NETWERK VOOR DE SURVEILLANCE VAN

Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Dienst Epidemiologie NETWERK VOOR DE SURVEILLANCE VAN DE ZIEKTE VAN CREUTZFELDT-JAKOB IN BELGIË jaarrapport 1999 Voor de Creutzfeldt -Jakob Commissie S. QUOILIN

Quoilin S. Netwerk voor de Surveillance van de Ziekte van Creutzfeldt -Jakob in België Dienst Epidemiologie, 2000; Brusse l Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, IPH/EPI REPORTS N 2000-011 Depotnummer : T/2000/2505/22 NETWERK VOOR DE SURVEILLANCE VAN DE ZIEKTE VAN CREUTZFELDT-JAKOB IN BELGIË Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Dienst Epidemiologie 14, Juliette Wytsmanstraat 1050 Brussel 32 2 642 57 85 fax. 32 2 642 54 10 email: sophie.quoilin@iph.fgov.be http://www.iph.fgov.be/epidemio/

Jaarrapport CJD-Commissie 3 INLEIDING... 4 CJD COMMISSIE... 5 A. OORSPRONG... 5 B. FUNCTIONERING... 5 C. ORGANISATIE VAN HET SURVEILLANCENETWERK... 6 D. ACTIVITEIT IN 1999... 7 1. Jaarvergadering... 7 2. Verzameling van de gegevens... 7 3. List server... 7 4. Internetsite... 8 5. Europese vergadering... 8 6. Aanbevelingen voor ziekenhuizen... 8 7. Andere... 8 ALGEMEEN... 9 A. PRIONPROTEÏNE... 9 B. PATHOGEEN MECHANISME... 9 C. OVERDRACHT... 10 ZIEKTE VAN CREUTZFELDT-JAKOB... 12 A. CJD... 12 1. Klinische beschrijving... 12 2. Diagnostisch onderzoek... 14 3. Behandeling... 16 B. SITUATIE IN BELGIË... 16 1. Epidemiologische kenmerken... 16 2. Klinische kenmerken... 18 3. Geografische kenmerken... 20 C. SITUATIE IN EUROPA... 23 1.Epidemiologisch gevolg... 23 2. Epidemiologische resultaten... 23 BOVIENE SPONGIFORME ENCEFALOPATHIE... 26 A. SITUATIE IN BELGIË... 26 B. SITUATIE IN EUROPA... 27 VOLKSGEZONDHEIDSPROBLEMEN... 29 A. RISICO EN RISICOFACTOREN... 29 1. Risico... 29 2. Risicofactoren... 29 B. BEROEPSBLOOTSTELLING... 29 C. BLOEDTRANSFUSIE... 30 D. FARMACEUTISCHE PRODUCTEN... 31 E. ANDERE... 31 CONCLUSIE... 32 BIJLAGEN... 33 A. DIAGNOSTISCHE CRITERIA EN CLASSIFICATIE... 33 1. Sporadische vorm... 33 2. Variante vorm... 33 B. BOVINE SPECIFIED OFFALS (BSO)... 34 C. INTERNETSITE... 34 D. LEDEN VAN DE CJD COMMISSIE... 34 BIBLIOGRAFIE... 38

Jaarrapport Commissie CJD 4 Inleiding De ziekte van Creutzfeldt -Jakob (CJD) is een spongiforme encefalopathie die wordt gekenmerkt door de snelle beschadiging van de hersenfuncties. De ziekte werd nagenoeg een eeuw geleden beschreven en haar incidentie wordt geschat op 1/1.000.000 inwoners/jaar. Deze schatting geldt ook voor ons land. Tot oktober 1995 waren drie vormen van de ziekte bekend : de familiale, de sporadisch en de iatrogene vorm. Op dat ogenblik dook in G root-brittannië echter een vierde vorm op. Deze nieuwe vorm wordt de variant (vcjd) genoemd en onderscheidt zich van de andere vormen door haar anatoompathologische bijzonderheden en vooral omwille van de leeftijdsgroep die zij treft. De ziekte van Creutz feldt-jakob blijft een zeldzame ziekte die slechts in het voetlicht wordt gesteld omdat de variante vorm ervan verband houdt met boviene spongiforme encefalopathie (BSE). De mogelijk erg uitgebreide blootstelling van de bevolking aan dit nieuwe agens, de p rionproteïne, houdt een epidemisch risico in dat tot nu toe nog niet is ontkend.

Jaarrapport Commissie CJD 5 A. Oorsprong CJD-Commissie Het eventuele verband dat in 1995 in Groot -Brittannië tussen vcjd en BSE is gelegd, heeft de nationale en internationale overheden ertoe aangezet aanbevelingen te doen en beschermende maatregelen te treffen voor de bevolking. De BSE-epidemie in Groot -Brittannië en de aanklacht van het gebruik van meel met dierlijke proteïnen in veevoeder, hebben de Belgische overheid aangespoord om de volgende maatregelen te treffen : Verbod op de invoer van Brits vee tussen 1990 en 1999. België heeft de aanbeveling van de Europese Unie gevolgd : opheffing van het verbod in augustus 1999. Verbod op het gebruik van specified bovine offal ( of menselijke voedselketen sinds februari 1998. Verbod op het gebruik van dierlijk meel in veevoeder sinds 1994. Surveillancesysteem voor het optreden van BSE Vernietiging van de hele kudde van zodra één geva Onderzoek naar de besmettingsbron van elk geval. SBO, definitie in bijlage) in de dierlijke -gevallen in Belgisch vee. l is geïdentificeerd. De Belgische gezondheidsinstellingen hebben zich ook ernstige vragen gesteld bij het risico voor een epidemie van vcjd in ons land. Omdat dit risico moeilijk kan worden bepaald, werden de volgende maatregelen getroffen : Uitwerking van een surveillancesysteem voor de verschillende vormen van CJD door een commissie van experts. Sensibilisatie van de Belgische artsen voor de ziekte en voor het belang van hun rol in het surveillancesyste em. Deelneming aan een Europees overlegproject. De CJD-Commissie werd in 1998 op initiatief van het Ministerie van Volksgezondheid opgericht en maakt deel uit van de Hoge Gezondheidsraad. B. Werking De Commissie bestaat uit vertegenwoordigers van het Mi nisterie van Volksgezondheid, vertegenwoordigers van zeven Belgische universiteiten en vertegenwoordigers van het Wetenschappelijke Instituut Volksgezondheid (W.I.V.). De Commissie geeft advies. Zij heeft het document met algemene informatie opgesteld, de procedures van het surveillancesysteem uitgewerkt en geopteerd voor een epidemiologische enquête op basis van de Europese vragenlijst. Via de Technische Groep zorgt de Commissie voor de opvolging van de gevallen die optreden. De Technische Groep bestaa t uit artsen van zeven academische centra en het W.I.V. die vrijwillig deelnemen. De Technische Groep wordt wanneer nodig bijeengroepen om nieuwe gevallen te bespreken, voor de epidemiologische opvolging of om te praten over maatregelen voor de volksgezond heid. Technisch dossier van de CJD -Commissie beschikbaar op het W.I.V.

