ZIEKTE VAN PARKINSON dr. Paul Bourgeois az groeninge Kortrijk HERFST 2015
Meest voorkomende aandoening van het extrapyramidaal systeem 100-200 per 100.000 Ongeveer 30.000 Parkinson patiënten in België
Idiopathic Parkinson s disease is a common agerelated condition Prevalence (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Rotterdam, the Netherlands Central Spain Copiah County, USA France Sicily Aragon, Spain Europe China Taiwan, China 0 30 40 50 60 70 80 90 100 Age (years) Population-based prevalence studies of Parkinson s disease de Lau LM, Breteler MM. Lancet Neurol 2006;5:525-35. 2006, with permission from Elsevier.
1500s: Leonardo da Vinci identifies a paralytic condition involving trembling limbs. 1700s: John Hunter, a British surgeon, describes patients with severe tremor on awakening who do not complain from tiredness in the muscles. 1817: James Parkinson publishes the Essay on the Shaking Palsy, the first and definitive clinical description of paralysis agitans, the condition that subsequently comes to bear his name.
Normal PD Normal PD Striatum (PET scan) Reduced striatal fluorodopa uptake in PD patients Substantia Nigra Visible neuronal loss in the substantia nigra of PD patients substantia nigra
Change in Total UPDRS from Baseline 12 10 8 6 4 2 0-2 -4-6 ELLDOPA UPDRS* Changes 10 0-10 -20 % Change in striatal 123 I-β-CIT uptake ELLDOPA Calm-Pramipexole CALM-CIT vs. ELLDOPA CIT at 9 months Calm-Levodopa Elldopa Placebo Elldopa 150 Elldopa 300 (39) Elldopa 600 (35) (33) (39) -8-2 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 Week Placebo 150mg 300mg 600mg -30 (36) (32) * Unified Parkinson s Disease Rating Scale 2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)tropane 0 10 20 30 40 50 Scan Time (months) Fahn S, et al. N Engl J Med 2004;351:2498-508. Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61. Copyright 2004 Massachusetts Medical Society.
(a) Normal (b) Parkinsonism (c) Levodopa dyskinesia Cortex Cortex Cortex Putamen Putamen Putamen DA DA SNpc SNpc SNpc GPe GPe GPe STN GPi VL STN GPi VL STN GPi VL SNpr SNpr SNpr PPN PPN PPN Olanow CW. Annu Rev Med 2004;55:41-60. Copyright 2004 by Annual Reviews. All rights reserved Excitatory Neuronal Firing Inhibitory Neuronal Firing
SHAKING PALSY JAMES PARKINSON 1817 Hypokinesie Rigiditeit Tremor Posturale instabiliteit
MOTORISCHE SYMPTOMEN
M.PARKINSON MOTORISCH BRADYKINESIA HYPOKINESIA
M.PARKINSON MOTORISCH BRADYKINESIA= vertraagd bewegen HYPOKINESIA= bewegingsarmoede
M.PARKINSON MOTORISCH BRADYKINESIA Aspecifiek in het begin: onhandigheid, moeheid,spierpijn, Unilaterale taken gaan moeilijker: schrijven, praten, lopen,
M.PARKINSON MOTORISCH BRADYKINESIA Verminderd armzwaaien Wandelen Opstaan uit stoel Draaien in bed Aankleden.
M.PARKINSON MOTORISCH BRADYKINESIA Ook fijne motoriek Schrijven (micrografie) Hypophonie Sialorrhea.
