Synto in de eerste lijn

Synto in de eerste lijn Een literatuuronderzoek naar actief versus expectatief management in het nageboortetijdperk C. Haenen-IJsselstijn & A. Kuiterman Vroedvrouwenschool Maastricht Maart 2005 C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 1

Voorwoord Met enthousiasme hebben we de afgelopen maanden gewerkt aan onze afstudeeropdracht. Deze opdracht maakt deel uit van de opleiding tot verloskundige aan de Vroedvrouwenschool in Maastricht. Op basis van een literatuuronderzoek dient een onderwerp uitgewerkt te worden dat relevant is voor de eerstelijns verloskunde in Nederland. Wij hebben gekozen voor een onderzoek naar een actief versus een expectatief beleid in het nageboortetijdperk als onderwerp voor deze scriptie. Onze interesse voor dit onderwerp werd gewekt in de praktijk. We constateerden verschillen in werkwijze tijdens de begeleiding van het nageboortetijdperk in de eerste en tweede lijn. In de eerste lijn wordt oxytocine gegeven op indicatie en in de tweede lijn wordt steeds vaker het nageboortetijdperk actief geleid. Bij beide beroepsgroepen is dit beleid op onderzoek gebaseerd. Kortom een discrepantie die we de moeite waard vonden om nader te onderzoeken. Enkele mensen hebben een speciale bijdrage geleverd aan het tot stand komen van deze scriptie. Deze personen willen we op deze plek in het bijzonder noemen. Allereerst willen wij Mw. Herschderfer bedanken voor de uitgebreide informatie over het LENTE-onderzoek, het beantwoorden van vragen en ons daarmee te stimuleren om aan dit onderwerp te werken. Daarnaast een woord van dank voor onze begeleiders vanuit de opleiding: Bert Zeegers en Marja van Deursen. Regelmatig hebben we van gedachten gewisseld over de inhoud van de scriptie. Als laatste, maar zeker niet als minste willen wij het thuisfront bedanken. Door jullie hebben wij steeds weer de ruimte gekregen om aan deze afstudeeropdracht te werken. Door jullie enthousiasme werd onze motivatie telkens opnieuw aangewakkerd om door te gaan en deze scriptie te voltooien. Wij hopen dat deze scriptie een aanzet is om opnieuw na te denken over het gevoerde beleid ten aanzien van het nageboorte tijdperk. Chris Haenen-IJsselstijn & Alie Kuiterman C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 2

Samenvatting Achtergrond In deze afstudeeropdracht is een literatuuronderzoek uitgewerkt rondom een actief versus een expectatief beleid tijdens het nageboortetijdperk. Hierbij heeft de vraag centraal gestaan of actief leiden van het nageboortetijdperk bij low risk zwangeren voordelen oplevert in vergelijking met een expectatief beleid. Aanleiding om dit onderwerp te bestuderen is, de discrepantie die er in Nederland is, in de werkwijze tussen de verloskundige zorgverleners in de eerste en de tweedelijn. De scriptie is een examenonderdeel voor het behalen van het diploma van verloskundige aan de Vroedvrouwenschool in Maastricht. Doel Het doel van de afstudeeropdracht is om een kritische bezinning te geven op de beschikbare literatuur over het beleid tijdens het nageboortetijdperk. Methode Via een literatuurrecherche in Pubmed zijn relevante artikelen verzameld en vervolgens geanalyseerd. Resultaten Uit het onderzoek blijkt dat actief management leidt tot minder hemorragie post partum (Cochrane: RR = 0.47 [95% CI 0.27-0.82], Lente-onderzoek: RR = 0.50 [95% CI 0.36-0.71]). Daarnaast wordt bij een actief beleid een laag Hbgehalte in de eerste week vaker voorkómen (RR = 0.29 [95% CI 0.19-0.44]) en wordt de duur van het nageboortetijdperk beperkt (RR = 0.18 [95% CI 0.14-0.23]). Er is echter geen duidelijke conclusie te trekken met betrekking tot de klinische relevantie van het bloedverlies en het welbevinden/subjectieve klachten van de kraamvrouw. Een ander voordeel van een actief beleid is de afname van het aantal vrouwen dat een