Jaarrapport Commissie CJD 6 Het W.I.V. coördineert de activiteiten en zorgt voor het secretariaat van de Commissie. Er zal worden gezorgd voor nauwe samenwerking met de behandelende artsen (neurologen en huisartsen). De wetenschappelijke informatie en resultaten van de werkgr betrokken personen worden gestuurd. oep zullen regelmatig naar de De werking van het surveillancenetwerk berust op correcte identificatie van de gevallen en dus op het feit dat systematisch een autopsie wordt uitgevoerd van de patiënten met een vermoedeli jke diagnose van CJD. Het surveillancenetwerk betaalt deze autopsieën onder de vorm van een forfaitair bedrag terug aan de universitaire referentiecentra, zodat de kostprijs van deze autopsieën geen belemmering vormt. C. Organisatie van het surveillancenet werk Het surveillancenetwerk functioneert dankzij de bijdrage van de huisartsen die patiënten met suggestieve symptomen naar deskundigen in de neurologie verwijzen. Wanneer een deskundige een mogelijke diagnose van CJD stelt, kan hij de patiënt naar één va n de zeven academische referentiecentra verwijzen. De referentiecentra kunnen de diagnose bevestigen en vijf referentiecentra beschikken over de nodige middelen om autopsieën uit te voeren (zie lijst in bijlage). Tot op heden is een neuro -anatoompathologis ch onderzoek de enige manier waarop een diagnose kan worden bevestigd. Opmerking : de Commissie meent dat de autopsieën van vermoedelijke CJD -patiënten in deze referentiecentra moeten worden uitgevoerd omdat sommige perifere centra niet kunnen zorgen voo r de hygiënische en aseptische omstandigheden waarin dergelijke autopsieën dienen te gebeuren, de verplaatsingonkosten van de deskundigen hoog oplopen en omdat deze over te weinig tijd beschikken om zich telkens te verplaatsen. De familieleden van de patiënten moeten goed worden ingelicht over de doelstellingen van de autopsieën (bevestiging van de diagnose, bepaling van eventuele genetische implicaties, belang voor de volksgezondheid) en over het feit dat zij uiteraard niet opdraaien voor de kosten van dergelijke autopsieën. Het Wetenschappelijke Instituut Volksgezondheid houdt contact met de zeven academische centra, coördineert de activiteiten en vertegenwoordigt het secretariaat van de CJD - Commissie. Als de referentiecentra dit goedkeuren, mag het Instituut in het kader van de epidemiologische enquête contact opnemen met de andere partners, m.a.w neurologen en huisartsen.

Jaarrapport Commissie CJD 7 Overzicht van de verschillende partners van het surveillancenetwerk Huisartsen E Neurologen 7 Referentiecentra Wetenschappelijke Instituut Volksgezondheid Ministerie van Volksgezondheid Hoge Gezondheidsraad CJD Commissie D. Activiteiten in 1999 1. Jaarlijkse vergadering De jaarlijkse vergadering van de Commissie werd op dinsdag, 14 december 1999 belegd. Op de agenda stonden een samenvatting van de situatie wat betreft CJD in België en een overzicht van de activiteiten in het afgelopen jaar. Tijdens de vergadering werd beslist om een wetenschappelijke dag over CJD en BSE te organiseren. Deze vindt plaats op zaterdag, 18 november 2000. Voor toelichtingen kan u terecht op het W.I.V. 2. Verzameling van gegevens De zeven academische centra sturen regel matig een minimaal informatiepakket naar het W.I.V., waarna het W.I.V. de gegevens verwerkt. Het surveillancesysteem heeft alle autopsieën van vermoedelijke geval van CJD terugbetaald : tussen januari 1998 en september 1999 werden 27 autopsieën terugbetaa ld. Hieronder werden 21 waarschijnlijke of bevestigde CJD -gevallen geteld. Naast het verzamelen van informatie, is de Commissie akkoord gegaan om deel te nemen aan een case -controlstudie volgens het Britse model. Het is nuttig om de informatie van een tiental gevallen op Europees vlak ter beschikking te stellen. Wanneer deze gegevens worden gecentraliseerd en geanalyseerd, kunnen blootstellingen en risicofactoren van de ziekte worden geïdentificeerd. De case -controlstudie voor de geïdentificeerde gevallen begint op 1 januari 2000. Een verpleegster van het U.I.A. zal de tijd nemen om de familieleden van de patiënten en de controlepersonen te bezoeken. 3. List server De list server is een gemeenschappelijk e -mailadres van een groep personen. Aan de hand van d eze list server kunnen zij gemakkelijk informatie uitwisselen en snel algemene informatie van wetenschappelijke of praktische aard verspreiden. De list server is slechts toegankelijk voor een beperkt aantal personen : de CJD -Commissieleden, de werkgroepen en de onderzoeksgroepen op het vlak van BSE of CJD in België. Er kunnen adressen naar het W.I.V. worden gestuurd om deze aan de lijst toe te voegen. Uiteraard kan elk commissielid bijkomende adressen voorstellen.

Jaarrapport Commissie CJD 8 4. Internetsite Op de internetsite van het W.I.V. kan het jaarrapport van de Commissie worden geraadpleegd. De inhoud van de website zal geleidelijk worden aangevuld. Er bestaan tal van internetsites over CJD, in bijlage vermelden wij twee interessante internetsites (punt C). 5. Europese vergadering In 1999 vergaderde de Europese groep Biomed II twee keer. Het doel van deze vergaderingen is enerzijds, de evolutie van de ziekte van Creutzfeldt -Jakob in de verschillende Europese landen opvolgen en anderzijds, de balans opmaken van klinisch en diagnostisch onderzoek. Het was van essentieel belang om onze kennis over de ziekte in overeenstemming te brengen en aansluitend een consensus te bereiken. De ziekte van Creutzfeldt -Jakob blijft een marginale aandoening, ondanks het feit dat de variante vorm, omwille van haar verband met BSE, een probleem voor de volksgezondheid kan vormen. Daarom zullen de verschillende aspecten van het onderwerp (aanbevelingen ter voorkoming van de overdracht in ziekenhuizen, risico van bloedtransfusie, ) op de volgende verg aderingen worden aangesneden. Een Europese forumdiscussie over het gebruik van proteïne 14-3-3 als criterium voor de diagnose van de ziekte van Creutzfeldt -Jakob heeft de gelegenheid geboden om standaarden voor de methode en de interpretatie van de result aten in te voeren. 6. Aanbevelingen voor ziekenhuizen Om de volgende drie redenen : het risico van iatrogene overdracht van de ziekte, het gebrek aan kennis over de precieze overdracht op de bevolking via het BSE -agens en de aanzienlijke resistentie van he t agens tegen de gebruikelijke ontsmettingsmethoden, wou de Afdeling Ziekenhuishygiëne van de Hoge Gezondheidsraad aanbevelingen doen ter voorkoming van de overdracht van CJD in ziekenhuizen. Een comité van deskundigen, samengesteld uit leden van deze afd eling en van de CJD -Commissie, heeft een vergadering belegd om dergelijke aanbevelingen te formuleren. Het document is bijna af en zal door de Afdeling Ziekenhuishygiëne van de Hoge Gezondheidsraad naar alle ziekenhuizen worden gestuurd. De aanbevelingen z ullen ook ter beschikking worden gesteld op het W.I.V. en op de website. 7. Andere Het risico dat bloedtransfusies inhouden, is het volgende thema dat door een comité van deskundigen zal worden behandeld.

