Hematologie: 40 jaar geschiedenis en patiëntenontwikkeling Hanneke Kluin-Nelemans Afdeling Hematologie
Een paar thema s 40 jaar historie Het belang van studies en participatie De rol van patienten En gaat er inderdaad niets boven Groningen? Afdeling Hematologie
Hematologie in 1975 Mini-CV 1-5-1975 start als arts voor opleiding tot internist in het Antonius Ziekenhuis Utrecht 1978-1984 opleiding in Medische Immunologie 1982-84 KWF fellowship Lymfomen en Immunologie (DDHK, NKI, AZU, Londen Royal Free Hospital) 1984-2000 LUMC staflid Hematologie; hoofd CKHL 2001-2015: hoofd afdeling Hematologie UMCG Afdeling Hematologie
Hoe wordt iemand Hematoloog? 7 jaar studie geneeskunde 4-6 jaar specialisatie interne geneeskunde 2 jaar sub-specialisatie Hematologie Stage algemene hematologie op de afdeling Stage stolling Stage transfusiegeneeskunde Stage polikliniek Stage laboratoriumonderzoek en beenmergonderzoek Afdeling Hematologie
Hematologie vanaf 1968 (het begin van mijn studie geneeskunde) Bloed: nauwelijks idee over functie witte bloedcellen - lymfocyten Transfusie aparte bloedproducten: nog niet mogelijk Stamceltransplantatie: zeer experimenteel Leukemie: 4 soorten Lymfomen: 6 soorten Multipel myeloom en Waldenström altijd bij elkaar Afdeling Hematologie
Concept oorsprong van maligne lymfomen 60-er jaren 1 p 0,75 0,5 0,25 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 years Afdeling Hematologie
Oorsprong van maligne lymfomen - 1967 Opbrengst normaal lymfklier-punctaat: Lymfocyten Histiocyten Reticulumcellen Plasmacellen
Wintrobe Clinical Hematology 1967: 6 soorten! Belangrijkst celsoort Reticulumcel Histiocyt Lymfocyt Tumor Reticulumcel sarcoom Histiocytair sarcoom Lymfosarcoom??? Ziekte van Hodgkin Mycosis fungoides Maligne lymfoom, gemengd type Afd Hematologie; www.hematologiegroningen.nl
WHO CLASSIFICATION OF B CELL NEOPLASMS Precursor B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma B CLL / small lymphocytic lymphoma B cell prolymphocytic leukemia (PLL) Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B cell lymphoma Hairy cell leukemia (HCL) Plasma cell myeloma & solitary plasmaytoma & MGUS Nodal marginal zone lymphoma Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B cell lymphoma Extranodal marginal zone (MALT) lymphoma Mediastinal large B cell lymphoma Intravascular large B cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt s lymphoma Lymphomatoid granulomatosis Post transplant lymphoproliferative disorders
Normaal bloed, uitgestreken op een glaasje en gekleurd, 1000 x vergroot Rode bloedcellen Bloedplaatjes Witte bloedcellen
Is deze lymfocyt een B cel of een T cel? B lymfocyten (rijpen uit tot plasmacellen, maken antistoffen T lymfocyten (belangrijk voor afweer tegen infecties, tumoren)
1.Vele nieuwe oppervlaktekenmerken op cellen (CD nummers) à betere diagnose 2.Ontwikkeling nieuwe antistoffen als therapie Afdeling Hematologie
antistof Fluorescerend vlaggetje (label)
Flowcytometrie is zeer belangrijk om precies vast te stellen om welk type cel of bv. leukemie het gaat. Dit geldt voor veel verschillende leukemieën
Flowcytometrie kan ook goed gebruikt worden om te meten of de leukemie weg is. Hier het beeld van een 6-jarige jongen met ALL: 87% vd blasten is positief voor CD10 en TdT. Na de eerste kuur is dit goed te vervolgen: nog 6% blasten (zie groene pijl) Diagnose Na behandeling 87% 52% 6% CD10 <1% CD10 <1% TdT TdT
1.Vele nieuwe oppervlaktekenmerken op cellen (CD nummers) à betere diagnose 2.Ontwikkeling nieuwe antistoffen als therapie Afdeling Hematologie
De meeste B cel lymfomen hebben de merker CD20 op hun oppervlakte Rituximab (anti-cd20) CD20 Binding antistof met lymfoomcel Celdood
