na afloop van het onderzoek

Juridische haken en ogen met betrekking tot de toegang tot onderzoeksgeneesmiddelen na afloop van het onderzoek Tevens annotatie bij Rechtbank Amsterdam (vzr.) 13 juli 2011 (LJN BR1520, «JGR» 2012/29) Koosje van Lessen Kloeke & John Lisman 1 1. Inleiding Aanleiding voor dit artikel is de kortgedinguitspraak van de Amsterdamse voorzieningenrechter van 13 juli 2011 in de zaak van de ouders van twee jongens met de ziekte van Duchenne tegen twee farmaceutische bedrijven om de verstrekking van een ongeregistreerd geneesmiddel te bewerkstelligen («JGR» 2012/29). 2 De uitspraak heeft geleid tot veel publiciteit en tegengestelde meningen over wat de uitkomst van de procedure had moeten zijn. Dit is de reden dat de redactie van «JGR» en «JGRplus» heeft besloten dat het passend is om in plaats van een noot onder de uitspraak een artikel over het onderwerp te publiceren. Hierna komen eerst de feiten aan de orde (paragraaf 2). In paragraaf 3 wordt een uitgebreide beschouwing gegeven van het juridisch kader. Vervolgens geven wij in paragraaf 4 onze analyse. Paragraaf 5 geeft onze conclusie en paragraaf 6 is een slotbeschouwing. Kort gezegd staat in deze zaak de vraag centraal of een patiënt die aan een levensbedreigende aandoening lijdt, (zonder meer) recht heeft op verstrekking van een mogelijk werkzaam geneesmiddel dat hij/zij eerder in het kader van een medisch-wetenschappelijk onderzoek heeft gebruikt. Anders geformuleerd: is de sponsor 3 na beëindiging van een klinisch onderzoek en buiten onderzoeksverband verplicht het onderzochte geneesmiddel te verstrekken voor de behandeling van individuele patiënten met een levensbedreigende aandoening? In de uitspraak komt vooral de vraag aan de orde of de sponsor als zij zou willen eigenlijk wel mag voldoen aan zo n verzoek. Hier gaan wij natuurlijk op in. De vraag die in de uitspraak niet meer aan de orde is, maar die zeker relevant is, betreft of de sponsor van het geneesmiddel zoals eisers wensen aan een dergelijk verzoek moet voldoen. Een en ander speelt zich af in het schemergebied waarin al (enig) onderzoek is verricht met een geneesmiddel, maar er nog geen handelsvergunning voor is verleend noch hiervoor een aanvraag is ingediend. 1 Koosje van Lessen Kloeke is advocaat bij Leijnse Artz te Rotterdam. John Lisman is advocaat bij Lisman Legal Life sciences B.V. 2 Deze uitspraak is eveneens verschenen in RZA 2011/110, NJ 2011, 609, m.nt. F.C.B. van Wijmen en «GJ» 2011/125, m.nt. C. van Balen. 3 In de terminologie van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen ( WMO ): verrichter. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 35

Jg r plus 2. De feiten 2.1 Partijen, ataluren Twee broers lijden aan de ziekte van Duchenne. De ziekte van Duchenne is een erfelijke aandoening die vrijwel alleen bij jongens voorkomt en leidt tot verlies van spierfunctie. Jongens die aan deze ziekte lijden, verliezen al in de kindertijd de mogelijkheid om te lopen en hebben verder een zeer slechte levensverwachting. Er wordt veel onderzoek uitgevoerd om een behandeling voor deze ernstige ziekte te vinden, onder meer met het onderzoeksgeneesmiddel PTC124, ook wel aangeduid met de stofnaam ataluren. (De stof) ataluren is ontwikkeld door PTC Therapeutics Inc. ( PTC ). PTC heeft in 2008 een (licentie)overeenkomst gesloten met Genzyme Corporation voor de verdere ontwikkeling en commercialisering ervan. Op grond van deze overeenkomst mag Genzyme Corporation ataluren onder meer in Europa commercialiseren als hiervoor een handelsvergunning wordt verkregen. Genzyme Europe B.V. ( Genzyme ) is het operationele onderdeel van het Genzymeconcern in Europa. De broers hebben deelgenomen aan twee klinische geneesmiddelenonderzoeken met ataluren in het Universitair Ziekenhuis Leuven ( UZL ). PTC was de sponsor 4 van deze onderzoeken. Beide onderzoeken waren zogenoemde fase- 2-studies. Kort gezegd wordt in fase 2 het effect gemeten van een geneesmiddel bij patiënten met de ziekte of aandoening waarvoor het middel bedoeld is. Het belangrijkste doel van zo n fase-2-studie is het vaststellen van de dosis, de veiligheid en de effectiviteit van het geneesmiddel; het onderzoek bevindt zich dan dus vooral nog in een verkennende fase. 5 Het eerste onderzoek waaraan de jongens hebben deelgenomen, betrof een dubbelblinde gerandomiseerde fase-2b-studie. 6 In dit onderzoek waren drie armen: (1) ataluren in een hoge dosering, (2) ataluren in een lage dosering, en (3) placebo. Na het einde van dit eerste onderzoek hebben de jongens ook deelgenomen aan een multicenter-open-label-fase-2b-vervolgstudie. 7 De resultaten van het eerste onderzoek waren op het moment dat de open-label-studie begon nog niet bekend, zodat nog geen gegevens over de uit het eerdere onderzoek blijkende werkzaamheid van de gebruikte doseringen van ataluren beschikbaar waren. Alle 174 deelnemers aan het vervolgonderzoek kregen een hoge dosering ataluren. Achteraf bleken beide jongens tijdens het eerste onderzoek eveneens een hoge dosering ataluren te hebben ontvangen. Volgens hun naaste omgeving reageerden de broers goed op (de hoge dosering) ataluren: verschillende behandelaren, therapeuten, schooldocenten en hun ouders constateerden dat het verloop van de ziekte positief werd beïnvloed door het gebruik van het middel. Vanuit medisch-wetenschappelijk oogpunt is van belang dat die (subjectieve) waarnemingen voornamelijk buiten onderzoeksverband zijn gedaan, dat wil zeggen door partijen die hier niet zelf als onderzoekers bij betrokken waren. Het tweede onderzoek met ataluren is begin maart 2010 echter voortijdig gestaakt op aanbeveling van een onafhankelijke commissie van externe experts, de Data Monitoring Commit- 4 Zie noot 3. 5 Zie voor een overzicht van de fasen van klinisch geneesmiddelenonderzoek o.a.: de Nefarma Feitenkaart Geneesmiddelenonderzoek, www.nefarma.nl en http:// www.cbg-meb.nl/cbg/nl/humane-geneesmiddelen/ geneesmiddelen/registreren/fasen-klinisch-geneesmiddelenonderzoek/default.htm. 6 ClinicalTrials.gov identifier: NCT00592553. 7 ClinicalTrials.gov identifier: NCT00847379. 36 Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 Sdu Uitgevers