Jaarrapport Commissie CJD 9 A. Prionproteïne Algemeenheden In 1982 identificeerde Prusiner de prionproteïne als causaal agens van overdraagbare spongiforme encefalopathieën. De prionproteïne (PrPc), een normale hersenproteïne, is gecodeerd en overgeschreven uit het gen prnp, dat zich op chromosoom 20 bevindt. Het gen van de pri onproteïne bevat 253 aminozuren. De fysiologische functie van deze proteïne is nog niet gekend. Gebrek aan deze proteïne zou tot neurotoxiciteit kunnen leiden door de vermindering van de neuronale resistentie aan oxidatieve stress en andere, hiermee geass ocieerde mechanismen. PrPsc, een abnormale proteïne, wordt vanuit hetzelfde gen overgeschreven en heeft dus dezelfde aminozurensequentie als normale proteïnen. Normale en abnormale proteïnen hebben dezelfde aminozurensequentie, dezelfde laterale koolhydr aatketens en hetzelfde glycolipidische uiteinde. Het enige verschil tussen deze proteïnen is hun driedimensionale structuur; abnormale proteïnen zijn resistent tegen proteasen. Proteasen vernietigen normale proteïnen, terwijl abnormale proteïnen een fragm ent, PrP 27-30, vrijlaten. Het glycolipidische uiteinde biedt proteïnen de gelegenheid om zich vast te zetten op het oppervlak van de celmembranen, waar de meeste normale proteïnen zijn gesitueerd. De PrPsc stapelen zich daarentegen in de cellen op. De normale proteïnen zijn in overvloedige mate aanwezig in de hersenen (neuronen, astrocyten en gliale cellen), longen, spleen, spieren en B en T -lymfocyten. Wat betreft de ziekte van Creutzfeldt -Jakob zijn er vier types proteïnen. Type 4 is met de variante vo rm geassocieerd en de types 1 tot 3 zijn aanwezig in de andere vormen van de ziekte. ( 1 ) B. Pathogeen mechanisme Het pathogeen mechanisme moet worden opgedeeld in drie niveaus : 1. Inname van het agens en disseminatie 2. Transformatie van de proteïne 3. Aantasting van de hersencellen 1. Inname van het agens en disseminatie Bij de koe zou het mechanisme als volgt kunnen zijn : De abnormale proteïnen zijn ingenomen. Door hun resistentie aan maagzuur en darmenzymen bereiken zij de platen van Peyeri van het terminale ileum. Hier worden zij geabsorbeerd en via het lymfesysteem gaan zij naar de milt. Nu zijn twee theorieën mogelijk : de abnormale proteïnen stijgen via het perifeer zenuwletsel of via het lymfesysteem naar de hersenen, waar de lymfocyten B en T het middel vormen om de hema -encefalische barrière te doorbreken. Dit is op experimentele wijze aangetoond. Bij vee dat is besmet met 100 gram hersenweefsel van besmette muizen, vindt men na zes maand het agens ter hoogte van het distale ileum en het verdwijnt na 22 à 26 maand maar verschijnt d aarna opnieuw. Na 35 maand, net vóór het optreden van de klinische symptomen, vindt men het terug in de hersenen, ruggenmerg, cervicale en thoracale klieren en in het beenmerg ( 2 ). Bij mensen is het mechanisme ook nog niet duidelijk : de PrPsc zijn in de amandelen en in de appendix geïdentificeerd. Het lymforeticulair weefsel zou bijgevolg ook in de pathogenese van

Jaarrapport Commissie CJD 10 de ziekte zijn betrokken. In het proces zouden de in omloop zijnde lymfocyten een belangrijke rol spelen. 2. Transformatie van de proteïne Aangezien de normale en abnormale proteïnen dezelfde aminozuursequentie hebben, is de abnormale proteïne afkomstig van een post -transcriptionele transformatie. Dit wijzigt de gedaante van de proteïne waardoor deze andere fysiochemische eigenschappen verwerft. De PrPsc worden resistent aan proteasen en stapelen zich op onder de vorm van amyloïde neerslag. Het mechanisme waardoor de structuur wijzigt, is nog niet duidelijk geïdentificeerd : louter exogene oorsprong, d.w.z. via inname van een afdoende besmettend PrPsc e dosis van transformatie van de normale proteïne in een abnormale proteïne ( 3 ); de nabijheid van het agens, de exogene proteïne PrPsc, zou de transformatie van de normale proteïne in abnormale proteïne meteen kunnen induceren. of door een de rde proteïne, chaperon -proteïne, een enzyme die in aanwezigheid van een exogene proteïne PrPsc de transformatie van normale proteïnen in abnormale proteïnen zou induceren ( 4 ). 3. Aantasting van de hersencellen Hoe werkt het mechanisme op cerebraal niveau? De PrPsc stapelen zich op in de astrocyten die dan niet meer naar behoren kunne functioneren. Wanneer een groot aantal astrocyten door de abnormale proteïnen worden verstikt, sterven de neuronen. Of de PrPsc reageren meteen op de neuronen. De evolutie van de ziekte is in ieder geval het gevolg van de voortdurende opstapeling van abnormale proteïnen in de hersenen. C. Overdracht 1. Verband tussen BSE en vcjd Het verband tussen BSE en vcjd is in 1997 formeel bevestigd door een experimenteel onderzoek ( 30 ) waarbij een proef op transgene muizen werd uitgevoerd ( 5 ). De proef kan als volgt worden samengevat : de onderzoekers hebben prionen van BSE en vcjd toegediend aan transgene muizen. Deze hebben dezelfde neurologische symptomen ontwikkeld na een incubatieperiode van 250 dagen, terwijl de muizen besmet met het agens van scrapie een heel andere ziekte hebben ontwikkeld. De transmissie zou oraal gebeuren. Zo zijn in ieder geval proefdieren besmet. Voor proeven bleek de parenterale weg ook efficiënt. n 2. Iatrogene overdracht Hoewel CJD een degeneratieve ziekte is en er geen bewijs is dat het agens van mens tot mens kan worden over gedragen in geval van nauwe contacten of specifieke riskante activiteiten, lijkt CJD onder sommige omstandigheden overdraagbaar. Dit mechanisme is nog niet gekend, hoewel er wel een consensus bestaat om de proteïne PrPsc als infectieus agens te beschouwen. Bij de mens is vooral de iatrogene overdracht beschreven. Deze overdracht gebeurde tijdens bepaalde chirurgische ingrepen zoals duramater - en hoornvliestransplantatie of door inspuiting van groeihormonen afkomstig van kadavers.

Jaarrapport Commissie CJD 11 Het is bovendien niet ui tgesloten dat vcjd op die manier wordt overgedragen, gezien de identificatie van abnormale proteïnen ter hoogte van de amandelen en de appendix bij mensen en gezien de resistentie van abnormale proteïnen tegen de gebruikelijke ontsmettingsmethodes van chir urgische materiaal. 3. Vertikale overdracht Na een vermoedelijk geval in Groot -Brittannië is een risico van verticale transmissie, van moeder tot kind, gesuggereerd maar niet bevestigd.