Fase III studie 100 Registratie patiënten RANDOMISATIE (LOTING) relapse-free survival 80 60 40 20 0 p<0.001 Arm 2 Arm 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 years after start of treatment ARM 1: De beste behandeling (gouden standaard) CHOP ARM 2: De experimentele behandeling (beter, of bv. minder schadelijk) CHOP + rituximab
CHOP plus Rituximab vs CHOP alleen, bij ouderen met een DLBCL CHOP+rituximab, N=202 Totale overleving Eerste presentatie P=0.007 2001! CHOP, N=197 Jaren na Randomisatie Coiffier et al, NEJM 2002;346:235
Hematologie van 1975 tot 2015: een top-periode om mee te maken Lymfoom en leukemie-klassificaties Het ontstaan van studies Nieuwe celdodende middelen Supportive care: transfusies, anti-viraal, antischimmel, maar ook betere middelen tegen de misselijkheid! Immunotherapie up s en down s en nu weer up s. Ontwikkeling autologe en allogene stamceltransplantaties Kennis hoe cellen werken targeted therapy
Overleving Chronische Myeloide Leukemie (CML) patiënten Vóór en na 2000 Verschil is veroorzaakt door één groep nieuwe middelen
1960: Philadelphia-chromosoom Peter C. Nowell David Hungerford
Cytogenetische Afwijking van CML: Philadelphia Chromosoom 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 x 19 20 21 22 X Y
De fusie van de BCR en ABL genen resulteert in een nieuw Fusie-Eiwit Chromosoom 22 c-bcr 1 Chromosoom 9 2-11 c-abl 2-11 p210 Bcr-Abl Exons Introns CML Breakpoints Fusie eiwit met tyrosine kinase activiteit Doelwit voor specifieke blokker
Overleving Chronische Myeloide Leukemie (CML) patiënten Vóór en na 2000 Verschil is veroorzaakt door één groep nieuwe middelen
Hodgkin overleving stadia 1-IV 1926 tot 1955 Anno 2015 100% 100% 50% 50% 5 10 0 2 4 6 jaren
Hodgkin lymfoom Schoolvoorbeeld van het belang van 1) Trial participatie 2) Alle gegevens bewaren in een database 3) Betrokkenheid patiënten umcg Afd. Hematologie
% Hodgkin patiënten vrij van ziekte per trial 100 H1 80 60 40 20 0 H8: alle stadia chemotherapie H1: Toevoegen Velbe aan RT H2: Toevoegen stag. laparotomie 0 60 120 180 240 300 Maanden na start studie H6: ABVD ipv MOPP H2 H5 H6 H7 H8 H5: meer RT en toevoegen MOPP
1989: meeting in Parijs over lange follow-up van > 14.000 Hodgkin patiënten, verzameld sinds 60-er jaren Toename aan nieuwe kankers in vroeger bestraald gebied Sommige cytostatica kunnen nieuwe leukemie geven Toename aan hart-vaatziekten, vooral als hart of grote vaten bestraald zijn geweest. Hormoonproblemen Chronische moeheid
Radiotherapie-velden in relatie tot secundaire maligniteiten en hart-vaatziekten Borstkanker Longkanker Slokdarmkanker Huidkanker Maag/ pancreas Dikke darm Urogenitaal
Alle patiënten levenslang onder controle! Hr A, 23-7-44, ex-hodgkin patient, behandeld in 1972, op weg naar de poli Beter - Hematologie
- LSQ Life Situation Questionnaire - Clinical update vanaf 1960-heden Doel: Gedetailleerd alle socio-economische en medische gevolgen na Hodgkin therapie vastleggen 1. Visie patiënten (alle ge-enqueteerden, >2000) 2. Gegevens uit medische dossiers (alle patiënten, >6000): gestart in 2014 met subsidie KWF based on work by M. Henry-Amar & F. Joly modified by H. Flechtner, J.C. Kluin-Nelemans, E.C. Moser, J.M.M. Raemaekers & Marleen A.E. van der Kaaij reviewed and approved by SSC EORTC LG
Protocollaire zorg was lang niet vanzelfsprekend! Lukt alleen als: 1. Ziekte goed is gedefinieerd 2. Goede meetpunten (bv stadiering) 3. Reële therapie-opties 4. Respons goed gedefinieerd
Wat is verder nodig voor protocollaire zorg? 1.Goede (landelijke) organisatie 2.Goed systeem voor patiëntenvoorlichting: het begrip informed consent 3.Goed controlesysteem op kwaliteit van onderzoek 4.Niet te veel bureaucratie!