tee ( DMC ). 8 De reden hiervoor was dat de resultaten van het onderzoek op het niveau van alle deelnemers onverklaarbaar waren. De effectiviteit van ataluren, met name van de hoge dosering, was niet aangetoond in vergelijking met placebo. PTC voelde zich daarom genoodzaakt om eerst verklaringen voor de onverwachte uitkomsten van de studie te vinden, voordat het klinisch onderzoek voortgezet kon worden. Daarmee hield de verstrekking van de medicatie in onderzoeksverband op. 2.2 Aanloop naar het geschil Uit de in de uitspraak geciteerde waarnemingen over de jongens volgt dat de positieve ontwikkeling sinds het staken van het onderzoek is gestagneerd en dat de resultaten van de wandeltest weer zijn verslechterd. De ouders van de jongens willen vanwege de gepercipieerde gunstige resultaten en in afwachting van een vervolgonderzoek de behandeling heel graag voortzetten, maar PTC en Genzyme zijn niet bereid om ataluren buiten onderzoeksverband ter beschikking te stellen. Wel hebben PTC en Genzyme toegezegd dat de jongens, net zoals alle andere deelnemers aan de eerdere onderzoeken, aan een vervolgonderzoek kunnen deelnemen waarbij zij het middel sowieso krijgen. Echter, wanneer dat onderzoek zou starten, was onbekend. De ouders van de jongens kunnen zich hier niet in vinden. Hun zoons lijden aan een levensbedreigende aandoening waarvoor volgens de ouders een werkzame behandeling binnen bereik lijkt; zij willen daarom doorgaan met de behandeling met ataluren. Zij accepteren niet dat de sponsor van het onderzoek (voorlopig) met de verstrekking van ataluren wil stoppen. De ouders vinden steun bij de stichting Cinderella Therapeutics ( Cinderella ). Cinderella is een not-for-profitorganisatie die als doel heeft nieuwe geneesmiddelen of behandelingen in de kliniek te brengen voor een maatschappelijk aanvaardbare prijs. Cinderella richt zich op veelbelovende middelen die niet door de industrie worden ontwikkeld omdat men verwacht dat ze onvoldoende winst zullen opleveren. Dergelijke verwaarloosde uitvindingen noemt Cinderella stiefkindgeneesmiddelen. 9 Kennelijk was de stichting van mening dat ook ataluren wegens gebrek aan winstverwachting buiten de boot zou gaan vallen, ook al zijn hiervoor geen aanwijzingen te vinden in de uitspraak. In de periode na het beëindigen van de klinische onderzoeken corresponderen zowel de ouders van de jongens als Cinderella met Genzyme met het verzoek om ataluren ter beschikking te stellen voor het voortzetten van de (experimentele) behandeling. Genzyme reageert niet positief. Uiteindelijk sommeert de advocaat van de ouders Genzyme om per direct ataluren ter beschikking te stellen op basis van een artsenverklaring. In de brief wordt een beroep gedaan 8 Zie voor meer informatie over DMC s bijv. de guideline van de Committee for Medicinal Products for Human use ( CHMP ) van de European Medicines Agency ( EMA ): Guideline On Data Monitoring Committees, Doc. Ref. EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr. Hierin wordt een DMC gedefinieerd als: A Data Monitoring Committee is a group of independent experts external to a study assessing the progress, safety data and, if needed critical efficacy endpoints of a clinical study. In order to do so a DMC may review unblinded study information (on a patient level or treatment group level) during the conduct of the study. Based on its review the DMC provides the sponsor with recommendations regarding study modification, continuation or termination. Data Monitoring Committees also go under different names like Data Monitoring Board or Data Safety Monitoring Committee (Board). 9 Zie de website van Cinderella: cinderella-tx.org. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 37

Jg r plus op artikel 40 lid 3 onder c van de Geneesmiddelenwet ( Gnw ). 10 Genzyme antwoordt dat nieuw klinisch onderzoek zal worden opgezet waaraan de jongens, net zoals de andere deelnemers aan de eerdere onderzoeken, deel kunnen nemen en dat daarom niet over individuele verstrekking gediscussieerd hoeft te worden. Ook wordt gemeld dat ataluren niet ter beschikking zal worden gesteld indien besloten wordt om geen handelsvergunning voor ataluren aan te vragen. Ten einde raad spannen de ouders een kort geding aan tegen de bedrijven. 2.3 De vordering De (ouders van de) jongens vorderen dat Genzyme en PTC hoofdelijk bevolen worden om ataluren te verstrekken en te blijven verstrekken, in de hoeveelheid die nodig is en voor zolang dit nodig is, voor de behandeling van de jongens en hierbij de procedure van artikel 3.17 Regeling Geneesmiddelenwet ( Regeling Gnw ) 11 te volgen, dit alles op straffe van verbeurte van dwangsommen. De ouders stellen dat de weigering het geneesmiddel te verschaffen terwijl volgens hen geen rechtens te respecteren belang zich daartegen verzet, in strijd is met hetgeen in het maatschappelijk verkeer betaamt en onrechtmatig is jegens de jongens. Volgens de ouders bieden de Verklaring van Helsinki, de Gnw en de daarop gebaseerde regelgeving een basis voor die verstrekking. De ouders stellen verder dat er voldoende voorraden ataluren beschikbaar zijn voor verstrekking in Europa, omdat er onderzoek plaatsvindt naar de werking ervan bij andere aandoeningen en ervan uit mag worden gegaan dat PTC/Genzyme ook beschikken over reservevoorraden. De ouders eisen dus de verstrekking van een nog niet geregistreerd geneesmiddel, buiten onderzoeksverband, en zijn kennelijk bereid de daaraan verbonden risico s voor lief te nemen. PTC en Genzyme weigeren echter om daaraan hun medewerking te verlenen. De vraag is of zij daarmee onrechtmatig handelen jegens de eisers. 3. Juridisch kader 3.1 Klinisch onderzoek Richtlijn 2001/20/EG en de WMO Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, inclusief onderzoek met geneesmiddelen, is in de Nederlandse wetgeving gereguleerd via de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, de WMO. 12 Voor geneesmiddelenonderzoek komt de regeling van klinisch onderzoek voort uit Richtlijn 2001/20/EG. 13 Voor de uitvoering van medisch-wetenschappelijk onderzoek is de medewerking van proefpersonen noodzakelijk en dit gebeurt onder 10 Wet van 8 februari 2007 tot vaststelling van een nieuwe Geneesmiddelenwet, Stb. 1007, 93, zoals laatstelijk gewijzigd bij wet van 7 november 2011 (i.w.tr. 1 januari 2012, Stb. 2011, 631). 11 Regeling van 25 juni 2007, zoals laatstelijk gewijzigd bij ministeriële regeling van 9 december 2011 (Stcrt. 2011, nr. 22913, i.w.tr. 1 januari 2012, Stb. 2011, 631). 12 Wet van 26 februari 1998, houdende regelen inzake medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen), Stb. 1998, 161, zoals laatstelijk gewijzigd bij wetten van 2 februari 2012 en 31 maart 2011, Stb. 2012, 70 en Stb. 2011, 204 (i.w.tr. 1 juli 2012, Stb. 2012, 264). 13 Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PbEG 2001 L 121/34), zoals laatstelijk gewijzigd bij Verordening (EG) nr. 596/2009, PbEU 2009, L188/14. 38 Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 Sdu Uitgevers