belaste obstetrische anamnese krijgt ten gevolge van een HPP. In de verschillende onderzoeken zijn geen risico s naar voren gekomen door het gebruik van oxytocine. Vermeende complicaties als misselijkheid, braken, hoofdpijn en een verhoogd risico op een manuele placentaverwijdering, zijn duidelijk gerelateerd aan het gebruik van ergometrine en niet aan oxytocine. In de literatuur zijn aanwijzingen gevonden dat 10 ie oxytocine de hoeveelheid bloedverlies meer beperkt dan 5 ie. Het tijdstip van toedienen, direct na de geboorte van de eerste schouder of nadat de placenta is ontwikkeld, heeft géén invloed op de hoeveelheid bloedverlies. Conclusies Geconcludeerd wordt dat het actief leiden van het nageboortetijdperk leidt tot minder hemorragie post partum. Daarnaast wordt bij een actief beleid een laag Hb-gehalte vaker voorkómen en wordt de duur van het nageboortetijdperk beperkt. Er is echter geen duidelijke conclusie te trekken met betrekking tot de klinische relevantie van het bloedverlies en het welbevinden/subjectieve klachten van de kraamvrouw. Aanbevolen wordt om het landelijk verloskundig beleid met betrekking tot het leiden van het nageboortetijdperk opnieuw in beschouwing te nemen. Hiertoe is het onderwerp aangemeld bij de Verloskundige Adviesraad Standaarden van de KNOV. Indien besloten wordt om oxytocine toe te dienen wordt aanbevolen om 10 ie intramusculair te geven. Er is géén meerwaarde gevonden in de onderzoeken, om oxytocine vroeg toe te dienen. Ook alternatieve methoden, zoals bijvoorbeeld het toedienen van oxytocine via de navelstrengvene zullen verder onderzocht moeten worden in grotere studiegroepen, om de voordelen hiervan te bekrachtigen. C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 3

Inhoudsopgave 1. Inleiding pag. 1 2. Literatuuranalyse pag. 2 2.1. Algemeen pag. 2 2.2. Cochrane review pag. 3 2.3. Overige reviews pag. 5 2.4. Lente-onderzoek pag. 5 2.5. Hoeveelheid van toediening pag. 6 2.6. Tijdstip van toediening pag. 7 2.7. Laag Hb, welbevinden en postnatale depressie pag. 8 2.8. Alternatieve interventies met oxytocine pag. 8 3. Beschouwing pag. 9 4. Eindconclusies en aanbevelingen pag. 11 Literatuurlijst Bijlage: LVR tabellen C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 4

1. Inleiding In Nederland verschilt de werkwijze met betrekking tot het begeleiden van het nageboortetijdperk tussen de verloskundige zorgverleners in de eerste en tweede lijn. In de eerste lijn wordt in principe een expectatief beleid nagestreefd, tenzij er een indicatie is om actief te leiden. In verschillende ziekenhuizen wordt het nageboortetijdperk routinematig actief geleid 1,2. Hoewel er in het algemeen voldoende evidence is dat actief management van het nageboortetijdperk de incidentie van post partum hemorragie reduceert, is onduidelijk of dit ook geldt voor low risk populaties. Ook is er discussie over wat onder actief management moet worden verstaan. Hiervoor bestaat geen eenduidige definitie. In de meeste literatuur wordt onder actief leiden verstaan het routinematig profylactisch toedienen van oxytocica, snelle afnaveling, controlled cord traction en al of niet uterus massage 3,4. In de eerstelijns situatie in Nederland wordt hiermee bedoeld het direct na de geboorte van het kind intramusculair toedienen van 5 10 ie oxytocine. In deze scriptie wordt onder actief leiden uitsluitend verstaan het profylactisch intramusculair toedienen van het oxytocine. Internationaal wordt Haemorrhagia Post Partum (HPP) gedefinieerd als meer dan 500 ml bloedverlies binnen 24 uur post partum 3,5. In Nederland verstaat men onder HPP bloedverlies van meer dan 1000 ml/24 uur 2,6. Dit komt voor bij 5% van de bevallingen. In deze scriptie wordt de Nederlandse definitie van HPP gehanteerd. De gezamenlijk Nederlandse opleidingen tot verloskundigen hebben drie