Seksuele stoornissen door geneesmiddelen 6 Momenteel wordt de relatie tussen geneesmiddelengebruik en seksuele stoornissen ernstig genomen. Vroeger vormden voornamelijk case reports de bron van informatie. Tegenwoordig vindt er klinisch onderzoek plaats naar seksuele nevenwerkingen van medicatie. Een aanzienlijke vooruitgang, maar de kennis over de relatie tussen seksualiteit en geneesmiddelen is nog steeds fragmentarisch. Vooral de neveneffecten van antidepressiva zijn goed gedocumenteerd. Jammer, want het aantal medicijnen dat een negatieve invloed uitoefent op de verschillende seksuele functies is groot. De seksuele responscyclus Vaak worden seksuele begrippen (libidoverlies, impotentie, orgasmestoornissen) onjuist gebruikt. Daarom is het bij de beschrijving van seksuele klachten door geneesmiddelen belangrijk aan te geven welke fase(n) van de seksuele responscyclus wel en welke niet gestoord zijn. De seksuele responscyclus wordt verdeeld in vier fasen: verlangen (libido), opwinding (erectie bij de man, lubricatie bij de vrouw), orgasme en zaadlozing, en de herstelfase (resolutie). Libido De eerste fase van de seksuele responscyclus is die van verlangen of libido. De mate van libido bepaalt onder andere of een stimulus (zien, horen, ruiken, tasten, fantasie) wordt geïnterpreteerd als een seksuele stimulus. Libido is een fase die zich in het centrale zenuwstelsel afspeelt. Daarom hebben hormoonspiegels, vroegere ervaringen, emoties en depressieve gevoelens een invloed op het verlangen. Een afgenomen libido betekent dat seksueel bedoelde stimuli niet meer als zodanig worden geïnterpreteerd. De hieruit voortvloeiende verminderde of zelfs afwezige seksuele activiteit hoeft niet door de patiënt zelf als een probleem te worden ervaren. De partner kan hiervan wel hinder ondervinden. Fig. 1. Verschillende geneesmiddelen veroorzaken seksuele stoornissen als bijwerking Opwinding De tweede fase van de seksuele responscyclus betreft de opwinding. Tijdens de opwinding ontstaat een erectie (zwelling): het volstromen met bloed en daardoor het zwellen van de mannelijke (beide corpora cavernosa en het corpus spongiosum) en de vrouwelijke (de clitoris en beide bulbi vestibuli) zwellichamen. Bij de man leidt dit tot stijfheid (rigiditeit) van de penis. Bij de vrouw gaat de opwindingsfase gepaard met het vochtig worden van de vagina (lubricatie). Erectiele disfunctie bij de man wordt gedefinieerd als een onvoldoende rigiditeit van de penis voor het realiseren of
volhouden van een penetratie. Bij de vrouw komt een erectiele disfunctie overeen met het uitblijven van lubricatie van de vagina. Erectiele disfunctie moet worden onderscheiden van stoornissen in de libido, waardoor de patiënt niet toekomt aan de opwindingsfase. Perifeer zullen vooral geneesmiddelen met invloed op bloeddruk, vaatdiameter en zenuwgeleiding de opwindingsfase beïnvloeden. Orgasme en ejaculatie De derde fase van de seksuele responscyclus betreft het orgasme. Bij de man gaat dit gepaard met de zaadlozing (ejaculatie) en bij de vrouw met de samentrekking van de bekkenbodemspieren. Stoornissen in de orgasmefase komen vaak voor. Bij de vrouw meestal in de vorm van het ontbreken (anorgasmie) of het vertraagd bereiken van een orgasme. Bij de man meestal in de vorm van vroegtijdige zaadlozing (premature ejaculatie: binnen 1 tot 2 minuten na de penetratie) of vertraagde ejaculatie. Ook kan een droog orgasme optreden. In dit geval verdwijnt het ejaculaat in de blaas (retrograde ejaculatie). Deze stoornis wordt vaak veroorzaakt door autonome neuropathie of prostaatoperaties. Stoornissen in de orgasmefase bij de man kunnen leiden tot faalangst, waardoor erectiele disfunctie of zelfs libido - verlies kan ontstaan. Seksuele bijwerkingen Het melden van seksuele bijwerkingen door een geneesmiddel is nog steeds omgeven door schroom bij patiënt, arts en apotheker. Het is niet iedereen gegeven om over seksualiteit te communiceren. Uit studies blijkt dat slechts 25% van de mannen met een erectiestoornis hiervoor een arts consulteert. Bovendien wordt dit consult gemiddeld 