Jaarrapport Commissie CJD 12 A. CJD 1. Klinische beschrijving Ziekte van Creutzfeldt-Jakob De ziekte van Creutzfeldt -Jakob behoort tot de groep van subacute spongiforme encefalopathieën. Ze zijn beschreven als subacuut want de ziekte evolueert snel en leidt onherroepelijk tot de dood. spongiform want de letsels geïdentificeerd tijdens het neuropa thologisch onderzoek zijn spongieus. Overzicht van de overdraagbare spongiforme encefalopathieën Sporadisch Erfelijk Ziekte van Creutzfeldt -Jakob (80% à 85% van de gevallen) Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndroom Ziekte van Creutzfeldt -Jakob (10% à 15 % van de gevallen) Dodelijke familiale slapeloosheid Verworven Iatrogene ziekte van Creutzfeldt -Jakob Kuru Variante vorm van de ziekte van Creutzfeldt -Jakob De vier vormen hebben gemeenschappelijke kenmerken : de lange incubatieperiode, de progressieve evolutie van de ernst van de aandoening, het onherroepelijk overlijden, het gebrek aan een immunitair antwoord, niet -inflammatoire degeneratieve letsels ter hoogte van het centraal zenuwstelsel. Er bestaan dus vier vormen van CJD : de sporadische vorm, de familiale vorm, de iatrogene vorm, de variante vorm. De definitie van de sporadische en variante vorm vindt u in bijlage. Onderstaande tabel biedt een globaal overzicht van de karakteristieken van de vier vormen ( 4 ).

Jaarrapport Commissie CJD 13 Sporadische vorm Erfelijke vorm Iatrogene vorm Variante vorm Frequentie 90% 10% / / Gemiddelde leeftijd 60 jaar 34-50 jaar Variabele per definitie 29 jaar Risicofactoren Genetische voorbestemdheid Dominante autosomische ziekte Groeihormoon, Dura mater- of hoornvliestransplantatie, Neuro-chirurgische ingreep, In Groot-Brittannië leven (BSE) Homozygoot van codon 129 methionine Leeftijd (gemiddeld 28 jaar) Letaliteit 100% 100% 100% 100% Overlevingsduur na het optreden 6 à 12 maand Langer 22 maand à 13 jaar Ongeveer 12 maand van de eerste symptomen Symptomen Diagnosetest Vermindering van de intellectuele capaciteit gaande tot dementie. Neurologische Symptomen : Bewegingsataxie Onvrijwillige bewegingen Dysartrie, myoclonie Choree en athetosische beweging Musculaire hypertonie Bilateraal piramidaal syndroom Corticale blindheid Epilepsie Mutisme, coma en overlijden EEG : paraxystische activiteit CSV : specifieke hersenproteïnes Idem Idem De symptomen zijn identiek maar de eerste fase van de ziekte wordt gekenmerkt door psychiatrische symptomen. De andere symptomen komen later voor. EEG is vaak normaal Idem Bevestigingstest Hersenautopsie Hersenautopsie toont letsels onder verschillende vormen en is het enige bevestigingsonderzoek. Immunohistochimie of immunoblot voor de identificatie van PrPsc Idem IRM

Jaarrapport Commissie CJD 14 2. Diagnostisch onderzoek 2.a EEG en IRM Het EEG ( 6 ) en steeds vaker ook de IRM zijn belangrijke elementen voor de diagnose van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. De IRM geeft een beeld van de densiteit ter hoogte van de achterste thalamus ( 7-10 ). Dit wordt onderzocht door een Europees onderzoeksproject, waaraan een team van de KUL deelneemt. 2.b Proteïne 14-3-3 «Proteïne 14-3-3 is vermoedelijk een synaptisch eiwit dat voornamelijk door neuronen wordt geproduceerd. Bij de ziekte van Creutzfeldt-Jakob kan dit eiwit op een specifieke manier in het cerebrospinaal vocht (CSV) van de patiënten worden opgespoord : het eiwit weerspiegelt immers de neuronale sterfte, wat de ziekte van Creutzfeldt-Jako karakteriseert. Op aanvraag van een behandelend arts gaat het laboratorium voor Neurobiologie van de UIA de aanwezigheid na van proteïne 14-3-3 in het CSV van patiënten voor wie de ziekte van Creutzfeldt-Jakob bij de differentiaal diagnose is vermeld. Hiertoe wordt steeds een beknopt klinisch verslag over de klinische evolutie van de patiënt gevraagd. Proteïne 14-3-3 wordt opgespoord volgens een immunologisch opsporingsprotocol op basis van western blot. In 1999 ontving de UIA 57 CSV-stalen, waarvan 46 stalen (81%) op basis van de aanvullende klinische en anatoompathologische informatie werden gekcassificeerd als mogelijke gevallen van CJD. Van 40 patiënten (70%) werd de klinische en neuropathologische opvolging doorgegeven. In 17 CSV-stalen werd proteïne 14-3-3 vastgesteld. In 9 gevallen werd een definitieve diagnose van CJD gesteld. In 5 andere gevallen kon slechts een waarschijnlijke diagnose van CJD worden gesteld, aangezien geen autopsie is uitgevoerd (3 patiënten) of omdat de gegevens nog niet beschikbaar zijn (2 patiënten). In 3 patiënten werd proteïne 14-3-3 vastgesteld, maar een andere diagnose dan CJD gesteld (herpes simplex encefalopathie, metabolische encefalopathie of Diffuse Lewy Body Dementia ). In de overige 23 patiënten is geen proteïne 14-3-3 waargenomen en voor al deze gevallen werd een andere diagnose dan CJD gesteld. De gevoeligheid van de opsporingstest voor proteïne 14-3-3, gebruikt voor de patiënten met een mogelijke diagnose van CJD, bedraagt 100% en haar specificiteit bedraagt 89%.» Door M. Bart Van Everbroeck, UIA Deze normale hersenproteïne is dus niet typerend voor CJD, maar haar aanwezigheid moet deel uitmaken van het eventuele suggestieve kader van de ziekte. Meerdere Europose landen voeren deze doseringen uit. Hun resultaten zijn gemeenschappelijk ter beschikking gesteld met als doel de verebetring van de capaciteit en de diagnosecriteria. Terwijl de gevoeligheid van de test in geval van een sporadische vorm zeer hoog is, blijkt dit niet het geval voor de variante vorm. De gevoeligheid bedraagt 52% en de specificiteit 91% (Werk van Alison Green, gegevens voorgesteld tijdens de Europese bijeenkomst in april 2000). 2.c Autopsie Tot op heden wordt de diagnose met behulp van neuropathologisch onderzoek bevestigd. De hersenbiopsie is niet nuttig, tenzij specifieke letsels zijn vastgesteld. De kenmerkende neurologische letsels zijn : Spongiform uiterlijk, Neuronaal verlies,