indicaties geformuleerd voor het actief leiden van het nageboortetijdperk in een eerstelijns situatie 7 : HPP of manuele placentaverwijding in de anamnese; weeënzwakte; bewezen anemie: Hb < 6.0-6.5 mmol/l en afwijkend MCV. In andere literatuur 2,6,8 worden ook snelle bevallingen, fundus expressie en hoge pariteit, forse uitzetting, meerlingzwangerschap, langdurige ontsluiting en langdurige uitdrijving genoemd als predisponerende factoren voor uterus atonie. Uterus atonie is in 75-90% van de gevallen de oorzaak van HPP. Door deze onduidelijkheden kan het voor verloskundigen relevant zijn om te weten, wat de resultaten zijn van verschillende onderzoeken op het gebied van actief versus expectatief management in het nageboortetijdperk, ook in low risk populaties. Het doel van deze scriptie is een kritische bezinning op beschikbare literatuur te geven. De hierboven geschetste problematiek heeft geleid tot de volgende onderzoeksvraag voor deze afstudeeropdracht: Heeft actief leiden van het nageboortetijdperk bij low risk zwangeren voordelen in vergelijking met een expectatief beleid? Onder voordelen wordt onder andere verstaan het beperken van de hoeveelheid bloedverlies, het voorkómen van een laag Hb-gehalte post partum, het bevorderen van C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 1

het welbevinden van de vrouw, het verkorten van de duur van het nageboortetijdperk en het voorkómen van een belaste obstetrisch anamnese. Deze onderzoeksvraag roept een aantal deelvragen op: 1. Hoe vaak komt een HPP voor bij het actief leiden in vergelijking met een expectatief beleid? 2. Welke risico s zijn er bij routinematig actief leiden van het nageboortetijdperk? 3. Wat zijn de overwegingen om het nageboortetijdperk wel of niet actief te leiden? Om wetenschappelijke informatie over het onderwerp te vinden is een literatuuronderzoek uitgevoerd in Pubmed. Als zoektermen zijn hiervoor gebruikt: postpartum haemorrhage oxytocin management third stage labour Er is gezocht in de periode van 01/01/94 t/m 01/07/04. Dit leverde 183 titels op. Op basis van deze titels is een eerste selectie gemaakt. Als selectiecriteria zijn o.a. gehanteerd: artikelen in het Engels, artikelen met abstract en artikelen die het gebruik van oxytocine als uterotonicum beschrijven. Artikelen over prostaglandines (als misoprostol) en secale alkaloïden (ergometrines) zijn buiten beschouwing gelaten, evenals artikelen over de intraveneuze toepassing van oxytocine. Op deze manier resteerde een set abstracts op basis waarvan verdere selectie van relevante artikelen volgde. Van deze relevante artikelen is met de related articles - optie in Pubmed opnieuw een zoektocht gestart, die met dezelfde selectiecriteria werd geanalyseerd. Uiteindelijk werd een twintigtal artikelen verkregen, die gebruikt is voor deze scriptie. Naast het literatuuronderzoek is contact gezocht met Mw. K. Herschderfer 9. Zij heeft samen met collega s eind jaren negentig het LENTE-onderzoek (LEiding Nageboorte Tijdperk Eerste lijn) uitgevoerd. Via haar is informatie over de opzet en de resultaten van dit onderzoek verkregen 10. In deze scriptie wordt eerst een analyse gemaakt van de geselecteerde literatuur. Vervolgens vindt een kritische beschouwing van deze literatuur plaats en de scriptie wordt afgesloten met conclusies en enkele aanbevelingen. 2. Literatuuranalyse 2.1 Algemeen Wereldwijd is HPP één van de belangrijkste oorzaken van maternale sterfte. Per jaar sterven meer dan 600.000 vrouwen aan de gevolgen van zwangerschap of aan complicaties tijdens de baring of het kraambed. De helft van deze sterfte wordt veroorzaakt door ernstig bloedverlies 5. De incidentie van post partum bloedverlies > 500 ml wordt geschat op 4-6 % van alle zwangerschappen 8. In Nederland in de eerstelijns situatie, komt een HPP, waarbij wordt uitgegaan van > 1000 ml bloedverlies, bij 2.5% van de vrouwen voor. Dit blijkt uit de gegevens van de LVR-1 over de laatste 10 jaar (zie bijlage). Het herhalingsrisico stijgt naar gemiddeld 13.6%. Een fluxus in de anamnese is een indicatie om bij een volgende C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 2