M.PARKINSON MOTORISCH TREMOR = afwisselend aanspannen van agonisten en antagonisten Een zich herhalende ritmische, in tijd en ruimte consistente beweging
M.PARKINSON MOTORISCH TREMOR Klassiek rusttremor 4 tot 6 Hz Toename van de amplitudo bij stress, stappen en contralaterale beweging Meestal samen met houdings- en bewegingstremor van dezelfde frekwentie
M.PARKINSON MOTORISCH TREMOR Een houdingstremor is erg uitgesproken bij 15% van de Parkinsonptn Hoger frekwentie dan rusttremor Erg handicaperend Soms jaren voor het optreden van PD
M.PARKINSON MOTORISCH TREMOR Dd via DATscan Klinisch: - tremor van kin en kaak kan Klinisch: - NOOIT hoofdtremor bij PD Geen effect van alcohol op tremor bij PD
M.PARKINSON MOTORISCH TREMOR Rusttremor, 4 tot Hz Unilateraal Distaal (pillenrollen) Ook het been Nadien bilateraal Kin,lippen en kaak (nooit het hoofd) Niet altijd aanwezig (1/3) Soms samen met houdingstremor
M.PARKINSON MOTORISCH TANDRADRIGIDITEIT Weerstand gevoeld bij het bewegen van een gewricht over de gehele beweging Soms als een tandwiel aanvoelend
M.PARKINSON MOTORISCH Dystonie Distaal in de arm of het been Vroegtijdig bij jonge patienten of laattijdig in de behandelingsfaze (OFF) Samen aanspannen van agonisten en antagonisten Een langer aangehouden spiercontractie
M.PARKINSON MOTORISCH Gangmoeilijkheden =marche en petits pas Vooral bij veranderen van richting Beter wanneer target Festinatie Freezing
M.PARKINSON MOTORISCH POSTURALE INSTABILITEIT Met hoofd voorovergebogen lopen Camptocormie Pull-test Vallen in de begin jaren is GEEN Parkinson Patient in de rolstoel is GEEN Parkinson
Ziekte van Most Parkinson handicapping conditions
NIET MOTORISCHE SYMPTOMEN
NIET MOTORISCHE SYMPTOMEN
Verminderde punch Pijn Apathie Moeheid slaapproblemen
Belangrijke impact op quality of life Niet responsief op L-DOPA Soms aanwezig voor de motorische symptomen vb anosmie Presymptomatische persoonlijk-heid????
Minder gekende symptomen Posturale instabiliteit Depressie Autonome dysfunctie Dementie Blockages Micrografie Siallorhee REM slaap gedragstoornissen
Ook Dopamine verlies in het perifeer autonome zs, bijnieren, hart, mesenterische knooppunt van de darm,. Maar ook verlies van Dopamine op andere plaatsen in het CZS Medicatie geeft ook niet motore symptomen als bijwerking Soms jaren vooraf of in de loop van de evolutie
Niet motore symptomen bepalen IN BELANGRIJKE MATE de levenskwaliteit van de Parkinsonpatient en reageren in mindere mate op dopaminerge medicatie
Neuropsychiatrische sympt. Cognitieve stoornissen Slaap - en waakstoornissen Autonome functiestoornissen Reukstoornissen Pijn en sensibiliteitsstoornissen
NEUROPSYCHIATRISCH: Stemmingstoornissen Angst Depressie Apathie
Depressie: Depressieve stemming Verlies van interesse en plezier Moeheid Gewichtsverlies (toename) Verminderde concentratie en besluiteloosheid Verminderd of toegenomen slapen Waardeloosheid Psychomotorisch geremd suicidaal
Depressie met angst en apathie Apathie: verminderde motivatie (punch) Ook verlies van emotionele betrokkenheid Verminderd doelgericht gedrag Verminderd doelgericht cognitief functioneren Al dan niet samen met dementie en depressie Bij een derde van de ptn
Behandeling met antidepressiva is bedroevend DBS helpt niet DA agonisten lijken beter te helpen
Cognitieve symptomen Subtiele defecten in vroeg stadium bij gedetailleerd neuropsychologisch onderzoek: Verminderd oplossen problemen Bemoeilijkt plannen en organiseren Bemoeilijkt aanleren en onthouden Frontale executieve dysfunctie oa gericht gedrag in vernieuwde situatie of nodig om een doel te bereiken