Jaarrapport Commissie CJD 15 Astrocytaire proliferatie en gliose, Neerslag van PrPsc en afwezigheid van inflammatoire beeld. Naast deze kenmerkende letsels heeft ook de identificatie van vier moleculaire types van proteïne PrPsc een diagnose van de variant door hersenbiopsieën mogelijk gemaakt. Alle gevallen van sporadische of iatrogene CJD zijn van het type 1-3, terwijl alle gevallen van de variante vorm van het type 4 zijn. 2.d Amandelbiopsie De prionproteïnen vermenigvuldigen zich in het lymforeticulaire weefsel alvorens zij in het centraal zenuwletsel dringen. In een vroegtijdige fase van de ziekte werd de biopsie van lymforeticulair weefsel gesuggereerd als middel om de ziekte te diagnosticeren. Een studie toont aan dat de analyse via western blot of immunohistochimie positief was voor alle biopsieën van patiënten met vcjd, terwijl zij negatief was bij de controlegevallen ( 11, 12, 13 ). Voor deze biopsieën kunnen spleen, appendix en lymfeklieren dienen. Voor de Europese groep is de veralgemening van dit onderzoek als opsporingtest niet aanvaardbaar omdat er geen behandeling aan de patiënt kan worden voorgesteld. Het gaat dus in eerste instantie om een ethisch probleem. Vervolgens zou PrPsc in een vroegtijdige en voorlopige fase van het besmettend contact optreden ter hoogte van de amandelen en de appendix. Als opsporingtest zou het belang van het fenomeen onderschat kunnen worden. Opmerkingen: Indien het besmettende agens 2 à 3 jaar vóór het begin van de klinische fase van de ziekte in de organen optreedt, is iatrogene besmetting door een heelkundige ingreep mogelijk. Indien de bevolking aan een agens is blootgesteld, dienen we gezien de incubatieperiode te vrezen voor een aanzienlijk volksgezondheidsprobleem. 2.f Genetische analyse In de algemene bevolking bestaat polymorfisme op codon 129 : 40% Methionine-Methionine (M-M), 10% Valine-Valine (V-V) en 50% Methionine-Valine (M-V). De verspreiding varieërt volgens de leeftijd en het land ( 4 ). Veroorzaakt deze sequentie een groter gevoeligheid of vermindert ze de incubatieperiode die zich over 6 à 20 jaar zou kunnen verspreiden? Vroegere studies hadden al een grotere vertegenwoordiging van homozygotes M-M onder de patiënten met de sporadische vorm (69%), in vergelijking met de algemene bevolking (39%) aangetoond. Het is ontsteilend te moeten vaststellen dat alle gevallen met de variante vorm van CJD drager zijn van het genotype M-M op codon 129 zijn. Het genotype van codon 129 bepalen, is belangrijk in het geval van CJD omdat het een factor van voorbestemdheid is en het klinisch fenotype bepaalt. In de GSS muteert het gen van de prionproteïne op positie 102, waar een leucine een proline vervangt. Bij familiale fatale slapeloosheid en bij de familiale vorm van Creutzfeldt-Jakob muteert positie 178. Eén mutatie is de oorzaak van twee verschillende syndromen. Het verschil hangt af van de aanwezigheid van een methionine of een valine op codon 129 en heeft dan respectievelijk IFF of CJD tot gevolg. De identificatie van het genotype is dus zeer belangrijk hoewel de resultaten steunen op een kleine bevolkingsstaal. Deze analyse zou op alle gevallen van CJD en op een grotere bevolkingsstaal moeten worden uitgevoerd. De verzameling en de vergelijking van de gegevens afkomstig van verschillende Europese landen is op dit vlak van essentieel belang.

Jaarrapport Commissie CJD 16 3. Behandeling Er bestaat nog geen behandeling voor de ziekte maar hier worden wel studies aan gewijd ( 14 ). Deze studies berusten op een betere kennis van het pathologisch mechanisme en volgen drie hoofdlijnen : De productie van PrPsc verminderen De post-transcriptionele verandering van PrPc voorkomen De neurotoxiciteit van PrPsc en amyloïde neerslag voorkomen In vitro experimenten bieden nog geen uitsluitsel. B. Situatie in België 1. Epidemiologische kenmerken 1.a Aantal gevallen De beschikbare cijfers voor de periode 1988-1997 zijn afkomstig van de retrospectieve studie, ( 15 ) geleid door professor Cras en zijn team. De cijfers zijn ook afkomstig van de actieve surveillance. Opmerking : De resultaten van 1998 in dit rapport zijn niet identiek aan de resultaten van het vorige rapport. De demografische en klinische karakteristieken van een patiënt overleden in 1998 en voor wie slechts in 1999 een finale diagnose is gesteld, zijn hieraan toegevoegd. Er zijn evenwel geen demografische of klinische verschillen wat betreft het totaal. De finale diagnose voor deze patiënt met heel suggestieve letsels in het neuropathologisch onderzoek, werd via een immuno-histochemisch onderzoek gesteld. Dit onderzoek heeft met behulp van het monoclonaal antilichaam KG9 immuno-markering voor de prionproteïne getoond. Het aantal nieuwe gevallen voor 1998 stijgt tot 12 bevestigde gevallen en 2 waarschijnlijke gevallen. Aantal bevestigde en waarschijnlijke gevallen van de verschillende vormen van CJD in België tussen 1988 en 1999 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Total Sporadic 5 4 5 7 4 5 5 6 6 10 14 14 86 Familial 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 3 CJD 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 v CJD 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 4 5 7 5 6 5 6 6 11 14 14 89 In 1999 zijn 24 patiënten met vermoedelijk CJD naar de zeven academische referentiecentra verwezen. Via de autopsie werd de diagnose van CJD voor 7 patiënten uitgesloten. De diagnose is nog niet bekend voor 2 patiënten, 3 patiënten zijn waarschijnlijke gevallen en de diagnose van 11 patiënten werd door een neuropathologisch onderzoek bevestigd. De 14 gevallen van 1999 zijn allen van sporadische vorm, net zoals de gevallen van 1998. In België zijn alle gevallen van 1988 tot 1999 van sporadische vorm, met uitzondering van 3 gevallen van de familiale vorm die in 1992, 1993 en 1997 werden gediagnosticeerd. Tot nu toe is er geen iatrogene of variante vorm geïdentificeerd.

Jaarrapport Commissie CJD 17 Aantal nieuwe gevallen van CJD in België per jaar, tussen 1988 en 1999 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Sporadic CJD Familial CJD 1.b Incidentie in België en in Groot-Brittannië 1.b.1 In België In België werd de incidentie vóór 1996 onderschat. Zij lag lager dan het verwachte incidentiecijfer van 1/1.000.000. Hier zijn verschillende verklaringen voor : de zeldzaamheid van de ziekte en bijgevolg onvoldoende sensibilisatie van het medisch korps, een moeilijk te stellen differentiaal diagnose met de ziekte van Alzheimer en het beperkt aantal uitgevoerde autopsieën. De ziekte van Creutzfeldt-Jakob is relatief belangrijk geworden nadat het verband is gelegd tussen BSE en vcjd. Sinds 1997 lijkt de incidentie te stijgen. De evolutie van de curve kan uitgelegd worden door de bewustmaking van de artsen wat betreft deze pathologie en door het bestaan van een surveillancesysteem. De ziekte is dus systematischer in de differentiaal diagnose ingevoerd en er zijn middelen gegeven om autopsieën uit te voeren en dus om de diagnose te bevestigen. Er moet ook rekening worden gehouden met de verbetering van de diagnosetechnieken en met een betere kennis van de ziekte.