13 maanden uitgesteld. De causaliteit tussen het geneesmiddel en de vermoede seksuele bijwerking is niet altijd even duidelijk. Wordt de seksuele nevenwerking veroorzaakt door het geneesmiddel of door het ziektebeeld waarvoor het geneesmiddel wordt voorgeschreven ( confounding by indication )? Vaak is de omschrijving van de seksuele bijwerking onvoldoende specifiek. Welke responsfase is gestoord? De verschillende responsfasen hebben verschillende mechanismen. De opwindingsfase is een parasympathisch proces terwijl het orgasme een orthosympathische overheersing vereist. Ook de samenhang tussen de fasen is van belang. Een stoornis in de opwindingsfase kan leiden tot een libidostoornis. Een premature ejaculatie kan worden beschreven als een erectiestoornis. Doelgerichte vraagstelling en een goede specificatie van de gestoorde responsfase zijn allebei nodig om de seksuele stoornis als gevolg van medicatie te verklaren. Seksuele stoornissen door antidepressiva Seksueel disfunctioneren kan het gevolg zijn van een depressie of van de bijwerking van antidepressiva. Antidepressiva werken vooral via de beïnvloeding van neurotransmissiesystemen. Crenshaw en Goldberg be - schreven gedetailleerd de seksuele farmacologie van het seksuele functioneren. Het psychische functioneren wordt gedeeltelijk door dezelfde systemen beïnvloed. Neurotransmitters die een sleutelrol spelen, zijn serotonine en dopamine. Serotonine heeft een remmend effect op de seksuele activiteit en dopamine een stimulerende werking. De antidepressieve en anxiolytische effecten van antidepressiva zijn pas na enige weken merkbaar. De seksuele bijwerkingen treden snel op. Dit verklaart waarom SSRI s kunnen worden ingezet als behandeling van premature ejaculatie. Hun orgasmevertragende werking start 5 uur na de inname. De werking maar ook de bijwerkingen van de verschillende antidepressiva worden bepaald door de serotonerge, noradrenerge, anticholinerge, antiadrenerge en/of antihistaminerge activiteit. 7
De seksuele effecten van de verschillende groepen antidepressiva zijn niet gelijk. Het gebruik van tricyclische antidepressiva gaat gepaard met relatief veel seksuele disfuncties in alle fasen van de seksuele respons. De SSRI s hebben vooral een serotonerge werking en beïnvloeden daarom hoofdzakelijk het orgasme. Het crescendo van seksuele opwinding wordt door SSRI s volledig geëlimineerd. Verstoring van het seksueel functioneren blijkt bij 70% van gebruikers van SSRI s op te treden terwijl minder dan 15% van de gebruikers deze klachten spontaan rapporteren. Seksuele bijwerkingen van SSRI s zijn reversibel. Een uitzondering is de beschadiging die kan optreden bij te late behandeling van priapisme, een blijvende pijnlijke erectie. Goede voorlichting over deze bijwerking van SSRI s is noodzakelijk. Omdat behandeling met antidepressiva geruime tijd voortgezet wordt, kunnen seksuele bijwerkingen de levenskwaliteit van de patiënt en zijn partner ernstig aantasten. Dit beïnvloedt de therapietrouw negatief. De moderne antidepressiva (mianserine, mirtazapine en moclobemide) vertonen minder seksuele bijwerkingen en sommige (bupropion en trazodon) werken zelfs proseksueel. Trazodon kan de erectie vergemakkelijken maar ook priapisme van penis of clitoris veroorzaken. 8 Strategie bij seksuele bijwerkingen door antidepressiva Als door het gebruik van antidepressiva een seksuele disfunctie ontstaat, kunnen verschillende strategieën overwogen worden: De disfunctie erkennen en met de patiënt en de partner bespreken. De klacht verdwijnt altijd na het stoppen met de medicatie. Wachten op spontane remissie. Binnen zes maanden verdwijnt 10% van de klachten geheel en 11% gedeeltelijk. De dosis verlagen. De individuele gevoeligheid is zeer verschillend. Sommige patiënten ervaren geen seksuele bijwerking bij een grote dosering. Bij andere patiënten ontstaat een seksuele stoornis bij een zeer lage dosis. Een halvering van de posologie resulteert bij 70% van de patiënten in een verbetering van de klachten. Een medicatievrij interval voor het vrijen ( weekend drug holiday ) inlassen. Na 76 uur zonder medicatie is bij 50% van de patiënten de seksuele functie beter. Deze strategie werkt alleen bij middelen met een relatief korte halfwaardetijd (bij sertraline en paroxetine, niet bij fluoxetine). Overigens scoorde 10% van de patiënten met sertraline en paroxetine na ieder medicatievrij interval hoger (meer depressief) op de depressieschaal van Hamilton. Overstappen naar een antidepressivum met een ander werkingsmechanisme. Wisselen binnen dezelfde groep levert weinig resultaat op. Moclobemide, trazodon en mirtazapine lijken goede alternatieven bij SSRI-gerelateerde seksuele disfuncties. In de ambulante setting stopt men niet graag het gebruik van SSRI S omdat deze geneesmiddelen doeltreffend zijn. Een antidotum toevoegen. Een groot aantal middelen is beschreven uit de groepen van stimulantia, cholinergica, antiserotonergica, dopaminergica, 2-antagonisten, fosfodiësteraseremmers, anxiolytica en antidepressiva van buiten de SSRI-groep. Van buspiron en sildenafil zijn de effecten in verschillende studies bewezen. Sildenafil werkt ook bij vrouwen. Erectiele disfunctie Erectiele disfunctie is een aandoening die meer en meer in de belangstelling staat. Het taboe is doorbroken dankzij doeltreffende geneesmiddelen. De prevalentie van erectiele disfunctie neemt toe met de leeftijd. De risicofactoren zijn bekend: leeftijd, diabetes, hypertensie, hyperlipi-
Antidepressivum Directe effecten op de seksuele respons Indirecte effecten op seksualiteit Serotonerg remmen van het orgasme droge mond; transpiratie; agitatie Noradrenerg prikkelbaarheid Anticholinerg verstoring van erectie en lubricatie droge mond; droge eikel en vulva; taai en minder copieus sperma; transpiratie Antiadrenerg verstoring van erectie en lubricatie slaperigheid Antihistaminerg Tabel 1. Effecten van antidepressiva op het seksueel functioneren demie, roken en depressie. Daarnaast spelen ook obesitas, een overmatig alcoholgebruik en een sedentaire levensstijl een belangrijke rol. Erectiele disfunctie komt voor in 70% van de depressies, in 50% bij diabetes mellitus, in 40% bij cardiovasculaire aandoeningen en in 15% bij hypertensie. Het erectiemechanisme is een complex fysiologisch gebeuren dat een intacte bezenuwing en vascularisatie vereist. Bloedvoorziening van de corpora cavernosa is noodzakelijk voor het ontstaan van een erectie. Hierbij is de vrijstelling van stikstofoxide (NO) onmisbaar. NO diffundeert in de gladde spiercellen van de bloedvaten van de corpora cavernosa en bindt er met guanylaatcyclase. Het geactiveerde guanylaatcyclase stimuleert de omzetting van guanosinetrifosfaat (GTP) naar cyclisch guanosinemonofosfaat (cgmp). De toegenomen concentratie van cgmp leidt tot relaxatie van de gladde spiercellen. De bloedtoevoer in de corpora cavernosa neemt toe en er gewichtstoename; slaperigheid ontstaat een erectie. Fosfodiësterase type 5 (PDE-5) zet langzaam het vrijgestelde cgmp om in GMP en beëindigt zo de signaaloverdracht (erectie). Momenteel is duidelijk dat meestal onderliggende organische oorzaken de boosdoener zijn van een erectiele disfunctie. Vroeger werden vooral psychogene factoren als belangrijk beschouwd. Maar ook veel medicijnen induceren of onderhouden een erectiele stoornis: psychofarmaca, antihypertensiva en hormonale preparaten. Als startbehandeling en preventie van een erectiele disfunctie kunnen moleculen ingezet worden die de aanvoer van NO verhogen. Hiervoor komen L-arginine en sterke antioxidanten zoals Pycnogenol in aanmerking. Pycnogenol behoort tot de polyfenolen en heeft gunstige cardio - vasculaire eigenschappen zoals het stimuleren van de doorbloeding en het minder atherogeen maken van LDLcholesterol. Deze effecten hebben een gunstig effect op het ontstaan van een erectie. 9 (GTP: guanosinetrifosfaat; GC: guanylaatcyclase; cgmp: cyclisch guanosinemonofosfaat; GMP: guanosinemonofosfaat; PDE-5: fosfodiësterase type 5; camp: cyclisch adenosinemonofosfaat; AC: adenylaatcyclase; ATP: adenosinetrifosfaat) Fig. 2. Biochemische cascade voor de relaxatie van de cavernosale gladdespiercellen.
