Bestraling van de hersenen: verlies van hersenfuncties Willem Boogerd, neuroloog
Mw. E, 58 jaar COPD, roken Maart 2008 epileptisch insult MRI hersenen: 4 laesies verdacht voor metastasen CT-thorax/buik: tumor bovenkwab long
Resectie tumor links occipitaal: adenocarcinoom long Verder beleid: schedelbestraling (5 x 4 Gy) RT longtumor 2009 depressie, TS: start anti-depressiva Begin 2010: geheugenproblemen, wankel lopen
2011 nekwervel gebroken door valpartij toename geheugenstoornissen en loopproblemen 2012 M Kahler, goede respons op behandeling 2013 recidief longtumor, geen behandeling 2014 bij opname i.v.m. koorts en verwardheid: geen klachten, alles gaat goed oriëntatie: 1972, weet niet waar ze is > 1 jaar incontinent en rolstoelgebonden
Bestraling op de hersenen standaard onderdeel van behandeling van - primaire hersentumoren: gliomen (± 900 NP/jr.) - hersenmetastasen (± 10.000 NP/jr.)
Gliomen -laag-gradig (15%) gr I-II mediane overleving 5-10 jr -hoog-gradig (85%) gr III-IV mediane overleving glioblastoom (gr IV) 12-15 mnd. Effect RT - LGG partiële resectie RT: 5-jr overl. 15% + RT: 5-jr overl. 45% - glioblastoom overleving - RT 14 wk. +RT 36 wk.
Hersenmetastasen (longca. 50-60%, mammaca. 20%, melanoom 10%) Geen lymfe- of veneuze afvloed naar hersenen: meestal ( 85%) ook manifeste metastasen elders, bepaalt voor belangrijk deel de overleving
Hersenmetastasen whole brain RT Standaard bij multipele hersenmetastasen klinisch-neurologische respons (+dexamethason) > 75% mediane overleving 3-6 mnd bij overlijden 50% neurologisch beter/stabiel Classificatie op grond van prospectieve WBRT-studies: Kl I( 10%) (<65 jr, ki 70, elders geen tumoractiviteit), mediane overleving 7.1 mnd Kl II ( 50%) overige, mediane overleving 4.2 mnd Kl III ( 40%) (ki < 70 met dexamethason), overl. 2.3 mnd
Effect WBRT hersenmetastasen Afhankelijk van histologie en tumorvolume: -Melanoom 15% tumorrespons op MRI Kleincellig longca. 50% respons -Tumordiameter < 2 cm: respons 70% Microscopische laesies: respons 90-100% (?)
Stereotactische RT 1 of enkele kleine hersenmetastasen, < 3 (4) cm. Stralenbelasting omliggend hersenweefsel 2 Gy 1- jr tumorcontrole tumor, diameter< 2 cm 80% > 2 cm 50%
Hersenmetastasen: meer lange overlevers tgv Betere behandeling systemische tumor (b.v. herceptin) Betere behandeling hersenmetastasen (SRT) lange-termijn bijwerkingen RT belangrijk
De keerzijde: Complicaties hersenbestraling
uw brein bevat: 50 miljard neuronen (zenuwcellen: voor ontvangen, geleiden en overdragen van signalen Veelvoud hiervan aan gliacellen (astrocyten, oligodendrocyten, ependymcellen, microglia): voor structuur, zenuwgeleiding, schoonmaak Zeer uitgebreid vaatstelsel voor O2 en glucose
Neuronen: cellichamen vormen grijze stof: hersenschors, diepe kernen axonen vormen witte stof: subcorticaal Oligodendrocyten: produceren myeline, de witte stof rond axonen, essentieel voor impulsgeleiding geleiding ongemyeliniseerd axon 1 mtr/sec. geleiding gemyeliniseerd axon > 100 mtr/sec.
terminale bouton postsynaptlsch neuron Figuur 1-4 Een corticate piramidecel met uitlopers en enkele contacten met een tweetal andere neuronen.
Hersenfuncties zijn gebaseerd op geïntegreerde activiteit van meerdere centra via subcorticale ( witte stof ) regelkringen
executieve functies herkennen en Jlexibel ontgaan met belangen visuele object- en gezichtsherkenning in kleur Figuur 3-3 Schema van de voornaamste corticocorticale routes, geprojecteerd op het oppervlak van de mediale hemisfeer (A) én het verband met cognitieve en gedragscategorieën op het laterale oppervlak (B).