Jaarrapport Commissie CJD 18 Aantal nieuwe gevallen van CJD en vcjd in Groot-Brittannië en in België tussen 1988 en 1999 Cases/1,000,000 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 Global incidence/uk CJD/UK nvcjd/uk CJD/B 0,2 0,0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Year Link BSE-CJD? Tussen 1988 en 1999 schommelde de incidentie tussen 0,4 en 1,4 gevallen per miljoen inwoners. Als deze tendens na verloop van de jaren wordt bevestigd, zou de incidentie in België een beetje hoger kunnen liggen dan 1/1.000.000 inwoners/jaar. Bij het interpreteren van de resultaten zou dan rekening moeten worden gehouden met de veroudering van de bevolking. 1.b.2 In Groot-Brittannië Het eerste geval van vcjd in Groot-Brittannië trad op in 1995. In dat jaar werden 3 gevallen geregistreerd. In 1996 en 1997 steeg dit cijfer tot 10 gestegen en in 1998 bereikte het een piek met 18 gevallen. Het aantal gevallen is in 1999 lichtjes gedaald tot 13 bevestigde gevallen. Sinds 1995 is de algemene incidentie van de ziekte logischerwijze toegenomen. Deze toename wordt verklaard door het verschijnen van vcjd-gevallen en natuurlijk doordat alle vormen van de ziekte van CJD sindsdien actief worden opgespoord. Het is nog te vroeg om besluiten te trekken uit de evolutie van de incidentie, maar in 1999 blijkt de incidentie te verminderen. Het is bovendien interessant vast te stellen dat de incidentie van de andere vormen dan vcjd in de eerste twee jaar is gestegen en daarna weer is gedaald. De surveillance is echter nog te recent om besluiten trekken. Nog enkele opmerkingen : 1, Groot-Brittannië is het enige land waar een case-controlstudie wordt uitgevoerd. Voor elk geval met de sporadische vorm wordt een controlegeval geïdentificeerd en voor elk geval met de variant worden vier controlepersonen geïdentificeerd. 2, De genetische analyse van alle gevallen toont aan dat 79% van de sporadische gevallen methionine methionine zijn, terwijl 100% van de varianten dit genotype dragen. 2. Klinische kenmerken Voor de 14 in 1999 geïdentificeerde CJD-patiënten zijn de klinische kenmerken gekend. Het aantal nieuwe CJD gevallen in Groot-Brittannië komt uit de Internet website van de CJD Referentie Centrum in Edinburg. http://www.cjd.ed.ac.uk

Jaarrapport Commissie CJD 19 In 1998 en 1999 zijn alle gevallen van sporadische vorm. Resultaten van de retrospectieve studie versus resultaten 1998 en 1999 Retrospective study 1998 1999 Number of cases 100 9 14 Sporadic 96 9 14 Familial 4 0 0 Iatrogenic 0 0 0 Nv 0 0 0 Sex Ratio F/M 2/1 2/1 1/2 F 65 6 5 M 31 3 9 Age Age at death 63 (30-83) 63 (51-79) 63 (32-80) mean for female 64 60 63 mean for male 61 68 62 Disease duration within 1st year 81% 83% 100% More than 1 month 100% 100% 100% Mean 9 months (4-108) 9 months (2-38) 5,6 months (2-12) mean for female 11.4 months 11.5 months 4,7 months mean for male 6.4 months 4 months 6 months Symptoms Dementia 100% 100% 100% Cerebellar signs or Myoclonus 80% 83% 92% Pyramidal signs 50% 50% 87% Typical EEG 50% 50% 36% In 1999 zijn er twee maal minder vrouwen dan mannen getroffen. De sex-ratio is dus omgekeerd, vergeleken met vroegere resultaten. De gemiddelde leeftijd blijft volstrekt stabiel. De ziekte duurt altijd meer dan één maand en in 1999 is 100% van de patiënten in één jaar tijd overleden. In 1999 daalde de gemiddelde ziekteduur in vergelijking met de vroegere resultaten van 9 tot 5,6 maand. Het verschil is vooral merkbaar bij vrouwen. De symptomen die bijdragen aan de diagnose van de sporadische vorm zijn Snelle progressieve dementie Myoclonus Piramidale of extrapiramidale symptomen Akinetisch mutisme Snelle progressieve dementie treedt op in 100% van de gevallen. De percentages voor de andere symptomen variëren enigszins. In 1999 zijn de piramidale symptomen aanwezig bij 87% van de gevallen en de myoclonus bij 92% van de gevallen.

Jaarrapport Commissie CJD 20 De gegevens over akinetisch mutisme zijn onbekend voor 7 van de 14 gevallen en worden dus niet in de tabel vermeld. Het symtoom is opgetreden bij 3 van de 7 bekende gevallen. Wat betreft de aanvullende onderzoeken, kunnen we het volgende melden : In 1999 droeg het EEG slechts in 36% van de gevallen bij aan het stellen van de diagnose. Onder de 14 patiënten voor wie een dosering van het 14-3-3 eiwit uitgevoerd werd, bleken 12 resultaten positief. De genetische analyse bij 11 patiënten uitgevoerd. Het genotype was methionine-methionine bij 7 patiënten (64%), valine-valine bij 2 patiënten en methionine-valine bij 1 patiënt. Het aantal analysis is te laag om een vergelijking te maken maar de resultaten blijven binnen de grenzen van de al gepubliceerde cijfers. Het aantal homozygoten M-M onder de patiënten met de sporadische vorm (69%) is groter vergeleken met de verspreiding in de algemene bevolking (39%) ( 16 ). 3. Geografische kenmerken Door B. Van Everbroeck, UIA en S. Quoilin, WIV De incidentie is sinds het bestaan van het surveillancenetwerk in België (1998) lichtjes gestegen. Wat is de geografische oorsprong van de patiënten? Aantal CJD- gevallen in België en per regio tussen 1996 en 1999 Belgique Brussel Wallonie 99 98 97 96 Vlaanderen 0 2 4 6 8 10 12 14 16 In de bovenstaande grafiek blijkt dat het aantal gevallen duidelijk is gestegen in Vlaanderen. Deze toename, vastgesteld in 1998, is nog groter in 1999. In Wallonië is het aantal gevallen in 1998 gestegen, maar in 1999 is geen enkel geval gediagnosticeerd. De situatie in Brussel lijkt stabiel. Indien de verwachte incidentie 1 geval per miljoen inwoners per jaar telt, maakt het volgende deel uit van de verwachtingen : 6 gevallen per jaar in Vlaanderen 3 gevallen per jaar in Wallonië < 1 geval per jaar in Brussel In 1999 is de reële incidentie in Vlaanderen twee maal hoger dan de verwachte incidentie terwijl ze in Wallonië lager is. In alle regio maar voornamelijk in Brussel liggen de jaarlijkse cijfers te laag om een analyse te maken. Op de vier laatste jaren blijven de gegevens in het algemeen binnen de verwachte waarden. Het is dus te vroeg om conclusies te trekken in verband met de geobserveerde toename in Vlaanderen. Zal deze toename ook in 2000 optreden?