zwangerschap in het ziekenhuis te bevallen en het nageboortetijdperk actief te leiden 11. Voor het actief leiden van het nageboortetijdperk is oxytocine het middel van eerste keus 4,6. Oxytocine is een lichaamseigen stof, die wordt aangemaakt in de hypofyse achterkwab. Het veroorzaakt ritmische contracties van de uterus, maar ook van de myoepitheliale cellen rond de alveoli van de lacterende borst, waardoor de lediging van de melkklier gestimuleerd wordt. Synthetisch oxytocine wordt voor meerdere doeleinden toegepast in de verloskunde 12. Het wordt gebruikt om de baring in te leiden of de weeënactiviteit bij te stimuleren. Daarnaast wordt het ook post partum toegediend ter voorkoming of behandeling van hemorragie en een vastzittende placenta. Bij intramusculaire toediening van oxytocine werkt dit binnen twee tot vier minuten. De halfwaardetijd is 3-17 minuten. De kosten van oxytocine zijn anno 2004 0,55 voor 5 ie/ml 12. LVR-1 cijfers voor de eerstelijns situatie laten zien dat het toepassen van medicatie na de geboorte van het kind de laatste jaren nauwelijks varieert (grafiek 1). Wel is er een toename van het gebruik van oxytocine waar te nemen en een vermindering van het gebruik van andere middelen, waaronder ergometrines en prostaglandine-analoga. 70.0 60.0 50.0 geen medicatie % 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 jaar 2000 2001 2002 2003 medicatie na geboorte kind oxytocine Grafiek 1: Gebruik van medicatie in nageboortetijdperk volgens LVR-1. 2.2 Cochrane review Een Cochrane review 13 beschrijft een meta-analyse van vijf randomized controlled trials (RCT s) over actief versus expectatief beleid in het nageboortetijdperk. Deze studies zijn allemaal uitgevoerd in maternal hospitals. In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de beschreven onderzoeken. C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 3

Tabel 1: Overzicht van de verschillende onderzoeken in het Cochrane Review. RCT Jaar Medicatie Aantal deelnemers Low risk voor HPP Abu Dhabi 1997 Oxytocine 1648 Nee Brighton 1993 Syntometrine 193 Ja Bristol 1988 Syntometrine 1695 Ja Dublin 1990 Ergometrine 1429 Ja Hinchingbrooke 1998 Syntometrine 1512 Ja Voor alle studies geldt dat de randomisatie goed is uitgevoerd, maar dat het door het type interventie onmogelijk is om het onderzoek blind uit te voeren. Hierdoor is er een risico op assesment bias. Echter de effecten hiervan zijn minimaal gebleken, doordat er objectieve indicaties waren voor bloedverlies en klinische schattingen. In vier studies zijn de resultaten weergegeven voor twee groepen. Eén groep betreft uitsluitend low risk op HPP zwangeren en één groep betreft low en high risk zwangeren (zie tabel 1). De exacte exclusie criteria verschillen per onderzoek. In het algemeen behoren tot de laag risico groep: à terme gezonde zwangeren met als exclusie criteria: HPP in anamnese, hartpatiënten, meerlingzwangerschap en stuitligging. De belangrijkste resultaten van de meta-analyse die zijn samengevat in tabel 2. Tabel 2: Resultaten uit Cochrane review voor zwangeren met laag risico op HPP. Uitkomstmaat Relatieve Risico (95% CI) Bloedverlies (500-1000 ml) 0.34 (0.27-0.43) HPP (1000 ml) 0.47 (0.27-0.82) Anemie post partum (24-48 uur) 0.29 (0.19-0.44) Gebruik therapeutisch oxytocine 0.16 (0.12-0.21) Duur nageboortetijdperk >20 min. 0.18 (0.14-0.23) De spreiding in de cijfers in de groep zwangeren met een laag risico voor HPP is groter tussen de verschillende RCT s, dan in de groep alle zwangeren. Het optreden van