strikt toezicht. Een onafhankelijke commissie van deskundigen ( METC ) beoordeelt het onderzoeksprotocol aan de hand van algemene ethische en wetenschappelijke normen (vgl. art. 2 en 3 WMO en in geval van geneesmiddelenonderzoek eveneens art. 13d WMO). Voor bepaalde categorieën van onderzoek moet een positief oordeel zijn verkregen van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek ( CCMO ), zoals bepaald onderzoek met wilsonbekwamen en onderzoek op het gebied van gentherapie. Voor geneesmiddelenonderzoek geldt bovendien dat er geen bezwaar mag zijn van de CCMO (art. 13i lid 1 WMO). In dat geval voert de METC de inhoudelijke beoordeling van het protocol uit en gaat de CCMO na of er in de Europese databank reeds bijwerkingen bekend zijn van het te onderzoeken geneesmiddel. Bij die beoordeling vindt steeds een afweging plaats van de voorzienbare risico s en nadelen tegen het individuele voordeel voor de proefpersoon in kwestie, alsmede voor andere, huidige of toekomstige patiënten (vgl. art. 3 onder c WMO). Enerzijds wordt dus gekeken naar het individuele belang van de proefpersonen, anderzijds naar het algemeen belang bij de vooruitgang van de medische wetenschap en daarmee de vergroting van de behandelmogelijkheden van huidige of toekomstige patiënten. Een klinisch onderzoek mag slechts worden aangevangen indien de METC en/of de CCMO tot de conclusie komt dat de verwachte voordelen op therapeutisch en volksgezondheidsgebied opwegen tegen de risico s, en mag slechts worden voortgezet indien voortdurend op naleving van dit vereiste wordt toegezien. Voor medisch-wetenschappelijk onderzoek met minderjarigen gelden nog striktere eisen. Volledigheidshalve merken wij op dat de WMO en Richtlijn 2001/20/EG niet zonder meer toestaan dat na aanvang van het geneesmiddelenonderzoek het onderzoeksprotocol wordt gewijzigd, in elk geval niet indien de wijziging substantieel is en effect kan hebben op de veiligheid van proefpersonen of kan leiden tot een andere interpretatie van de wetenschappelijke documenten die het verloop van het onderzoek onderbouwen ofwel anderszins significant is (vgl. art. 13k WMO). Verder staan de WMO en Richtlijn 2001/20/ EG niet zomaar toe dat een (geneesmiddelen)- onderzoek voortijdig wordt beëindigd. De sponsor van het onderzoek moet dit (in elk geval) melden bij de METC, de CCMO en in geval van een internationaal multicenter geneesmiddelenonderzoek de bevoegde instanties voor klinische onderzoeken in de overige betrokken lidstaten (vgl. art. 13l WMO). Het voortijdig beëindigen van een onderzoek zonder opgave van redenen is in strijd met de wet. De redenen voor stopzetting van het onderzoek moeten zijn opgenomen in het protocol en de mogelijkheden om het onderzoekscontract (en daarmee de studie) tussentijds te beëindigen moeten duidelijk en limitatief in het onderzoekscontract zijn opgesomd. 14 Het (voortijdig) beëindigen van een onderzoek heeft automatisch gevolgen voor de verstrekking van de onderzoeksmedicatie: verstrekking kan dan immers niet meer in het kader van dat onderzoek plaatsvinden. Verklaring van Helsinki en GCP De rechter verwijst in de uitspraak naar de Verklaring van Helsinki ( Declaration of Helsinki, ook wel afgekort als DOH ). Deze verklaring wordt overigens per abuis aangeduid als een verdrag. Het betreft echter geen verbintenis tussen één of meer staten (of volkenrechtelijke organisaties), maar een verklaring van de World Medical Association ( WMA ). Deze verklaring 14 Art. 3 onder j WMO jo. CCMO Richtlijn beoordeling onderzoekscontracten, Stcrt. 2011, nr. 16713. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 39

Jg r plus richt zich primair tot artsen, doch the WMA encourages other participants in medical research involving human subjects to adopt these principles. In overweging 2 van de considerans van Richtlijn 2001/20/EG wordt ook verwezen naar de Verklaring van Helsinki, en wel naar de versie uit 1996. In de Note for Guidance inzake Good Clinical Practice ( GCP ) (CPMP/ICH/135/95) wordt eveneens verwezen naar de Verklaring van Helsinki uit 1996. 15 Ingevolge paragraaf 2.1 van dit richtsnoer clinical trials should be conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that are consistent with GCP and the applicable regulatory requirement(s). Op grond van Richtlijn 2001/20/EG en de WMO gelden de GCP-regels ook voor het farmaceutische bedrijf dat het geneesmiddelenonderzoek verricht ( sponsort ). In 2000 is in de Verklaring van Helsinki echter een nieuwe bepaling opgenomen, die in deze zaak een grote rol speelt. In dit nieuwe artikel 30 werd het volgende bepaald: At the conclusion of the study, every patient entered into the study should be assured of access to the best proven prophylactic, diagnostic and therapeutic methods identified by the study. 16 Deze bepaling heeft tot veel discussie geleid, 17 en uiteindelijk tot de volgende Note of Clarification van de WMA: The WMA hereby reaffirms its position that it is necessary during the study planning process to identify post-trial access by study participants to prophylactic, diagnostic and therapeutic procedures identified as beneficial in the study or access to other appropriate care. Post-trial arrangements or other care must be described in the study protocol so the ethical review committee may consider such arrangements during its review. 18 Met andere woorden: al tijdens het opzetten van de studie moet worden nagedacht over de toegang tot de onderzochte behandeling indien die behandeling na afloop van het onderzoek als beneficial wordt aangemerkt. Dit moet in het protocol worden beschreven, dat ter beoordeling aan de ethische commissie moet worden voorgelegd. Het huidige artikel 33 van de Verklaring van Helsinki (versie 2008) is enigszins gewijzigd ten opzichte van artikel 30 (oud) en bepaalt het volgende: At the conclusion of the study, patients entered into the study are entitled to be informed about the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits. In verband daarmee en gelet op de hiervoor aangehaalde Note of Clarification is het volgende toegevoegd aan artikel 14 van de Verklaring van Helsinki: ( ) The protocol should describe arrangements for post-study access by study subjects to interventions identified as beneficial in the study or access to other appropriate care or benefits. Het wordt dus nog steeds van belang geacht dat eventuele voortgezette toegang tot de onderzochte behandeling reeds in het protocol wordt beschreven zodat dit ter toetsing kan worden voorgelegd aan een ethische commissie. De CCMO heeft in maart 2009 haar visie op de Verklaring van Helsinki op papier gezet, waar- 15 Zie ook MvT, Kamerstukken II 2002/03, 28 804, nr. 3, p. 1. 16 Bulletin of the World Health Organization, 2001, 79 (4), p. 373 e.v. 17 Zie hierover bijv. P.G. De Roy, Helsinki and the Declaration of Helsinki, World Medical Journal ( WMJ ) 2004, p. 9-11. 18 WMJ 2004, nr. 4, p. 95. 40 Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 Sdu Uitgevers

onder op artikel 33. 19 De CCMO hakt hierin nog geen (duidelijke) knoop door over de betekenis van de term benefits in dit artikel, maar schrijft onder meer: Artikel 33 van de Verklaring van Helsinki is met name geschreven om te voorkomen dat bepaalde groepen mensen worden uitgebuit. Het is onwenselijk dat onderzoek met AIDS medicijnen in Afrika wordt uitgevoerd wanneer de Afrikaanse deelnemers na afloop van de studie nooit over de medicatie kunnen beschikken omdat het niet betaalbaar of niet beschikbaar is. De implicatie van het artikel zou kunnen zijn dat alle deelnemers aan klinisch onderzoek de beschikking zouden moeten hebben over de onderzoeksmedicatie na afloop van het onderzoek als zij baat hebben gehad bij de behandeling. De reden hiervoor is dat de fabrikant moreel verplicht is om de onderzoeksbehandeling gratis of tegen een lage prijs aan te bieden aan patiënten die aan een klinisch onderzoek hebben meegedaan. Een tegenargument kan zijn dat het ethisch niet aanvaardbaar is om patiënten het vooruitzicht van een langdurige gratis/ goedkope behandeling te bieden als stimulans voor deelname aan een onderzoek. 20 Zoals hiervoor al werd opgemerkt, wordt in Richtlijn 2001/20/EG en de GCP-regels verwezen naar de versie van de Verklaring van Helsinki uit 1996, en niet naar de meest recente versie uit 2008. Artikel 33 kwam nog niet voor in de versie van 1996. In het zeer recente voorstel van de Europese Commissie voor een verordening betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn 2001/20/EG wordt wel verwezen naar de meest recente versie van de Verklaring van Helsinki uit 2008. 21 Via de WMO en de GCP-regels zijn farmaceutische bedrijven dus momenteel strikt genomen niet gebonden aan de meest recente versie van de Verklaring van Helsinki. Dat neemt niet weg dat zij zich hier vrijwillig aan kunnen committeren, bijvoorbeeld in het protocol. Blijkens de hiervoor genoemde notitie verwacht de CCMO dat ook van de partijen die bij een onderzoek zijn betrokken, maar het is dus geen wettelijke verplichting. Uit de uitspraak blijkt overigens niet of in het onderzoeksprotocol is verwezen naar de Verklaring van Helsinki, en zo ja, welke versie van die verklaring. 3.2 Handelsvergunning Geneesmiddelen mogen slechts in de handel worden gebracht indien daarvoor een handelsvergunning ( registratie ) is verleend op basis van een beoordeling van de werkzaamheid, kwaliteit en veiligheid van het middel (art. 6 Richtlijn 2001/83/EG, 22 geïmplementeerd in art. 40 lid 1 en 2 Gnw). Met het oog op de bescherming van de volksgezondheid wil de wetgever voorkomen dat patiënten worden blootgesteld aan gevaarlijke of onwerkzame geneesmiddelen. Het registratiesysteem moet ervoor zorgen dat slechts geneesmiddelen op de markt komen waarvan de veiligheid en werkzaamheid 19 Zie http://www.ccmo-online.nl/hipe/uploads/downloads_cato/ccmo-visie_doh(1).pdf. 20 Zie http://www.ccmo-online.nl/hipe/uploads/downloads_cato/ccmo-visie_doh(1).pdf, p. 8. 21 2012/0192 (COD); vgl. overweging 63 van de considerans van de ontwerpverordening. Zie voor meer informatie http://ec.europa.eu/health/human-use/ clinical-trials/index_en.htm. 22 Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PbEG 2001, L 311/67), zoals laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 2011/62/EU, PbEU 2011, L 174/74. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 41