Dementie Wanneer binnen de 2 jaar na het ontstaan van PD : LEWY-BODIE dementie Wanneer later : PD-Dementie globaal 4% van alle dementies Taal en handelen blijven intakt maar:
Vertraagd psychisch functioneren Geheugendeficiet Schommelingen in aandacht Stemmingsschommelingen Apathie Hallucinaties(visueel) psychose
Serieus impact op de ziekte: Keuze medicatie Geassocieerd met versnelde handicap en afhankelijkheid Verhoogd risico op plaatsing en op overlijden Significant verhoogd impact op omgeving
Uitsluiten van andere dementies Herbekijken medicatie oa anticholinergica en DAagonisten R/ cholinersteraseremmers met effect op cognitieve functie en psychose Soms opvallend goed resultaat
PSYCHOSE: Hoofdreden voor verwijzing naar home 20 à 40% Ptn op hoge leeftijd en dementie Visuele hallucinaties niet bedreigend Interactie ziekte EN medicamenteuze behandeling
R/ Verminderen of stoppen medicatie (compromis goed hoofd en mindere benen) Cholinersteraseremmers Atypische neuroleptica: Seroquel Leponex (Risperdal en zyprexa)
SLAAPSTOORNISSEN In gelijk welk stadium van de ziekte maar vooral in later stadium 40 tot 98% Initieel slaapfragmentatie Belangrijke invloed op levenskwaliteit
Nadien slapeloosheid EN Slaperigheid overdag RLS Slaapapnoe Nachtmerries,hallucinaties Hypokinesie,dyskinesieen REM-Sleep Behavior Disorder Verstoord dag-nacht ritme
R/ Goede slaaphygiene Beperken vochtinname s avonds Kortwerkende slaapmiddelen Sederende antidepressiva Langwerkende anti-p medicatie Atypische neuroleptica bij hallucinaties
Overmatige slaperigheid overdag Relatie met ernst/duur PD Behandeling (vooral DA agonisten) Plotse slaapaanvallen tijdens autorijden onder DA agonisten (6.6 tot 20.8%)
REM-sleep behavior disorder: Verlies van atonie van de spieren tijdens de REM-slaap Overmatig bewegen tijdens het dromen met slaan, stampen, schreeuwen.. Amnesie s morgens Heteroanamnese! R/ Clonazepam 0.5 tot 2 mg
RLS Onweerstaanbare dwang om de benen te bewegen tijdens rust Meestal aan 1 been beginnend Armen betrokken in 20 tot 50% Afzonderlijke ziekte maar 20% van de parkinsonptn R/
Autonome dysfunctie Bij 70 tot 80% van alle ptn Neemt toe bij evolutie van ziekte Komen gecombineerd voor en hebben belangrijke impact op levenskwaliteit
Othostatische hypotensie 60% Door ziekte of medicatie Val van systolische BD van > 20mm Hg Hitte, zware maaltijd, diuretica Leidt tot ijlhoodigheid en syncope R/ zout, steunkousen, Fluodrocortisone
Spijsverteringstoornissen: Slikstoornissen vroeger + Speekselvloed door minder slikken R/ Botox Gastroparese: nausea, vol gevoel, vertraagde maaglediging R/ Constipatie door ziekte, minder bewegen en minder vochtinname
Blaasstoornissen Overactieve blaas met verminderde capaciteit (frekwent, urge-, nocturie, incontinentie) Vergrote blaascapaciteit met retentie en verminderde lediging
SEXUEEL Moeilijk opgewonden geraken Moeilijk orgasme Libido is intact en soms verhoogd door medicatie
ZWETEN: Gedeeltelijk verlies te kunnen zweten met seborrheisch eczeem Overmatig zweten tijdens de maaltijd of s nachts Rood gloeien van het gelaat R/ clonidine 0.05mg
ZWETEN: Gedeeltelijk verlies te kunnen zweten met seborrheisch eczeem Overmatig zweten tijdens de maaltijd of s nachts Rood gloeien van het gelaat R/ clonidine 0.05mg
PIJN Krampen, spierpijnen, neuralgische pijnen 40 à 50% met moeilijk te localiseren verspringende pijn zonder zichtbare krampen of dystonie Typisch in OFF ZZ peak dose
Wschl veranderde centrale processing tgv degeneratie Soms ook sneller warmtegevoelig (dorsale hoorn) Ook aantasting insula, gyrus cingulatus, amygdala en hypothalamus
ETIOPATHOGENESE