misselijkheid, braken, hoofdpijn en hypertensie is duidelijk gerelateerd aan het gebruik van ergometrine en niet aan het gebruik van oxytocine. Deze bevinding wordt bevestigd in een ander Cochrane Review van McDonalds et.al. 14. Een significant verhoogd risico (RR = 19.51, 95% CI 2.62-145,37) op een manuele placenta verwijdering na actief leiden wordt alleen gevonden in de Dublin studie. In deze studie werd als uterotonicum ergometrine gebruikt. In de andere studies uit het Cochrane review, waarin oxytocine werd gebruikt, wordt dit niet geconstateerd. Er worden geen significante nadelen voor de pasgeborene geconstateerd. Gekeken werd onder andere naar een Apgar score < 7 na vijf minuten, opname op couveuseafdeling en icterus neonatorum. De slotconclusie van de meta-analyse is dat actief leiden van het nageboortetijdperk de voorkeur heeft boven expectatief management in hospital settings. Voor bevallingen in thuissituaties, zowel in de geïndustrialiseerde wereld als in ontwikkelingslanden wordt meer onderzoek aanbevolen. C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 4

2.3 Overige reviews Na het verschijnen van het Cochrane review zijn verschillende overzichtsartikelen verschenen over het leiden van het nageboortetijdperk. Hierbij is de invalshoek, waarop de gegevens benaderd werden, steeds anders geweest. Zo geeft Brucker 15 een evidence-based benadering van zowel conventionele als alternatieve methoden om het nageboortetijdperk te leiden. McCormick et.al 16 beschrijven onderzoeken naar de meest effectieve methode om HPP te voorkómen in ontwikkelingslanden. Elbourne et.al. 17 gaan in op het profylactisch gebruik van oxytocine in het nageboortetijdperk. Een overzicht van verschillende strategieën, die momenteel toegepast worden ter preventie van HPP wordt gegeven door Chong et al. 18. Tenslotte vat, de al eerder genoemde McDonalds 14, de resultaten van verschillende onderzoeken samen, waarin het gebruik van syntometrine en oxytocine worden vergeleken. De overall conclusie op basis van deze literatuur is dat actief leiden van het nageboortetijdperk de voorkeur heeft en dat oxytocine hierbij het middel van eerste keus is. 2.4 Lente-onderzoek In Nederland is eind jaren 90 een groot onderzoek uitgevoerd waarin een actief beleid in het nageboortetijdperk vergeleken is met een expectatief beleid 9,10. Deze studie, het Lente-onderzoek, is speciaal gericht op de Nederlandse eerstelijns populatie. Verloskundigen die bekwaam zijn in het voeren van zowel actief leiden op indicatie als een afwachtend beleid in het nageboortetijdperk hebben de metingen uitgevoerd. Onder actief leiden wordt in dit onderzoek uitsluitend verstaan het direct na de geboorte van het kind toedienen van 5 ie oxytocine i.m. De hypothese bij aanvang van het onderzoek was, dat het routinematig actief leiden van het nageboortetijdperk in een low risk populatie zwangeren de incidentie van HPP en de negatieve korte en lange termijn effecten zou verlagen. In totaal werden 1704 zwangeren gerandomiseerd voor dit onderzoek, 859 in de groep actief beleid en 845 in de groep afwachtend beleid. Gekeken is, als primaire parameter, naar de hoeveelheid bloedverlies en naar secundaire parameters, waaronder verwijzingen naar de tweede lijn direct post partum, Hb gehaltes (36 uur, 4-6 dagen en 6 weken p.p.), borstvoedingscijfers (1 week en 3 maanden post partum) en vermoeidheid (3 maanden p.p.). De hoeveelheid bloedverlies is volgens protocol nauwkeurig vastgelegd (gewogen) en berust niet op schattingen. Aan de hand van verschillende vragenlijsten, die speciaal ontworpen zijn voor het Lente-onderzoek is post partum een beeld verkregen over het welbevinden. In de eerste dagen post partum, na zes weken en na drie maanden is onderzoek verricht. Ook het hemoglobinegehalte werd in dit onderzoek meegenomen. De resultaten van het onderzoek laten zien dat actief management leidt tot een verlaagd risico (RR 0.50 [95 % CI 0.36-0.71]) op zowel bloedverlies >500 ml als bloedverlies >1000 ml (grafiek 2). Daarnaast worden ook significante verschillen geconstateerd in het risico op anemie op de eerste (RR = 1.5 [CI 1.2-2.0]) en vierde de tot zesde dag post partum (RR = 1.7 [CI 1.3-2.3]) en in het risico op gebruik van therapeutisch uterotonica in het nageboortetijdperk (RR = 0.32 [CI 0.25-0.47]). Voor de parameters als het geven C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 5

