT/ RR
10 Wat is de QT tijd? QT tijd 380ms Normaal
11 Wat is de QT tijd? QT tijd 600 ms Abnormaal
12 Wat is de QT tijd? QT tijd 580 ms Abnormaal
13 Wat veroorzaakt QT verlenging? Verandering in balans ion kanaal activiteit - Elektrolytstoornissen - Ischemie - Genetische down/up regulatie ion kanalen - Andere triggers (emotie, inspanning, koud water, auditief signaal) - Etc
14 Risicofactoren voor verlengde QT tijd - Vrouwelijk geslacht - Nierinsufficiëntie - Bradycardie - Elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie) - QT verlengende medicatie (alle antiaritmica, antibiotica, SSRI s, TKI s, etc.) - Erfelijke Long QT syndromen (LQTS o.b.v. mutaties in KCNH1, KCNH2, KCNQ1, SCN5A etc.) - Onderliggend hartlijden (hartfalen, ischemie)
15 Klachten passende bij verlengd QT - Geen - Palpitaties - (near) Syncope - Reanimatie (VT/VF)
16 VT/VF bij verlengde QT tijd Torsades de Pointes door VES / EAD/ LAD
17 Invloed Tyrokinase Inhibitors op QT tijd Interactie met HERG kaliumkanaal activiteit - N= 363 (NL/IT) - 21% QTc verlenging 30ms - Vemurafenib vaker QTc 470 ms - CTCAE graad hoger na starten TKI Incidence and relevance of QTc-interval prolongation caused by tyrosine kinase inhibitors. J S L Kloth et al, British Journal of Cancer (2015) 112, 1011 1016.
18 Interactie met overige medicijnen - Gelijktijdig gebruik met andere QT verlengende medicatie - www.torsades.org - Remming van eliminatie (CYP3A4, CYP2D6) - 5HT3-remmers (ondansetron/ganisetron)
19 Cardiovasculaire AE bij TKI s National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0. Available at: ttp://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_ 4.03_2010 06-14_QuickReference_8.5x11.pdf. Accessed May 13, 2013.
20 Monitoring ECG voor toediening (baseline) 7 dagen na start Tijdens follow-up op indicatie: - duizeligheid - onwelwordingen - syncope - palpitaties
21 Verlengd QT bij TKI en dan? Staken TKI Staken overige QT verlengende medicatie Corrigeren elektrolyten Betablokkers Bij palpitaties/duizeligheid/syncope -> verwijzen naar EHH Voorlichting patiënt, apotheek, HA Let op over the counter medicatie Familieanamnese positief voor plotse hartdood? -> verwijzen poli cardiogenetica Lifestyle modification
22 Take home messages - QT verlenging is altijd mogelijk bij TKI s - Risicostratificatie n.a.v. risicofactoren - Ernst volgens CTCAE (graad 4 = 500ms of > 60ms) - Interactie met overige medicatie - ECG monitoring - Genetische LQT syndromen: familie anamnese