Jaarrapport Commissie CJD 21 Aantal CJD-gevallen tussen 1996 en 1999 per regio en gemiddelde incidentie/miljoen 96 97 98 99 Total Population Incidence/10 6 Vlaanderen 5 6 9 12 32 5,926,838 1.35 Wallonie 2 2 4 0 7 3,332,454 0.60 Brussel 2 0 1 2 4 954,460 1.31 België 9 8 14 14 43 10,213,752 1.10 Opm. : In de waarden van Wallonië zijn de patiënten toegevoegd van onbekende geografische oorsprong maar opgenomen in Franstalige ziekenhuizen. Naast deze regionale benadering is ook een provinciale benadering mogelijk. De onderstaande kaart toont de incidentie die is berekend voor elke provincie per miljoen inwoners voor de periode 1996-1999. Incidentie van CJD per miljoen inwoners per provincie voor de periode 1996-1999

Jaarrapport Commissie CJD 22 De kaart maakt een zuid-noordgradiënt duidelijk. Op basis van de berekende incidentie voor de vier laatste jaren, kunnen we het volgende stellen : de drie meest getroffen provincies zijn in toenemende volgorde de provincies West-Vlaanderen (incidentie tussen 1 en 1.49/1.000.000), Oost-Vlaanderen (incidentie tussen 1 en 1.49/1.000.000) en Antwerpen (>1.5 /1.000.000). De provincie Antwerpen lijkt de meest getroffen provincie te zijn en heeft een incidentie van 3.05/1.000.000 in 1998 en 1.98/1.000.000 in 1999, terwijl het jaarlijks aantal verwachte gevallen 1.6 is. In de provincie Oost-Vlaanderen is het aantal verwachte gevallen in 1999 verdubbeld : 2.94/1.000.000. Dit is de hoogste incidentie in 1999. In de provincies Namur en Luxembourg is tijdens de laatste vier jaar geen enkel geval geïdentificeerd. De andere provincies tellen minder dan één geval per miljoen inwoners per jaar. Is deze situatie normaal? Beantwoordend aan het adagium «wie zoekt die vindt», heeft de instelling van een surveillancenetwerk in 1998 een niet significante vermeerdering van de incidentie in België met zich gebracht. Wat betreft de geografische verspreiding is het te vroeg om te oordelen over deze geografische gradiënt. Verschillende factoren kunnen deze actuele tendens verklaren : 1. Toegang tot autopsieën Bestaan er culturele factoren die bepalen dat de families gemakkelijker instemmen met een autopsie of is er sprake van een grotere gevoeligheid van het medisch publiek in Vlaanderen? Wordt gemakkelijker toegang verleend tot referentiecentra in Vlaanderen? Om dit standpunt in te schatten, kan het aantal verwezen patiënten met vermoedelijke CJD-diagnose worden nagegaan. In 1998 en 1999 is niet verwezen naar de provincies van Waals-Brabant, Namur en Luxembourg. Een tweede factor waarmee rekening moet worden gehouden om de gradiënt te verklaren is de bevolkingsdichtheid. 2. Bevolkingdensiteit Deze drie provincies zijn ook de dunst bevolkte provincies. Er zou dan pas na een periode van 2,5 à 4 jaar een geval optreden. Om deze kwestie op te helderen, zal een uitgebreidere statistische analyse uitgevoerd worden op basis van de gegevens van 1998, 1999 en 2000. De voortzetting van de surveillance zal tevens de gelegenheid bieden om deze tendensen beter te bepalen. Indien de tendensen aanhouden of zelfs scherper worden, zouden middelen ter beschikking moeten worden gesteld om deze tendensen te kunnen verklaren.

rapport Commissie CJD 23 C. Situatie in Europa Het overleg tussen de verscheidene landen van de Europese Unie over de surveillance van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob gebeurt met twee groepen. De eerste groep verzamelt landen zoals Duitsland, Frankrijk, Spanje, Groot-Brittannië, Italië, Zwitserland, met name de landen die aanvankelijk het meest betrokken zijn bij BSE en CJD. Deze groep bestaat sinds 1995 en maakt deel uit van het Europees programma Biomed I. In 1998 stelde het referentielaboratorium van Edinburgh een tweede overleggroep samen. Deze maakt deel uit van het programma Biomed II. België behoort tot deze tweede overleggroep. 1.Epidemiologische opvolging Samenvattend kan worden gezegd dat de verschillende Europese landen een systeem hebben ingesteld om gegevens te verzamelen, hetzij via contacten tussen specialisten (bv.: Griekenland), hetzij via wettelijke verplichting (bv.: Zweden), hetzij via een eigen surveillancesysteem (bv.: België). Alleen Portugal heeft moeilijkheden om een surveillancesysteem uit te werken. 2. Epidemiologische resultaten Alle landen van de Europese Unie hebben ten minste één geval van CJD geregistreerd, ook Ijsland, waar een actief en retrospectief gevallenonderzoek is uitgevoerd. De frequentste vorm is de sporadische. Alleen Israël kent een grotere proportie gevallen met de familiale vorm. Deze treft vooral een bevolkingsgroep uit Libië. Drie landen hebben gevallen met de variante vorm aangegeven : tussen 1995 en 1999 telde Groot-Brittannië 53 gevallen en in 1999 identificeerde Frankrijk een tweede geval en Ierland een eerste geval. Tussen 1995 en 1999 zijn er in totaal 56 gevallen met de variante vorm geregistreerd. In de onderstaande tabel staat de waargenomen incidentie in 9 landen van de Europese Unie en Israël voor 1998 en 1999. Incidentie van waarschijnlijke en bevestigde CJD-gevallen (per 1.000.000) voor 9 Europese landen en Israël in 1998 en 1999 Great- Britain Belgium Denmark Finland Israel Italy Norway Sweden Portugal 1998 1,4 1,4 1,8 0.8 2.8 1 0,5 1,8? 1999 1,3 1,4 0,4 1.2 2 1,4 0,2 1,6 0,3 De resultaten van de landen die tot de Europese groep Biomed II behoren, worden verder vermeld. 2.a Denemarken Sinds 1997 geldt verplichte aangifte van alle vermoede gevallen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Denemarken telde 9 bevestigde gevallen in 1997, 10 in 1998 en 2 in 1999. Het bleken allemaal gevallen met de sporadische vorm te zijn. 2.b Finland In 1998 zijn vier gevallen bevestigd en in 1999 zes. Het waren allemaal gevallen met de sporadische vorm.