Jg r plus (afdoende) zijn aangetoond. De handelsvergunning wordt verleend indien de bevoegde autoriteit in het geval van een geneesmiddel bij een zeldzame aandoening als de ziekte van Duchenne de Europese Commissie op geleide van een advies van de CHMP van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van mening is dat er een gunstige verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel bestaat. De Gnw kent in navolging van Richtlijn 2001/83/ EG slechts enkele uitzonderingen op deze hoofdregel (art. 40 lid 3 Gnw). Geneesmiddelen voor onderzoek Een van die uitzonderingen geldt voor geneesmiddelen voor onderzoek die zijn bestemd en worden gebruikt voor medisch-wetenschappelijk onderzoek in de zin van de WMO 23 (art. 40 lid 3 onder b Gnw jo. art. 1 lid 1 onder e Gnw jo. art. 1 lid 1 onder o WMO). Zowel de genoemde regels uit de Gnw als die uit de WMO hebben een Europese oorsprong (vgl. art. 3 lid 3 Richtlijn 2001/83/EG jo. Richtlijn 2001/20/EG). Specialty- of named patient-regeling De tweede uitzondering betreft de zogenoemde specialty-regeling, ook wel aangeduid met named patient. In Richtlijn 2001/83/EG is deze uitzondering te vinden in artikel 5 lid 1: Een lidstaat mag, overeenkomstig de van kracht zijnde wetgeving en om te voorzien in speciale behoeften, de bepalingen van de onderhavige richtlijn buiten toepassing verklaren op geneesmiddelen die worden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigen initiatief van een officieel erkend beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, en die worden bereid volgens zijn specificaties en bestemd zijn voor gebruik door patiënten die onder zijn rechtstreekse, persoonlijke verantwoordelijkheid vallen. Artikel 5 lid 1 is de grondslag voor de aflevering van niet-geregistreerde geneesmiddelen door de houder van een fabrikanten- of groothandelsvergunning. Onder het regime van de oude Wet op de geneesmiddelenvoorziening ( WOG ) bood artikel 54 Besluit bereiding en aflevering van farmaceutische producten ( BBA ) de mogelijkheid om op een artsenverklaring een geneesmiddel waarvoor in Nederland geen handelsvergunning was verleend toch ter beschikking te stellen. Artikel 5 lid 1 heeft ook in andere EU-lidstaten tot nationale systemen voor het ter beschikking stellen van niet-geregistreerde geneesmiddelen geleid. In de Gnw heeft artikel 5 lid 1 Richtijn 2001/83/EG geleid tot artikel 40 lid 3 onder c. Een en ander is uitgewerkt in artikel 3.17 van de Regeling Gnw. Hierin wordt de mogelijkheid geopend categorieën van geneesmiddelen aan te wijzen die zonder handelsvergunning afgeleverd kunnen worden voor gebruik door individuele patiënten naar aanleiding van een bestelling op initiatief van een arts. 24 De Gnw vereist onder meer dat de arts het noodzakelijk acht dat een tot zijn geneeskundige praktijk behorende patiënt met het geneesmiddel wordt behandeld (art. 3.17 lid 1 onder a Regeling Gnw) en dat er 23 Het is enigszins verwarrend dat in de uitspraak wordt verwezen naar de Nederlandse WMO. Uit de opsomming van de feiten blijkt namelijk dat de jongens hebben deelgenomen aan studies die zijn uitgevoerd bij een Belgische instelling en dat een Belgische arts hen tijdens de studies heeft begeleid. Dit betekent dat in beginsel de Belgische regels inzake klinisch onderzoek van toepassing zijn. Voor de uitkomst van de beoordeling zou dat echter weinig moeten uitmaken, omdat deze regels evenals de Nederlandse WMO gebaseerd zijn op Richtlijn 2001/20/EG. 24 Kamerstukken II 2004/05, 29 359, nr. 8, p. 49; zie ook NvT, Stb. 2007, 129, p. 9. 42 Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 Sdu Uitgevers

geen adequaat medicamenteus alternatief voor het geneesmiddel in Nederland in de handel is of anderszins verkrijgbaar is (art. 3.17 lid 1 onder b Regeling Gnw). Verder is een artsenverklaring vereist en sinds 1 januari 2012 voorafgaande toestemming van de Inspectie voor de Gezondheidszorg ( IGZ ). 25 Uit de zeer recente uitspraak van het Hof van Justitie van de Europese Unie ( HvJ EU ) in een inbreukprocedure tegen Polen volgt dat het begrip speciale behoeften uit artikel 5 lid 1 Richtlijn 2001/83/EG uitsluitend verwijst naar individuele situaties die op medische overwegingen berusten, en impliceert dat het geneesmiddel noodzakelijk is om te voorzien in de behoeften van de patiënten. 26 Het vereiste dat de geneesmiddelen worden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigen initiatief betekent dat het geneesmiddel door een arts na een daadwerkelijk onderzoek van zijn eigen patiënten op basis van zuiver therapeutische overwegingen moet zijn voorgeschreven. Naar het oordeel van het Hof heeft artikel 5 lid 1 Richtlijn 2001/83/EG slechts betrekking op situaties waarin de arts van mening is dat de gezondheidstoestand van zijn eigen patiënten vereist dat hun een geneesmiddel wordt toegediend dat op de nationale markt niet beschikbaar is en waarvan er geen toegelaten equivalent op deze markt beschikbaar is. Een dergelijk geneesmiddel kan bijvoorbeeld wel in een ander land zijn toegelaten. 27 Compassionate use Verder maakt artikel 40 lid 3 onder f Gnw jo. artikel 3.18 Regeling Gnw een uitzondering voor zogenoemde compassionate use-programma s. In dergelijke gevallen wordt een ongeregistreerd geneesmiddel buiten onderzoeksverband verstrekt. 28 Het gaat om programma s waarbij geneesmiddelen ter beschikking worden gesteld aan patiënten tijdens of na het klinisch onderzoek met het geneesmiddel, maar voordat een handelsvergunning verleend is. Er zijn verschillende nationale versies van compassionate use-programma s. Het kan gaan om zogenoemde cohort-georiënteerde programma s, waarbij alle patiënten die aan bepaalde voorwaarden voldoen in aanmerking komen voor verstrekking van het ongeregistreerde geneesmiddel, en het kan gaan om programma s waarbij individuele verzoeken van behandelaren voor hun individuele patiënt of patiënten in aanmerking komen. 29 In de Raad werd overwogen dat het goed zou zijn om nationale bepalingen via de Europese wetgeving te harmoniseren, maar dat het mandaat van de 25 Ingevoerd via de Wet van 7 november 2011 tot wijziging van de Geneesmiddelenwet in verband met de noodzaak enige technische verbeteringen aan te brengen in die wet, alsmede houdende wijziging van de Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg in verband met de registratie in het BIG-register van verpleegkundigen die bevoegd zijn UR-geneesmiddelen voor te schrijven, Stb. 2011, 572. Zie in verband met de bevoegdheden van de IGZ eveneens de aanpassing van art. 36 Gezondheidswet per 1 januari 2012, ingevoerd middels dezelfde wet van 7 november 2011. 26 HvJ EU 29 maart 2012, zaak C-185/10 (Commissie/ Polen); «JGR» 2012/5 m.nt. Schutjens. 27 Vgl. HvJ EU 29 maart 2012, zaak C-185/10 (Commissie/Polen) en HvJ EG 8 november 2007, zaak C-143/06 (Ludwigs-Apotheke), «JGR» 2008/6, m.nt. Schutjens en Vollebregt. 28 Het kan dan gaan om patiënten die niet voldoen aan de inclusiecriteria van het onderzoek of die niet ingeloot zijn voor deelname aan het onderzoek maar waarvan de verwachting is dat zij baat kunnen hebben van het onderzoeksgeneesmiddel. 29 Zie voor een overzicht bijv. K. Whitfield et al., Compassionate use of interventions: results of a European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) survey of ten European countries, Trials 2010, 11:104. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 43