Ziekte van parkinson
Ziekte van parkinson
Iatrogeen Parkinsonisme Neuroleptics Clopixol (zuclopentixol) Dogmatil (sulpiride) Fluanxol (flupentixol) Haldol (haloperidol Nozinan (levomepromazine) Orap (pimozide) Risperidal (risperidone) Seroquel (quetiapine) Solian (amisulpride) Zyprexa (olanzapine)
Ziekte van parkinson Antiemetics Primperan (metoclopramide) Calcium channel blocker Stugeron (cinnarizine) Flunarizine (flunarizine) Antiarrythimic Cordarone (amiodarone) Mood stabiliser Lithium Hypotensive Aldomet (methyldopa)
Ziekte van parkinson Antiepileptics Diphantoine (phenytoin) Depakine (valproate) Keppra (levetirazepam) Antidepressants Prozac (fluoxetine) Serlain (sertraline) Calcium channel blocker Isoptine (verapamil) Tildiem (diltiazem)
Cholinomimetics Aricept (donepezil) Exelon (rivastigmine)
parkinsonism Primary (neurodegeneration) Secondary (e.g. neuroleptics, encephalitis) Atypical Parkinsonism Parkinson s disease (PD) Non-identified Identified -PSP -MSA -CBGD Idiopathic Inherited (5 15%) - recessive - dominant -Lewy-body dementia
TOXISCH MPTP Carbon monoxide Manganese Cyanide
Infectious Post-encephalitic Creutzfeldt-Jacob disease HIV Metabolic Often reversible Hypo- or hyper-thyroidism Hypo- or hyper-parathyroidism Liver failure Wilson s disease
BEHANDELING
Dopaminergic agents Levodopa Levodopa + carbidopa Levodopa + benserazide COMT inhibitors* (entacapone, tolcapone) Dopamine agonists Non-ergot Pramipexole Ropinirole Rotigotine Piribedil Ergot Bromocriptine Pergolide Cabergoline Dihydroergocryptine Selective MAO-B inhibitors Lisuride Selegiline Rasagiline Non-dopaminergic agents Anticholinergic agents: Trihexyphenidyl Benztropine NMDA antagonists Amantadine Schapira AHV, Olanow CW. In: Principles of Treatment in Parkinson s Disease; 2005.
L-DOPA blijft hoeksteen van de behandeling Aanvankelijk veel neveneffecten Nu met decarboxylaseremmer 5 vormen: 125mg in 3vormen en 250mg in 2 vormen
A typical day Symptoms adequately controlled ( on time) Wearing-off period Symptoms not adequately controlled ( off time) Medication starts to work PD medication PD medication PD medication Time Stacy et al. 2005
Olanow, 2004
Differences between days
Obeso and Olanow, 2000
Stalevo Time by which the half-life of levodopa is extended Plasma concentration Levodopa/DDCI Cmax Levodopa/DDCI Levodopa Therapeutic window Tmax Levodopa/DDCI T 1/2 Levodopa/DDCI T 1/2 Stalevo Time
Differences between patients
Nevenwerkingen : vooral gastrointestinaal COMT inhibitie (Comtan ( Stalevo) en Tazmaar) verbetert de biodispinobiliteit in het brein
anticholinergica
ANTICHOLINERGICA: Dopaminerg tekort cholinerge overactiviteit :gebruik anticholinergica Begonnen in1950s Effectief voor tremor en rigiditeit vormen: Akineton Artane Disipal Kemadrin Tremblex
bijwerkingen Droge mond nausea constipatie urinaire retentie tachycardia verwardheid, hallucinaties
Entacapone Dopamine transporter COMT 3-OMD Presynaptic terminal from the substantia nigra Synaptic vesicle D D Postsynaptic terminal in the striatum Tyrosine L-DOPA Tyrosine L-DOPA DDC Dopamine D DDC MAO-A D Dopamine D Moclobemide Benzerazide Carbidopa Astrocyte MAO-A MAO-B Blood-brain barrier Selegiline Rasagiline Lazabemide Safinamide COMT MAO-A MAO-B COMT Glial cell Abbreviations: DDC, dopa decarboxylase; TH, tyrosine hydroxylase; L-DOPA, levodopa; MAO-A, monoamine oxidase A; MAO-B, monoamine oxidase B; COMT, catechol-o-methyltransferase; D, dopamine receptors; 3- OMD, 3-O-methyldopa Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Youdim MB, et al. Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309 2006.