rapport Commissie CJD 24 2.c Groot-Brittannië In 1999 werden 161 patiënten doorverwezen, waaronder 77 CJD-gevallen. Van deze bevestigde en waarschijnlijke gevallen waren 56 van de sporadische, 6 van de iatrogene en 13 van de variante vorm. Tussen 1995 en 1999 zijn in totaal 53 vcjd-gevallen vastgesteld. De leeftijd van de vcjd-gevallen schommelt tussen 15 en 54 jaar. De gemiddelde leeftijd op het moment van het overlijden is 29 jaar. De sex-ratio bedraagt bijna 1. De gemiddelde duur van de ziekte is 14 maand. Alle gevallen waren methionine-methionine. Om eventuele gemiste diagnoses van CJD te vinden, werden 640 medische dossiers onderzocht van patiënten van 15 tot 44 jaar die tussen 1979 en 1996 overleden aan een neurologische aandoening. Uit het onderzoek is gebleken dat geen geval slecht werd geklasseerd. De toename van het aantal CJD- en vcjd-gevallen is dus waarschijnlijk niet alleen het gevolg van het surveillancenetwerk ( 17 ). Verschillende onderzoeksteams proberen nog steeds de omvang van de vcjd-epidemie in te schatten, rekening houdend met de karakteristieken van de infectieuze agens, de mogelijke blootstelling aan de prionproteïne, de incubatieperiode van de ziekte of de evolutie van de incidentie of van de mortaliteit van de ziekte. De schattingen blijven nog onduidelijk met enkele tiental gevallen tot meerdere miljoenen ( 18, 19, 20 ). 2.d Griekenland Sinds 1997 werden slechts 13 gevallen bevestigd. In 1999 werden 4 gevallen bevestigd, allen van de sporadische vorm. De incidentie voor Griekenland bedraagt 0,88/1.000.000. Er is nog geen verklaring gevonden voor het feit dat de incidentie op het Griekse eiland Kreta toeneemt met 2,85/1.000.000. 2.e Ierland Sinds 1996 is CJD een ziekte waarvoor verplichte aangifte geldt. Tussen 1980 en 1999 werden 31 gevallen vastgesteld : 29 gevallen met de sporadische vorm, 1 geval met de variante vorm en 1 geval met fatale familiale slaaploosheid tot gevolg. Op basis van een retrospectieve studie, uitgevoerd op de gevallen die vóór 1997 optraden, werd de incidentie geschat op 0,31/1.000.000 inwoners. In 1996 zijn 3 gevallen bevestigd : 2 met de sporadische vorm en 1 met de fatale familiale slaaploosheid tot gevolg. In 1998 zijn 6 gevallen met de sporadische vorm bevestigd. In 1999 zijn maar twee gevallen geregistreerd : één met de sporadische vorm en één met de variante vorm. In juli 1999 is een actieve surveillance gestart. Het tweede vcjd-geval buiten het Verenigd Koninkrijk is in Ierland vastgesteld. Een risicofactor van de vrouw was het feit dat zij tussen 1989 en 1995 in Groot-Brittannië verbleef. 2.f IJsland Voor de periode 1960-1970 werd een retrospectieve studie gemaakt. Drie bevestigde CJDgevallen werden geïdentificeerd en de incidentie bedraagt 0,5/1.000.000. Het laatste geval dateert van 1997. In 1999 zou er sprake zijn geweest van een geval, maar dit moet nog worden bevestigd. 2.g Israël In 1998 werden 7 gevallen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob gediagnosticeerd : 2 sporadische en 5 familiale vormen. In 1999 werden 5 gevallen met de familiale vorm geregistreerd. In vergelijking met voorgaande jaren verminderen deze cijfers. De familiale vormen zijn altijd talrijk geweest in dit land, doordat de ziekte is opgetreden te midden van een bepaalde etnische groep. Een analyse van het polymorfisme van codon 129 wordt uitgevoerd en toont een meerderheid van methionine-methionine.

rapport Commissie CJD 25 2.h Noorwegen Ziekte met verplichte aangifte sinds 1997. In 1998 zijn 2 gevallen met de sporadische vorm vastgesteld en in 1999 zijn drie gevallen verwezen, waarvan één diagnose nog niet is gekend. 2.i Portugal In 1999 zijn 4 patiënten verwezen : 2 zijn waarschijnlijke gevallen met de sporadische vorm. In dezelfde jaar trof BSE meer dan 350 koeien (op een totaal van 1.200.000). Hier is het nuttig te onderstrepen dat pas in 1998 beschermende maatregelen voor de voedselketen werden getroffen. 2.j Zweden 1997 : 11 sporadische gevallen en 2 waarschijnlijke gevallen. 1998 : 11 sporadische gevallen en 4 waarschijnlijke gevallen. 1999 : 7 sporadische gevallen. 2.k Andere In Frankrijk zijn iatrogene gevallen geregistreerd, alsook twee gevallen met de variante vorm. Voor deze twee gevallen werden geen specifieke risicofactoren gevonden. Ze waren nog nooit naar Groot-Brittannië gereisd en werden nooit blootgesteld aan een iatrogeen risico. In Italië zijn sinds 1993, 675 patiënten voor een vermoede CJD doorverwezen, 358 gevallen zijn bevestigd. De meeste gevallen zijn van de sporadisch vorm (83,5%). Bovendien zijn 49 gevallen met de familiale vorm en 2 gevallen met de iatrogene vorm vastgesteld, maar geen enkele variante vorm. In 1999 zijn 63 gevallen met de sporadische vorm en 9 gevallen met de familiale vorm vastgesteld.

rapport Commissie CJD 26 Boviene Spongiforme Encefalopathie Naar schatting zouden in Groot-Brittannië vóór het ontdekken van het risico 400.000 tot meer dan 700.000 door BSE besmette koeien in de voedselketen zijn opgenomen ( 21 ). Er moet bovendien rekening worden gehouden met de besmette koeien die nu nog in de voedingsketen worden opgenomen. Indien geen actieve opsporing wordt ingevoerd gaat het om dieren in de incubatieperiode en om een bepaald aantal dieren die de eerste symptomen tonen en niet door de worden gemeld door de veehouders die nochtans weten hoe ze de ziekte moeten herkennen. We kunnen ervan uitgaan dat waarschijnlijk een groot aantal personen aan het infectieuze agens is blootgesteld. A. Situatie in België Op basis van de kwantiteit van het Brits vlees die tijdens de kritische periode (1986-1995) is geïmporteerd en op basis van het aantal BSE-gevallen in ons land, is het redelijk te vermoeden dat het risico voor de Belgische bevolking laag is. Nochtans blijft het moeilijk om het risico precies in te schatten. Uit de cijfers van de «National Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Unit» van Edinburgh blijkt dat gedurende de kritische periode de invoer in België van Brits vlees, onder verschillende vorm, tot een maximum van 5% van de totale uitvoering naar de verschillende landen van de Europese Unie reikt. Wat betreft de melen en korrels voor het vee benadert de uitvoer 15% van het totaal. De surveillance van de ziekte is in 1990 gestart en het eerste geval van BSE is in België in oktober 1997 vastgesteld. In 1998 waren er 6 gevallen van de dolle koeien. In 1999 zijn er 3 gevallen bevestigd. Tussen 1990 en 1999 zijn er dus in het totaal 10 gevallen geregistreerd. De gevallen traden op in zes Belgische provincies (Hainaut, Liège, Luxembourg, Namur, Oost-Vlaanderen et West-Vlaanderen). Aantal nieuwe BSE-gevallen in België tussen 1990 en 1999 4 3 2 1 0 90 91 92 93 94 95 96 97/1 97/2 97/3 97/4 98/1 98/2 98/3 98/4 99/1 99/2 99/3 99/4 Trimester Surveillance started Opm. : de surveillance van BSE begon in België in het jaar 1990 door de classificatie van BSE als ziekte waarvoor aangifteplicht geldt. Voor elk BSE-geval is een onderzoek om de oorsprong van de besmetting te bepalen. In twee gevallen is aangetoond dat dierlijk meel in het veevoer is verwerkt. Het meel werd vóór 1994 verspreid en dus vóór de beslissing om het gebruik van dierlijke meel in veevoeder te verbieden ( 22 ). In de andere gevallen werd er geen precieze oorzaak geïdentificeerd. Er was ook geen verband tussen de verschillende gevallen. De hypothesen voor de besmetting zijn hieronder samengevat ( 23 ):