Jg r plus EU niet voorziet in de mogelijkheid om over dergelijke nationale bevoegdheden wetgeving op te stellen. Om toch tegemoet te komen aan de wens tot harmonisatie is besloten tot het opnemen van een procedure voor afstemming van nationale compassionate use-programma s in Verordening (EG) nr. 726/2004. Compassonate use-programma s onder artikel 83 Verordening (EG) nr. 726/2004 Artikel 83 van de verordening is uitsluitend van toepassing in schrijnende gevallen ( compassionate use ) door een van tevoren gedefinieerde groep patiënten ( cohort ) van geneesmiddelen waarvoor nog geen handelsvergunning namens de Europese Unie is verleend, maar waarvoor een aanvraag is ingediend bij de EMA of waarvoor nog klinische proeven gaande zijn. In deze procedure kan aan het wetenschappelijk comité CHMP verzocht worden om een advies uit te brengen aan de betrokken lidstaten over de voorwaarden die aan een compassionate useprogramma gesteld moeten worden. 30 Hiervoor werd al gewezen op de mogelijkheid om onder bepaalde voorwaarden in het kader van geneesmiddelenonderzoek (Richtlijn 2001/20/EG, art. 40 lid 3 onder b Gnw) of op grond van de named patient-regeling (art. 5 Richtlijn 2001/83/EG, art. 40 lid 3 onder c Gnw) ongeregistreerde geneesmiddelen te verstrekken. Volgens artikel 83 lid 9 Verordening laat dit artikel ( ) Richtlijn 2001/20/EG en artikel 5 van Richtlijn 2001/83/EG onverlet. De CHMP gaat nader in op de verhouding tot deze bepalingen in de Guideline on Compassionate Use of Medicinal Products, Pursuant to Article 83 of Regulation (EC) No 726/2004. 31 Uit dit richtsnoer volgt dat artikel 83 Verordening (EG) nr. 726/2004 geen betrekking heeft op andere vormen van compassionate use, zoals een openlabel-extensiestudie of gevallen waarin genees- 30 Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (PbEG 2004, L 136/1), zoals laatstelijk gewijzigd bij Verordening (EU) nr. 1235/2010 van het Europees Parlement en de Raad van 15 december 2010 (PbEU 2010, L 348/1). Deze bepaling betreft naar de mening van Lisman een specifieke bepaling ingeval lidstaten gebruikmaken van hun bevoegdheid om ongeregistreerde geneesmiddelen ter beschikking te laten stellen aan patiënten op grond van art. 5 lid 1 Richtlijn 2001/83/ EG. De formulering van art. 83 suggereert volgens Lisman dat het artikel zelf de juridische basis voor compassionate use-programma s is, maar dat zou in zijn optiek betekenen dat compassionate useprogramma s die niet aan de vereisten van art. 83 voldoen niet toegestaan zouden zijn. Van Lessen Kloeke is op basis van de tekst van art. 83 Verordening, de CHMP Guideline on Compassionate Use of Medicinal Products, Pursuant to Article 83 of Regulation (EC) No 726/2004 en de (toelichtingen bij de) Gnw een iets andere mening toegedaan. Verordening (EG) nr. 726/2004 is verbindend in al haar onderdelen en rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat. Gelet op het woord kunnen in art. 83 lid 1 en mogelijkheid in lid 3 Verordening mogen de lidstaten echter zelf bepalen of zij een compassionate use-programma willen openstellen; zij zijn daartoe niet verplicht. Als een lidstaat echter besluit om een nieuw geneesmiddel in het kader van compassionate use ter beschikking te stellen, dient zo n nationale regeling wel te voldoen aan de eisen van art. 83 Verordening. Andere programma s in welk kader ongeregistreerde geneesmiddelen ter beschikking worden gesteld, zijn toegestaan mits deze voldoen aan de vereisten van art. 5 Richtlijn 2001/83/EG of Richtlijn 2001/83/EG. 31 Doc. Ref.: EMEA/27170/2006. 44 Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 Sdu Uitgevers