van borstvoeding na 3 maanden en vermoeidheid is er geen statistisch significant verschil waar te nemen tussen de beide onderzoeksgroepen. 80 % van populatie 70 60 50 40 30 20 10 0 Actief beleid Afwachtend beleid < 500 500-999 1000-1499 >1500 Bloedverlies (ml) Grafiek 2: Bloedverlies tussen actief en afwachtend beleid bij low risk populatie. De resultaten, die betrekking hebben op de borstvoeding en de vermoeidheid na drie maanden, laten geen significante verschillen zien (RR = 0.98 [95% CI 0.70-1.2] resp. R = 0,96 [95% CI 0.74-1.3]). Op basis hiervan wordt door Herschderfer et.al. 10 geconcludeerd dat het bloedverlies geen klinische relevante gevolgen heeft. Wat opvalt in de cijfers van het Lente-onderzoek is dat het percentage vrouwen dat is doorverwezen naar de tweede lijn lager is, dan men verwacht op basis van het percentage vrouwen met HPP (tabel 3). In beide onderzoeksgroepen komt dit naar voren. Herschderfer et.al. gaan hier niet verder op in. Tabel 3: Overzicht voorkomen van HPP en verwijzingen 2 e lijn uit Lente-onderzoek. Uitkomstmaat Actief Expectatief HPP > 1000 ml 54/851 6.3 % 99/835 11,9 % Verwijzing 2 e lijn 22/851 2.6 % 29/835 3,5 % Verwijzing t.o.v. HPP 22/54 40.7 % 29/99 29,3 % Een verklaring hiervoor kan zijn dat Nederlandse verloskundigen zich in hun beleidskeuze laten leiden door symptomen als stoppen van het bloeden en bleek/onwel worden, naast het inschatten van het bloedverlies. De slotconclusies van het Lente-onderzoek luiden dat actief management van het nageboortetijdperk leidt tot verminderd risico op HPP en ernstig HPP bij een groep vrouwen met lage obstetrische risico s. Er zijn echter geen significante verschillen aangetoond in de twee onderzoeksgroepen, die klinisch relevant zijn. 2.5 Hoeveelheid van toediening In de literatuur worden verschillen gevonden in de toe te dienen hoeveelheid oxytocine bij het actief leiden van het nageboortetijdperk (tabel 4). Onderscheid moet daarbij worden gemaakt of de dosering is bedoeld ter preventie (routinematig of op C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 6

indicatie) of theraepeutisch van een HPP. McDonalds et. al. 14 beschrijven een metaanalyse waarin syntometrine vergeleken wordt met oxytocine bij het actief leiden van het nageboortetijdperk. Uit deze studie blijkt dat in vergelijking met syntometrine, 5 ie oxytocine een Odds Ratio heeft van 0.43 [95% CI 0.23-0.83] op bloedverlies van 500-1000 ml en 10 ie 0.85 [95 % CI 0.73-0.98]. Voor HPP zijn de verschillen niet significant. Tabel 4: Overzicht van de hoeveelheid oxytocine in verschillende onderzoeken. Bron Jaar Medicatie Hoeveelheid Toepassing Abu Dhabi 13. 1997 Oxytocine 10 ie i.m. preventief Herschderfer 10 1997 Oxytocine 5 ie i.m. preventief NVOG 2 1998 Oxytocine 5-10 ie i.m. en i.v. preventief en therapeutisch Handleiding Geneesmiddelen VVS 19 2001 Oxytocine 10 ie i.m. preventief en therapeutisch Jackson et.al. 20 2001 Oxytocine 20 ie/500 ml preventief i.v. ICM + FIGO 4 2003 Oxytocine 10 ie i.m. preventief Farmacotherapeutisch 2004 Oxytocine 2-5 ie i.m. therapeutisch Kompas 12 McDonalds 14 2004 Syntometrine 0,5 mg + 5iE preventief Oxytocine 5 ie en10ie i.m Huh et. al. 21 2004 Oxytocine 10 ie i.m. preventief 2.6 Tijdstip van toediening Of het tijdstip, waarop