Hippocampus Voor opslaan, verwerken en ophalen van informatie (met emotionele lading voorste deel, feitelijk/ruimtelijk achterste deel) Stamcellen in kern van hippocampus: tot op oude leeftijd continue deling en differentiatie tot neuronen, astrocyten en oligodendrocyten
rusttoestand
Neurogenese stem cell progenitor lineage restricted progenitor cells Oligodendrocyte Astrocyte Neuron
Het effect van RT op hersenweefsel Endotheel: vaatlekkage, micro-infarcten/hypoxie, necrose, oedeem Oligodendrocyten: witte stof schade, reversibel/irreversibel Microglia: proliferatie, ontsteking (microglia activatie gerelateerd aan cognitieve stoornissen) Stamcellen: neurogenese/differentiatie tijdelijk onderbroken
Doublecortin Control Radiation 20X
RT hersenweefselschade afhankelijk van: Leeftijd: meeste schade < 5 jr, > 60 jr RT dosis (totale dosis, fractiedosis) RT volume Vasculaire risicofactoren (DM, vasculaire witte stof schade) Combinatie met sommige cytostatica (b.v. methotrexaat) Lokalisatie: frontaal en temporaal eerder witte stof schade hippocampus-neurogenese stoornis al vanaf 10 Gy
RT bijwerkingen hersenen Acuut (dagen-weken): vnl vaatschade/lekkage oedeem, hersendruk, neurologische uitval (therapie: corticosteroïden) Vroeg (1-6 mnd): oligodendrocyten, (neurogenese) traag, malaise, moe, geheugenstoornissen (i.h.a. reversibel) Incidentie 35% Laat (> 3-6 mnd): vaatschade, oligodendrocyten, chronische ontsteking, necrose: cognitie, ataxie, dementie (i.h.a. irreversibel) Incidentie 15%(?)
Global health status 20 points decrease Table 4 Proportion of Patients Experiencing Severe Worsening From Baseline Up to 3 Months PCI (n = 98) Treatment Control (n = 90) Total (N = 188) Parameter No. % No. % No. % No 64 65.3 70 77.8 134 71.3 Yes 34 34.7 20 22.2 54 28.7 Hair loss 20 points increase No 76 77.6 79 87.8 155 82.4 Yes 22 22.4 11 12.2 33 17.6 Fatigue 20 points increase No 50 51.0 66 73.3 116 61.7 Yes 48 49.0 24 26.7 72 38.3 Role function 20 points decrease No 63 64.3 68 75.6 131 69.7 Yes 35 35.7 22 24.4 57 30.3 Cognitive functioning 20 points decrease No 76 77.6 81 90.0 157 83.5 Yes 22 22.4 9 10.0 31 16.5 Emotional functioning 20 points decrease No 77 78.6 79 87.8 156 83.0 Yes 21 21.4 11 12.2 32 17.0 Abbreviation: PCI, porphylactic cranial irradiation
WBRT hersenschade Kinderen < 5 jaar: 5 jr. na behandeling met WBRT 71.4% IQ < 70; met alleen lokale RT 23% IQ < 70 WBRT op kinderleeftijd: IQ 25 pt omlaag Volwassen: gerandomiseerde trial SRT +/- WBRT: 4 mnd na WBRT significante geheugenstoornissen MRI hersenen: na 2 jaar 100% witte stof schade + (begin van) hersenatrofie
Lokale RT hersenschade Laaggradig glioom: 12 jr na RT (vs. -RT): cognitieve stoornis bij 53% van de patienten (vs. 27% -RT) SRT: Radionecrose 10% RT-vasculopathie beloop: progressief, fluctuerend (therapie: corticosteroiden, resectie)
Mw. D, 37 jaar 2003 melanoom linker bovenbeen 2007 lieskliermetastasen: operatie en lokale RT oktober 2011 subcutane metastasen hals,rug, been en solitaire hersenmetastase links frontaal; BRAF mutatie + november 2011 start vemurafenib juni 2012 regressie hersenmetastase en overige lesies sept 2012 SD hersenmetastase: SRT 1 x 24 Gy, stop vemurafenib
Vervolg ziektebeloop mw D Juni 2013 start ipilimumab ivm nieuwe kliermetastasen Najaar 2013 lichte progressie op MRI-brein, geen neurologische klachten; progressie kliermetastasen Januari 2014 start dabrafenib + trametinib Februari 2014 insulten en afasie; MRI: grote lesie frontaal > operatie
Mw. N, 50 jaar Mei 2007 hoesten: X-thorax longtumor Juni 2007 valneiging: MRI tumor rechts frontaal Behandeling: SRT (18 Gy) + WBRT (15 x 2.5 Gy) RT longtumor
Vervolg Mw. N, 50 jaar Vanaf najaar 2009: lichte evenwichtstoornis April 2010: progressie laesie rechts frontaal
Wat is er aan te doen? Preventie:- WBRT zo mogelijk vermijden (post-ok/srt hersenmetastase overleving +/- WBRT gelijk; WBRT reserveren voor recidief hersenmeta s) - Hippocampus uitblokken? Cognitieve training?: neurogenese door cognitieve prikkels; ook door sociale prikkels, lichaamsbeweging Medicamenteus? (memantine, ritalin, antidepressiva...)
Vragen?