middelen niet aan een van tevoren gedefinieerde groep van patiënten wordt verstrekt, maar waarbij sprake is van individuele verzoeken. Artikel 40 lid 3 onder f Gnw en artikel 3.18 Regeling Gnw zijn, blijkens de totstandkomingsgeschiedenis, gebaseerd op artikel 83 van Verordening (EG) nr. 726/2004. 32 In navolging van artikel 83 Verordening is artikel 40 lid 3 onder f Gnw jo. artikel 3.18 Regeling Gnw slechts van toepassing op geneesmiddelen die via de gecentraliseerde procedure kunnen of moeten worden toegelaten; 33 om die reden wordt in artikel 40 lid 1 onder f Gnw bijvoorbeeld verwezen naar het Bureau (= de EMA). De Nederlandse wetgever heeft daarmee de toelating van compassionate use dus beperkt tot de op cohorten gebaseerde programma s van geneesmiddelen waarvoor de aanvraag bij de EMA loopt. Bij andere typen gebruik in schrijnende gevallen kan de specialtyregeling worden toegepast (mits uiteraard is voldaan aan de voorwaarden van art. 40 lid 3 onder c Gnw jo. art. 3.17 Regeling Gnw). 4. Analyse 4.1 Beëindiging klinisch onderzoek Zoals hiervoor al werd opgemerkt, heeft het (voortijdig) beëindigen van een onderzoek automatisch gevolgen voor de verstrekking van de onderzoeksmedicatie. Als gevolg van de (voortijdige) beëindiging van het onderzoek met ataluren kon geen beroep meer worden gedaan op (het Belgische equivalent van) de in artikel 40 lid 3 onder b Gnw voor geneesmiddelen voor onderzoek gemaakte uitzondering op het verbod om ongeregistreerde geneesmiddelen in de handel te brengen en aan patiënten te verstrekken. Continuering van de verstrekking van onderzoeksmedicatie na afloop van een klinisch onderzoek kan op individueel (named patient vgl. art. 40 lid 3 onder c Gnw) of op groepsniveau plaatsvinden, buiten onderzoeksverband (compassionate use vgl. art. 40 lid 3 onder f Gnw) of in het kader van een vervolgstudie (vgl. art. 40 lid 3 onder b Gnw). Volgens de EMA heeft dit laatste vanuit medisch-wetenschappelijk oogpunt en met het oog op de bescherming van de deelnemers aan het onderzoek uitdrukkelijk de voorkeur. 34 Noch PTC, noch Genzyme heeft tot voortzetting van verstrekking van de medicatie op een van deze gronden besloten. Dit lijkt ons logisch: continuering van verstrekking van (ongeregistreerde) medicatie terwijl door de onafhankelijke DMC geadviseerd is om het onderzoek te staken, roept allerlei vragen op van aansprakelijkheid bij eventuele schade, zowel voor de producent van het experimentele middel als voor de hulpverlener en de instelling die bij de behandeling betrokken zijn. Dergelijke aansprakelijkheden kunnen niet (zonder meer) jegens de patiënt worden uitgesloten of beperkt (vgl. voor de producent: art. 6:192 BW en voor hulpverleners en instellingen: art. 7:463 BW). Bovendien kunnen proefpersonen die al met het experimentele geneesmiddel behandeld worden niet meer in een nieuw op te zetten onderzoek geïncludeerd worden. De beslissing van PTC om het onderzoek voortijdig te stoppen, is gebaseerd op de (gemiddelde) resultaten van het onderzoek bij de gehele onderzoeksgroep. Echter, zoals bij elk onderzoek en bij elk geneesmiddel kan niet wor- 32 Kamerstukken II 2004/05, 29 359, nr. 8, p. 49. 33 Geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Duchenne dienen op grond van art. 3 Verordening (EG) nr. 726/2004 via de gecentraliseerde procedure te worden toegelaten. 34 Vgl. Guideline on Compassionate Use of Medicinal Products, Pursuant to Article 83 of Regulation (EC) No 726/2004, p. 4. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 45

Jg r plus den uitgesloten dat de hoge dosering ataluren bij individuele deelnemers zoals de jongens wel positieve effecten heeft gehad, hoewel dit effect zich bij andere deelnemers niet heeft voorgedaan. De ouders zijn ervan overtuigd dat ataluren bij hun zoons positieve effecten heeft en zij hebben daarbij zoals gezegd ook een beroep gedaan op waarnemingen van derden. Omdat onduidelijk en onzeker was wanneer het vervolgonderzoek zou starten, vorderden de ouders dat PTC en Genzyme ataluren buiten onderzoeksverband verstrekken. 4.2 Zorgplicht PTC en Genzyme De voorzieningenrechter gaat ervan uit dat PTC in verband met de klinische onderzoeken waaraan de jongens hebben deelgenomen overeenkomsten heeft gesloten met de ouders. Uit de uitspraak blijkt dat de ouders van de jongens schriftelijk geïnformeerde toestemming (informed consent) hebben gegeven voor deelname aan het eerste onderzoek. Bij de opsomming van de feiten wordt vermeld dat in verband met dat onderzoek het onderzoeksprotocol is voorgelegd aan de ouders dat vervolgens door hen is ondertekend (r.o. 2.7). Dit is ongebruikelijk. Gezien de citaten uit de voorgelegde informatie hebben de ouders waarschijnlijk proefpersoneninformatie en toestemmingsformulieren ontvangen (vgl. art. 6 en 11 WMO). In de geciteerde informatie wordt nadrukkelijk over mogelijke voordelen gesproken: We hopen dat dit onderzoek het bewijs levert dat PTC124 de spierfunctie in stand houdt of verbetert en de medische problemen van DMB/BMD vermindert. De kennis die men krijgt door de uitvoering van het onderzoek kan andere patiënten met DMB/BMD mogelijk helpen. Omdat men de werkzaamheid van PTC124 op de ziekte nog niet volledig kent of omdat uw zoon mogelijk een placebo krijgt, kunnen wij niet garanderen dat uw zoon een voordeel heeft bij zijn deelname. Verder is onder het kopje onderzoeksprocedures vermeld: Nadat uw zoon het onderzoek met succes heeft afgerond, kan hij aan het opvolgingsonderzoek deelnemen waarbij ieder kind PTC124 ontvangt (r.o. 2.7). Hoewel dit uit de uitspraak verder niet blijkt, nemen wij aan dat de ouders ook voor de deelname aan het vervolgonderzoek schriftelijke toestemming hebben gegeven. In zijn noot bij deze uitspraak wijst Van Wijmen er in onze optiek terecht op dat aan het protocol niet de betekenis toekomt van een soort wederkerige overeenkomst, die na ondertekening door beide partijen (in dit geval PTC en de eisers) partijen zou binden. 35 Afgaande op de in de uitspraak aangehaalde citaten vragen wij ons verder af of partijen wel (bepaalde) rechtsgevolgen zijn overeengekomen. Hoe dan ook: de rechter gaat ervan uit dat wel degelijk sprake is van overeenkomsten tussen PTC en de ouders. Naar het oordeel van de voorzieningenrechter ligt het op de weg van PTC als ontwikkelaar van het middel op grond van de met de ouders gesloten overeenkomsten zodanige voorzieningen te treffen dat zij, eventueel door tussenkomst van Genzyme, in staat is haar verplichtingen voortvloeiend uit die overeenkomsten na te komen. Omdat Genzyme op grond van de licentieovereenkomst met PTC na verlening van een handelsvergunning het middel op de Europese markt mag brengen, overweegt de rechter dat Genzyme daardoor (mogelijk slechts deels en naast PTC) in de rechten en plichten van PTC jegens de ouders is getreden. Om die reden kan Genzyme nu al, dus vóór registratie van het middel, door de ouders worden aangesproken. 35 NJ 2011, 609. 46 Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 Sdu Uitgevers

