Richtlijn verworven aplastische anemie Stijn Halkes Afdeling hematologie LUMC Subwerkgroep aplastische anemie Nederlandse Vereniging voor Hematologie
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: Stijn Halkes Afdeling Hematologie, LUMC Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling
Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen
Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie (AA) bij volwassenen Incidentie 2-3 per miljoen per jaar Incidentie per miljoen per jaar per leeftijdscategorie (Maluf, Haematologica 2009)
Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen Hypoplastisch beenmerg met pancytopenie Congenitaal versus verworven
Congenitale aplastische anemie bij kinderen Fanconi anemie autosomaal recessief hoge frequentie spontane chromosoombreuken vaak groeiretardatie, afwijkingen skelet, nieren, huid Predispositie maligniteiten Dyskeratosis congenita overerving afhankelijk van type mutatie verkorte telomeren gehyperpigmenteerde rash nageldystrofie mucosale leukoplakie scala andere kenmerken predispositie maligniteiten
Congenitale aplastische anemie ook bij volwassenen? Fanconi anemie 25-30% van patiënten hebben geen of nauwelijks uiterlijke afwijkingen Dyskeratosis congenita Van patiënten met verworven aplastische anemie lijkt 10-15% ook genetische mutaties te hebben die leiden tot een vorm van dyskeratosis congenita, telomeer ziekte In families van deze patiënten is een toegenomen incidentie van longfibrose, levercirrose, MDS en vroegtijdig grijze haren
Congenitale aplastische anemie ook bij volwassenen? Fanconi anemie 25-30% van patiënten hebben geen of nauwelijks uiterlijke afwijkingen Advies: < 40 jaar Mitomycine gevoeligheid test doen Dyskeratosis congenita Van patiënten met verworven aplastische anemie lijkt 10-15% ook genetische mutaties te hebben die leiden tot een vorm van dyskeratosis congenita In families van deze patiënten is een toegenomen incidentie van longfibrose, levercirrose, MDS en vroegtijdig grijze haren Advies: bij verdachte (familie) anamnese: gerichte mutatie analyse doen
Diagnostiek en behandeling AA bij volwassenen Etiologie Immuun-gemedieerd? idiopathisch (80%) viraal-geassocieerd (hepatitis non-a,b,c, CMV, EBV, HIV, HHV-6) geneesmiddelen, chemicaliën zelden: zwangerschap, SLE, thymoom, eosinofiele fasciitis
Hypothese over ontstaan AA bij volwassenen
Immuun suppressieve therapie met Anti Thymocyten Globuline (ATG) bij AA ATG Injectie menselijke thymuscellen in paard polyclonale antistoffen, deels humaan specifiek Brand Cells for immunisation Animal Dose ATGAM Human Thymocytes Horse 40 mg/kg/day for 4 days Lymphoglobulin Human Thymocytes Horse 15 mg/kg/day for 5 days
Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen Frickhofen Blood 2003
Ontwikkeling van nieuw ATG met intensievere T cel suppressie Brand Cells for immunisation Animal Dose ATGAM Human Thymocytes Horse 40 mg/kg/day for 4 days Lymphoglobulin Human Thymocytes Horse 15 mg/kg/day for 5 days Thymoglobulin Human Thymocytes Rabbit 3.75 mg/kg/day for 5 days
Superieure T cel depletie na konijn-atg 2011: Gerandomiseerde studie konijn- versus paard-atg Na konijn-atg langere en diepere T cel depletie Scheinberg NEJM 2011
Inferieure ziekte respons na konijn-atg 2011: Gerandomiseerde studie konijn- versus paard-atg Na konijn-atg lager respons percentage Scheinberg NEJM 2011
Inferieure ziekte respons na konijn-atg Cohort analyse LUMC (hoge dosis konijn-atg) 2000-2007: paard-atg Respons percentage 69% 2008-2010: konijn-atg Respons percentage 33% Richtlijn 2013: Gebasseerd op NIH studie en Nederlandse analyse heeft ATGAM de voorkeur als eerste lijn behandeling van AA ten opzichte van Thymoglobuline Halkes NEJM 2011
Alternatief voor ATG: allogene stam cel transplantatie Allogene stam cel transplantatie Bij patiënten met aplastische anemie voorkeur voor beenmerg als bron stamcellen Bacigalupo Haematol 2012
Behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen ATG beperkte toxiciteit ouderen, comorbiditeit deel lange remissie/curatie tijd tot ontstaan effect risico recidief sec. bloedziektes +/-15% + - HSCT snel herstel neutrofielen kans sec. bloedziektes in opzet curatief graft falen graft-versus-host ziekte TRM
AlloSCT versus ATG in AA Voor zowel allosct als ATG geldt: hoe jonger de patiënt hoe beter het resultaat
AlloSCT versus ATG in AA Slechts 1 grote retrospectieve vergelijking IST versus HSCT Locasciulli Haematologica 2007
Lange termijn effecten ATG in AA Late complicaties na behandeling met ATG Uitgroei GPI deficiënte klonen: PNH kloon bij diagnose: 40% Omvang PNH kloon stijgend na ATG: 15% Omvang PNH kloon >50%: 9% Advies: minimaal jaarlijks PNH kloon meten
Lange termijn effecten ATG in AA Late complicaties na behandeling met ATG Recidief aplastische anemie Bij afbouwen ciclosporine Bij zwangerschap (retrospectieve analyse EBMT 6/32 recidief)
Lange termijn effecten ATG in AA Late complicaties na behandeling met ATG Ontstaan MDS AML solide maligiteit 60% 50% 40% 30% Maligniteit Solide tumor MDS-AML 20% 10% 0% 3 jaar 6 jaar 7 jaar 10 jaar 11 jaar 15 jaar 15 jaar 25 jaar Incidentie van maligniteiten in patienten met verworven aplastische anemie na behandeling met IST (met ATG). (Frickhofen Blood 2003, Rosenfeld JAMA 2003, Tichelli Leuk and Lymphoma 1994, Paquette Blood 1995, Scheinberg, JAMA 2010, Tichelli Blood 2011). Advies: minimaal één maal BMP doen na bereiken respons op ATG
Behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen Hoe nu te behandelen?
Lange termijn effecten ATG in AA Tekortkomingen Weinig prospectieve studies Kleine aantal patiënten Huidige richtlijnen gebasseerd op oude data Huidige richtlijnen gebasseerd op data uit diverse populaties ATG is geen standaard geneesmiddel
Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen Toekomst Januari 2014 Start NVvH registry aplastische anemie volwassenen Doel: Evalueren behandeling AA
Voorwerk: responsen na eerste lijn behandeling met ATG in LUMC en AMC 100% 80% 60% 65% 38% 50% CR 40% PR NR Died 20% 0% 3 months 6 months 3 months 6 months 3 months 6 months LYMFO (n=65) THYMO (n=14) ATGAM (n=12) LUMC 1980-2008 Leeftijd gemiddeld 36 jaar LUMC, AMC 2009-2011 Leeftijd gemiddeld 39 jaar LUMC, AMC 2011-2013 Leeftijd gemiddeld 48 jaar
Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen Toekomst Januari 2014 Start NVvH registry aplastische anemie volwassenen Doel: Evalueren behandeling AA Alle patiënten in NVvH register aplastischeanemie@lumc.nl
Diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie bij volwassenen