10 Cedocard Trinipatch Nitrolingual Deponit Willong Diafusor Minitran Coruno Nitroderm Corvaton Tabel 2. Overzicht van geneesmiddelen die niet mogen worden gecombineerd met PDE-5 remmers. Geneesmiddelen die vaak worden gebruikt bij erectiele disfunctie zijn de fosfodiësterase type 5-inhibitoren (sildenafil, tadalafil en vardenafil). Een absolute contra-indicatie voor PDE-5 inhibitoren is de combinatie met NOdonors. Deze associatie kan tot hogere concentraties van het circulerende stikstofmonoxide leiden en aanleiding geven tot hypotensie en hypovascularisatie. Alprostadil (prostaglandine E1) is een alternatief bij falen van de therapie met PDE-5 remmers. Alprostadil stimuleert de relaxatie van de cavernosale gladde spiercellen met een erectie als gevolg. Alprostadil wordt intracavernosaal (Caverject ) toegediend. Besluit Seksuele stoornissen (man, vrouw) kunnen worden veroorzaakt door organische (vasculaire, neurologische of endocrinologische) factoren, psychische oorzaken en/of geneesmiddelen. De patiënt biedt zich aan met een gedaald libido en/of erectiestoornis. Veel medicijnen induceren of onderhouden een erectiele disfunctie: psychofarmaca, hypertensiva en hormonale preparaten. Vooral de effecten van antidepressiva op de seksualiteit zijn goed gedocumenteerd. De taboesfeer rond seksuele stoornissen is doorbroken en een behandeling van dit vervelende probleem is nu eenvoudiger. Geert Vergote, MSc, PhD Verno Scientific BVBA Onafhankelijk bureau voor medische en gezondheidscommunicatie www.vernoscientific.be Referenties Aldinger, M.D., 1999. Invloed van psychofarmaca op het seksueel functioneren. Pharmaceutisch Weekblad, nr. 1, 22-26. De Ridder, D., Baert, L., 2000. De medicamenteuze behandeling van erectiele disfunctie. Tijdschr. voor Geneeskunde, nr.12., 922-927. Diemont, W.L., Lansdorp, D., Heeringa, M., 1999. Welke responsfase is gestoord. Pharmaceutisch Weekblad, nr. 1, 35-38. Diemont, W.L., Vangrootheest, A.C. 2002. Seksule bijwerkingen van geneesmiddelen. Modern medicine, n r. 11, 650-654. F. Comhaire. 2003. Erectiele disfunctie bij de oudere man: algemene praktische aanpak en therapeutische mogelijkheden. Tijdschr. voor Geneeskunde, 59, nr. 3. Gianotten, W.L., 2003. Antidepressiva en seksualiteit. 3 oktober. Pharmaceutisch Weekblad, nr 40, 1393-1397. Labadie, J. 2005. Seksuele stoornissen als bijwerking van SSRI s. Pharmaceutisch Weekblad, nr. 44, 1380-1382. Lumen, N., Barth, J., Oosterlinck, W. 2008. Erectiele disfunctie na radicale prostatectomie: een overzicht. Tijdschr. voor Geneeskunde, nr. 8, 400-404. NHG-standaard erectiele dysfunctie. 2008. Stanislavov, R., Nikolova, V., Rohdewald, P. 2008. Improvement of erectile function with Prelox: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Int J Impot Res. Mar-Apr;20(2):173-80. www.bcfi.be Tabel 3. Overzicht van enkele geneesmiddelenklassen (per categorie een voorbeeld) met erectiele disfunctie als bijwerking.