De rechter stelt vervolgens vast dat de jongens lijden aan een ongeneeslijke ziekte met slechte vooruitzichten. Enerzijds mag daarom van alle betrokkenen worden verwacht dat zij zich tot het uiterste zullen inspannen om de levenskwaliteit voor de jongens zo lang als dat kan zo hoog mogelijk te houden. Anderzijds heeft de rechter er oog voor dat de verstrekking van geneesmiddelen aan strikte regels is gebonden, welke regels dienen te worden gerespecteerd. Achtergrond daarvan is immers dat geen geneesmiddelen op de markt komen waarvan de effectiviteit niet afdoende is aangetoond en dat patiënten niet aan onnodige risico s worden blootgesteld. 4.3 Verklaring van Helsinki Onder verwijzing naar artikel 33 van de Verklaring van Helsinki stelt de rechter dat farmaceutische bedrijven die betrokken zijn bij een klinische studie een zorgplicht hebben ten behoeve van de deelnemende patiënten. Zoals hiervoor in paragraaf 3.1 aan de orde kwam, zijn farmaceutische bedrijven op grond van de WMO en de GCP-regels momenteel strikt genomen niet gebonden aan de meest recente versie van de Verklaring van Helsinki, maar aan de versie uit 1996 waarin artikel 33 niet was opgenomen. Hierna zullen wij er echter vooralsnog van uitgaan dat PTC en Genzyme zich hier vrijwillig aan gecommitteerd hebben. In artikel 33 van de Verklaring van Helsinki wordt gesproken over benefits die uit de studie voortvloeien. 36 In dit kort geding gaven partijen een verschillende uitleg aan het begrip benefits. De voorzieningenrechter oordeelt dat met benefits wordt gedoeld op de collectieve voordelen, op basis van gemiddelden, die voortvloeien uit de resultaten van de studie. Het gaat om de beschikbaarstelling van de volgens de uitkomsten van het onderzoek positieve resultaten daarvan. Dit lijkt ons juist. De rechter komt vervolgens tot de conclusie dat gezien de specifieke omstandigheden van dit geval niet kan worden gezegd dat PTC en Genzyme de jongens hebben onthouden van de benefits in de zin van artikel 33 van de Verklaring van Helsinki, door ondanks hun deelname aan het onderzoek en de daarbij gedane toezeggingen niet over te gaan tot verstrekking van ataluren. De studie is op advies van de onafhankelijke DMC en met medeweten/instemming van de bevoegde autoriteiten tussentijds beëindigd omdat de effectiviteit van ataluren, met name van de hoge dosering, bij Duchenne-patiënten niet is aangetoond in vergelijking met placebo. Er is niet gebleken dat er in strijd met het (door de METC positief beoordeelde) protocol is gehandeld. Uit de uitspraak lijkt bovendien te kunnen worden afgeleid dat het onderzoeksprotocol voorzag in deze situatie, door hierin te bepalen dat de deelnemers aan een (eventueel) vervolgonderzoek kunnen deelnemen. 4.4 Andere mogelijkheden tot verstrekking op grond van de Gnw? Verstrekking onder compassionate use Vervolgens toetst de rechter of verstrekking van ataluren in het kader van compassionate use mogelijk is en hij gebruikt daarvoor artikel 40 lid 3 onder f Gnw jo. artikel 3.18 Regeling Gnw. De rechter concludeert dat aan de voorwaarden voor verstrekking van die regeling (nog) niet is voldaan: er is nog geen aanvraag ingediend voor de registratie van een geneesmiddel met de werkzame stof ataluren en er lopen op dit moment geen klinische studies met ataluren bij de ziekte van Duchenne. Daar kan nog aan worden toegevoegd dat compassionate use-programma s 36 ( ) any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 47

Jg r plus in de zin van artikel 83 van Verordening (EG) nr. 726/2004 alleen tot stand kunnen komen op initiatief van de (toekomstige) aanvrager van een handelsvergunning van een geneesmiddel, en deze is nu juist niet bereid ataluren voor de jongens ter beschikking te stellen. Verstrekking onder de specialty- of named patientregeling Ten slotte toetst de rechter aan artikel 40 lid 3 sub c Gnw en artikel 3.17 Regeling Gnw, de specialty- of named patient-regeling. De voorzieningenrechter oordeelt dat ataluren niet op grond van de named patient-regeling mag worden verstrekt: ataluren wordt niet bereid volgens de specificaties en op initiatief van een arts, en het is evenmin een geneesmiddel dat in een ander land in de handel is. Bovendien is er geen artsenverklaring verstrekt die voldoet aan de eisen van artikel 3.17 Regeling Gnw. 4.5 Andere redenen voor afwijzing van de vordering Maar ook om andere redenen komt de rechter tot de conclusie dat de vorderingen van de ouders niet kunnen worden toegewezen. De rechter acht de vordering te onbepaald omdat daarin niet is vermeld welke dosering ataluren verstrekt zou moeten worden, noch de periode gedurende welke de verstrekking zou moeten plaatsvinden. Dit klemt te meer, aldus de rechter, omdat de dosering die de jongens hebben ontvangen niet tot positieve resultaten heeft geleid. De vordering van de ouders van de Duchennepatiëntjes wordt daarom afgewezen. 5. Conclusie De onuitgesproken vraag die aan het onderhavige kort geding ten grondslag ligt is onzes inziens: is een farmaceutische onderneming verplicht om een niet-geregistreerd geneesmiddel ter beschikking te stellen alleen omdat de (ouders van een) patiënt van mening is dat dit geneesmiddel zijn/haar leven kan redden? Wij onderschrijven het eindoordeel van de voorzieningenrechter dat de ontwikkelaar van een experimenteel geneesmiddel niet verplicht kan worden om zijn product hoe tragisch de omstandigheden van de patiënt ook zijn te verstrekken. Echter, enige nuancering is wellicht toch mogelijk. Binnen het kader van de Europese wetgeving bestaat immers de mogelijkheid om, als de producent van een experimenteel geneesmiddel daartoe bereid is, een geneesmiddel op artsenverklaring af te leveren. Het feit dat een arts een dergelijke verklaring nog niet heeft verstrekt is niet meer dan een tijdelijk probleem. De behandelend arts heeft immers verklaard bereid te zijn een artsenverklaring te tekenen als dit relevant zou zijn omdat het geneesmiddel daadwerkelijk beschikbaar is (r.o. 2.21). Ook het feit dat ataluren nog niet in de handel wordt gebracht (in een andere lidstaat of een derde land) hoeft niet in de weg te staan aan de rechtmatige verstrekking van een experimenteel geneesmiddel zoals ataluren aan de behandelaar van één of meer patiënten met de ziekte van Duchenne. De formulering van artikel 5 lid 1 Richtlijn 2001/83/ EG staat dit zeker toe. Echter, het gegeven dat iets mag, betekent niet automatisch dat iets ook moet en/of wenselijk is, en dat een farmaceutische onderneming kan worden gedwongen om hieraan medewerking te verlenen. De vraag of een farmaceutische onderneming met medewerking van de IGZ verplicht is om een niet-geregistreerd geneesmiddel ter beschikking te stellen aan een patiënt kwam eerder in de rechtspraak aan de orde. In 2000 was een geneesmiddel in ontwikkeling waarvan sommigen op basis van onderzoek bij dieren de verwachting hadden dat het de dodelijke aandoening ALS kon behandelen. Op dat moment werd de stof ook onderzocht bij Parkinson-patiënten. Net zoals de ziekte van Duchenne is ALS een dodelijke ziekte. Een ALS-patiënt vorderde dat 48 Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 Sdu Uitgevers