MAO inhibitoren: Eldepryl (selegiline), Azilect (rasagiline) Mechanisme : inhibitie van dopamine metabolisme in het brein neveneffecten: insomnia hallucinaties nausea orthostatische hypotensie
DOPA agonisten: T1/2 Dosage (monotherapy) Parlodel (bromocriptine) 6 7,5-30 mg/day cabergoline 65+ 2-5 mg/day Permax (pergolide) 12 à 27 1,5-12 mg/day Mirapexin (pramipexole) 8 1-4,5 mg/day Requip (ropinirole) 4 3-24 mg/day
nausea, braken duizeligheid, posturale hypotensie hoofdpijn slaperigheid dyskinesieen verwardheid, hallucinaties, paranoia
Valvular Regurgitation (%) 80 60 40 20 31* 29 43* 69** Peralta et al. 1 Yamamoto et al. 2 ** P < 0.001 vs. controls * P < 0.05 vs. controls 25 14 18 10 0 Pergolide Cabergoline Pramipexole Ropinirole Controls 1. Peralta C, et al. Mov Disord 2006;21:1109-13. 2. Yamamoto M, et al. Neurology 2006;67:1225-9.
Anxiety, panic attacks Depression Hallucinations and psychosis Treatment approach Treat wearing-off SSRIs Benzodiazepines Tricyclic antidepressants SSRIs Pramipexole Discontinue: sedatives, hypnotics, narcotic analgesics, anticholinergics, amantadine, MAO-B inhibitors Taper or discontinue dopamine agonists if possible Clozapine or quetiapine if needed
Bladder urgency Erectile dysfunction Sialorrhoea Constipation Orthostatic hypotension Treatment option Oxybutinin Tolterodine Amitriptyline (if concomitant depression) Sildenafil Apomorphine Simple measures: chewing gum, sucking sweets Anticholinergic drugs (glycopyrrolate) Botulinum toxin for refractory cases Consider dopamine agonists Adequate fluid intake, exercise Aperients: psyllium fibre, lactulose, polyethylene glycol Adjust dopamine agonist dose if needed Fludrocortisone Midodrine
Treatment option Insomnia RBD RLS EDS Non-pharmacological: sleep hygiene Pharmacological: benzodiazepines, zopiclone, zolpidem Benzodiazepine (clonazepam) Dopamine agonists Levodopa Opiates Caffeine Modafinil Reduce dopaminergic drug dose Switch from one dopamine agonist to another
ism vs Dyskinesia
Dopaminergic signalling Normal brain
Dopaminergic signalling Parkinson s disease
Dopaminergic signalling Pulsatile stimulation
Continuous infusion vs intermittent tablet administration
Duodopa A treatment that mimics the physiological state Duodopa Continuous stimulation Well proven formula Monotherapy Improves the receptor activity
Patient case
DIEPE HERSENSTIMULATIE Omleiding maken Nu in Nc Subthalamicus voor 70 ste levensjaar Voordeel: medicatievermindering