Protocollaire zorg, dé doorbraak 1975 EORTC studies (Hodgkin, NHL, AML) EORTC 1985 HOVON = Hemato-Oncologie VOlwassenen in Nederland
De logica van Veel ziektes ontstaan uit dezelfde bloed/beenmergstamcel Veel maligniteiten hangen daarom met elkaar samen De nieuwe kennis over het ontstaan van fouten in cellen is voor alle maligniteiten bruikbaar De diagnostiek van veel ziekten is dezelfde: Bloed- en beenmergonderzoek Chromosomenonderzoek Stadiëringsonderzoek, CT en PET scans De therapie voor veel aandoeningen lijkt op elkaar: Chemotherapie Radiotherapie Therapie met antistoffen en blokkers Stamceltransplantatie De vroege en late bijwerkingen van therapie lijken op elkaar Voor elke aandoening zijn goede copings-technieken nodig
De kwaadaardige bloedziekten zijn afgeleid van de normale ontwikkeling Stamcel Acute leukemie (AML/ALL) NHL, Hodgkin, CLL, HCL etc monocyt basofiel eosinofiel neutrofiel trombocyt rode bloedcel B cel T cel Chronisch myeloproliferatieve ziekten (PV, CML, ET, myelofibrose) Multipel myeloom Plasmacel
De logica van Veel ziektes ontstaan uit dezelfde bloed/beenmergstamcel Veel maligniteiten hangen daarom met elkaar samen De nieuwe kennis over het ontstaan van fouten in cellen is voor alle maligniteiten bruikbaar De diagnostiek van veel ziekten is dezelfde: Bloed- en beenmergonderzoek Chromosomenonderzoek Stadiëringsonderzoek, CT en PET scans De therapie voor veel aandoeningen lijkt op elkaar: Chemotherapie Radiotherapie Therapie met antistoffen en blokkers Stamceltransplantatie De vroege en late bijwerkingen van therapie lijken op elkaar Voor elke aandoening zijn goede copings-technieken nodig
OMGAAN (COPING) MET KANKER VERSCHILLENDE PATRONEN n Aktief, strijdbaar, op zoek naar informatie en sociale steun n Maximaal ontkenningsgedrag n Afstandelijk, stoicijns accepteren n Positieve kanten ontdekken n Vermijdingsgedrag n Volledige passiviteit Betere respons en betere overleving Ervaren minder emotionele stress Dunkel-Schetter et al. Health Psychol 1992;11:79
Wat kunt u zelf doen als patiënt? - Zorg dat u goed geinformeerd bent - Ken uw kuren en medicijnen - Ken uw bloedgetallen - Zorg dat u begrijpt wat het beleid is - Wees strijdvaardig, maar binnen het haalbare - Een patient heeft rechten maar ook plichten t.o.v. arts: wees eerlijk - Wees positief, maar binnen het reële
Patiëntenvoorlichting Oude studies rond coping bij borstkanker en bij Hodgkin: assertieve en mondige patiënten hebben een betere overleving. Dus:
www.hematologiegroningen.nl Dagelijkse bezoeken 3500 tot 4200 maal! Patiënten én professionals Bij de eerste top-7 drie UMC s buiten UMCG
Verlanglijstje Mucositis preventie/behandeling Oplossing voor de moeheid na chemotherapie Betere definitie remissies bij MDS/AML/ALL, mypro s Trial-onderzoek eenvoudiger umcg Afd. Hematologie
Heel veel dank aan... Het organisatieteam van deze middag André Mulder en het CKHL Alle patiënten die ik heb mogen behandelen