de (Nederlandse vertegenwoordiger van de) producent van dit experimentele geneesmiddel het middel ter beschikking zou stellen en dat de IGZ toestemming zou geven voor de invoer en aflevering van dit product. 37 De vordering werd afgewezen op grond van het feit dat het product nog niet (voldoende) was getest in de mens en dat dus alleszins onzeker was dat het veilig en werkzaam zou zijn in de mens. Tegen het vonnis werd hoger beroep ingesteld. In zijn arrest van 31 mei 2001 38 heeft het Gerechtshof s-gravenhage de vorderingen van de ALS-patiënt wederom afgewezen. Het hof oordeelde dat het niet aantoonbaar was dat deze ene ALS-patiënt wezenlijk verschilde van andere ALS-patiënten. Als het experimentele middel aan deze ene patiënt zou worden verstrekt, zou dit niet aan andere ALS-patiënten kunnen worden onthouden. Hierdoor zou het systeem van de geneesmiddelenwetgeving worden ondergraven. Aldus zouden immers talloze patiënten een experimenteel middel verstrekt krijgen waarvan de effectiviteit niet vaststaat en waarvan de eventuele bijwerkingen op de langere termijn onvoldoende zijn onderzocht. Het reguliere onderzoek naar het middel zou hierdoor bovendien kunnen worden belemmerd, omdat patiënten wellicht niet meer bereid zullen zijn mee te werken aan klinisch onderzoek waarbij ook placebo s worden verstrekt. Patiënten zullen er dan allicht voor kiezen om de weg van deze ALS-patiënt te volgen in plaats van hun medewerking te verlenen aan een dergelijk onderzoek, hetgeen de ontwikkeling en uiteindelijke registratie van het middel ernstig zou kunnen belemmeren. Een vergelijkbare situatie doet zich naar onze mening voor met betrekking tot ataluren. Hoewel de feitelijke situatie van de jongens afwijkt van de omstandigheden in de zaak van de ALS-patiënt (de jongens hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met ataluren bij Duchenne en het experimentele geneesmiddel waarmee de ALS-patiënt behandeld wenste te worden, was nog niet bij mensen met ALS onderzocht), menen wij dat de uitkomst van de belangenafweging dezelfde zou moeten zijn, ongeacht de per 1 januari 2012 doorgevoerde wijziging van artikel 40 lid 3 sub c Gnw. Het algemeen belang van bescherming van de volksgezondheid en het algemeen belang van de vooruitgang van de medische wetenschap dienen zwaarder te wegen dan het individuele belang van de jongens bij verstrekking van een middel waarvan de werkzaamheid en veiligheid niet afdoende zijn bewezen. Verder is het gezien de uitkomsten van het onderzoek en het feit dat de gedane waarnemingen over de vooruitgang van de jongens voornamelijk buiten onderzoeksverband zijn gedaan, de vraag of deze jongens wezenlijk verschillen van de andere deelnemers aan het onderzoek. Onder die omstandigheden achten wij het niet aannemelijk dat de IGZ bereid zal zijn om toestemming te verlenen om het middel af te leveren indien een arts bereid is om een artsenverklaring af te geven. Ofschoon de uitspraak van de voorzieningenrechter gebaseerd is op het oordeel dat het gevorderde in strijd is met de wettelijke regels, zijn wij van mening dat zelfs al zou het wel hebben gemogen Genzyme en PTC niet verplicht kunnen worden om dit ook te doen. Het zou vreemd zijn als een rechter zou kunnen beslissen dat een farmaceutisch bedrijf van een niet-geregistreerd geneesmiddel dat zich nog in de fase van proefneming bevindt, (een versie van) dit middel beschikbaar moet maken voor een bepaalde patiënt of een bepaalde groep patiënten terwijl dat onderzoek eerder op aanbeveling van een onafhankelijke DMC en met instemming van de bevoegde au- 37 «JGR» 2001/1. 38 «JGR» 2001/27. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 49

Jg r plus toriteiten is gestaakt. Gelet op de regels inzake productenaansprakelijkheid en specifiek de voor producenten bestaande risicoaansprakelijkheid (vgl. art. 6:185 BW), kunnen PTC en Genzyme naar wij menen in dit stadium redelijkerwijs niet worden gedwongen om op grond van artikel 40 lid 3 onder c Gnw ataluren te bereiden en af te leveren voor de jongens. Daaraan doet niet af dat de arts volgens de modelartsenverklaring van de IGZ moet verklaren dat hij/zij de volle verantwoordelijkheid draagt en het risico aanvaardt voor de behandeling van zijn/haar patiënt(en) met dit geneesmiddel. 39 Verder mag de gebruiker een bepaald veiligheidsniveau van een product verwachten op het moment dat de producent het veilig genoeg acht om het op de markt te brengen. Door de producent te dwingen een product op de markt te brengen, wordt hij in een positie van risicoaansprakelijkheid gedwongen terwijl hij daar in andere gevallen (vrijwillig) voor kan kiezen. En zou de rechter bevelen dat PTC en Genzyme het middel moeten verstrekken, dan staat artikel 6:192 BW (en art. 12 Richtlijn 85/374/EEG overigens evenmin) 40 bovendien niet toe dat hun aansprakelijkheid wordt uitgesloten of beperkt. En stel dat de rechter dit toch zou hebben bevolen, en stel dat de IGZ toestemming zou geven op basis van een artsenverklaring, zou, naar analogie van artikel 41 lid 1 Gnw (en art. 5 lid 3 Richtlijn 2001/83/EG), de Staat in dat geval (mede)aansprakelijk zijn voor de schade aan de gezondheid veroorzaakt door het gebruik van het experimentele, ongeregistreerde geneesmiddel? En zou het middel dan ook aan andere kinderen moeten worden verstrekt en wat betekent dit voor eventueel vervolgonderzoek? Welke gevolgen zou dat hebben voor de verdere ontwikkeling en de uiteindelijke registratie van het middel, en daarmee voor andere, huidige en toekomstige Duchenne-patiëntjes? Immers, proefpersonen die al met het experimentele geneesmiddel behandeld worden, kunnen niet meer in een nieuw op te zetten onderzoek geïncludeerd worden. Een argument dat hierbij ook nog van belang kan zijn, is dat het in onze samenleving een onderneming vrijstaat om zelf te bepalen welke economische activiteiten ontplooid worden: een bedrijf dient in beginsel zelf te kunnen beslissen of en hoe een geneesmiddel op de markt gebracht wordt. 41 Maar wellicht dat de hiervoor geschetste belangenafweging anders kan uitpakken indien het gevorderde product zich in de eindfase van onderzoek bevindt (fase 3) en er een registratieaanvraag is ingediend. Daarnaast is het volgens ons überhaupt de vraag of er een product beschikbaar is dat aan de jongens kan worden verstrekt. De ouders hebben tijdens de procedure gewezen op andere lopende studies met ataluren bij andere aandoeningen. Het is een misverstand dat een product ook beschikbaar is voor personen die niet deelnemen aan een studie als er (andere) studies lopen. Eventuele voorraden van een onderzoeks- 39 Zie voor het model: http://www.igz.nl/onderwerpen/ geneesmiddelen-en-medische-technologie/geneesmiddelen/aanvragen_toestemming/. 40 Richtlijn van de Raad van 25 juli 1985 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen der Lid-Staten inzake de aansprakelijkheid voor produkten met gebreken, PbEG L 210/29, zoals laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 1999/34/ EG, PbEG 1999, L 141/20. 41 Er bestaat slechts één uitzondering: art. 52 Gnw staat toe dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen een handelsvergunning verleent aan een naar zijn oordeel daarvoor in aanmerking komende rechtspersoon die met de verlening kan instemmen, indien het desbetreffende geneesmiddel niet in Nederland in de handel is, maar wel in een andere lidstaat (vgl. art. 126bis Richtlijn 2001/83/EG). 50 Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 Sdu Uitgevers

geneesmiddel zijn voor een specifieke studie gereserveerd. Geneesmiddelen voor onderzoek worden voor een specifieke studie vervaardigd en geëtiketteerd; op het etiket moet bijvoorbeeld worden vermeld dat het product uitsluitend is bedoeld voor gebruik in het kader van klinisch onderzoek. Het is op grond van het protocol en de wet niet toegestaan om dergelijke geneesmiddelen buiten studieverband te verstrekken. 6. Ten slotte Sinds deze uitspraak zijn er enkele ontwikkelingen geweest die helaas het vervolgonderzoek met ataluren bij Duchenne hebben vertraagd en voor de jongens daarmee ook de toegang tot het middel. In september 2011 hebben PTC en Genzyme hun samenwerking met betrekking tot de verdere ontwikkeling en commercialisering van ataluren herzien. Aan de licentie van Genzyme met betrekking tot de exploitatie van ataluren bij Duchenne is een einde gekomen. PTC zal wel doorgaan met de verdere ontwikkeling van ataluren bij onder meer Duchenne (persbericht PTC 2 september 2011). Volgens de meest recente informatie op ClinicalTrials.gov (raadpleging op 1 juni 2012) is de recrutering voor de studie Study of Ataluren for Previously Treated Patients With nmdbmd in Europe, Israel, Australia, and Canada inmiddels gestart in het UZL. 42 Gezien de toezeggingen die tijdens deze zaak zijn gedaan, hopen wij van harte dat de jongens aan deze studie kunnen deelnemen en dat ataluren inderdaad een effectieve behandeling van hun ziekte zal blijken. 42 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01557400. Sdu Uitgevers Jurisprudentie Geneesmiddelenrecht plus, 2012 51