oxytocine wordt gespoten, van invloed is op de werking van het middel, is onderzocht in een dubbelblind randomized controlled trial 21. De opzet van deze studie was om het tijdstip van toedienen van oxytocine, aan het begin of aan het eind van het nageboortetijdperk, te onderzoeken en deze met elkaar te vergelijken. De eerste groep van 27 personen kreeg 10 ie oxytocine toegediend, zodra de eerste schouder van de baby was geboren. De tweede groep van 24 personen kreeg oxytocine nadat de placenta was ontwikkeld. De conclusie van dit onderzoek is dat bloedverlies (> 500 ml) minder vaak voorkomt in de groep die oxytocine krijgt toegediend, nadat de placenta ontwikkeld is (0 vs. 14.8%, p = 0.049). Opgemerkt wordt dat het hier om een relatief kleine onderzoekspopulatie gaat. In een ander dubbelblinde RTC 20 is dit eveneens onderzocht. Hierbij kreeg een groep van 745 personen 20 ie oxytocine, opgelost in 500 cc infuus vloeistof, intraveneus, zodra de voorste schouder van de baby geboren was. Deze groep werd vergeleken met een groep, bestaande uit 741 personen die de oxytocine kreeg toegediend nadat de placenta was geboren. De conclusie van dit onderzoek is, dat het vroeg toedienen van oxytocine, geen invloed heeft op de hoeveelheid bloedverlies, in vergelijking met het toedienen nadat de placenta is geboren (OR 0.92 [95% CI 0.59-1.43]). In dit onderzoek is ook gekeken naar het vroeg toedienen van de oxytocine in vergelijking met het vóórkomen van een vastzittende placenta. Geconcludeerd wordt dat het vroeg geven van oxytocine de kans op een vastzittende placenta niet vergroot. C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 7

2.7 Laag Hb, welbevinden en postnatale depressie Verschillende van de reeds genoemde literatuurbronnen 10,13,16 geven significant lagere Hb-gehaltes in de eerste dagen post partum in de groep vrouwen, waarbij het nageboortetijdperk actief geleid is. Een eventuele relatie tussen een laag Hb-gehalte en het welbevinden van de vrouw, kan op basis van deze onderzoeken niet gelegd worden. Onderstaande onderzoeken zijn hierop aanvullend. In een onderzoek onder 1010 kraamvrouwen in Groot-Brittannië, is het hemoglobine in relatie tot het welbevinden onderzocht 22. Hierbij is gekeken naar de hoogte van het hemoglobine in de 34 ste week, 3 dagen en 6 weken na de partus. Daarnaast is een vragenlijst gebruikt, de Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), die de kraamvrouwen zelf in moesten vullen, 10 dagen, 4 en 6 weken na de partus. In dit onderzoek is een relatie gevonden tussen een laag hemoglobine post partum en vermoeidheid, duizeligheid, pijnlijk perineum na een ruptuur en tintelingen in de vingers en tenen op de tiende dag na de partus. Zes weken na de partus waren de moeheidklachten nog aanwezig, de andere klachten niet. Een hogere EPDS-score is niet vastgesteld. Eén onderzoek in de literatuur beschrijft dat een laag hemoglobinegehalte bij kraamvrouwen een risicofactor vormt, voor het ontwikkelen van een post partum depressie 23. Er is een negatieve correlatie geconstateerd tussen het hemoglobinegehalte op dag 7 post partum en depressieve symptomen op dag 28 post partum (r = -4.26, p = 0.009, n = 37). De resultaten van deze studie geven aan dat vroege post partum anemie, geconstateerd door een laag hemoglobine, een significante risicofactor is voor post partum depressie. Ook zijn de subjectieve klachten van zwangeren in relatie tot het hemoglobine gehalte onderzocht onder 494 zwangeren 24. Hierbij is gekeken naar subjectieve klachten: moeheid, hartkloppingen, kuitkrampen, duizeligheid, kortademigheid, hoofdpijn. Al bij een waarde van 6,9 mmol/l of lager is er een toename van deze klachten waar te nemen. Slechts 4% van alle zwangeren heeft geen enkele van de bestudeerde klachten en ook bij vrouwen met een hogere hemoglobinewaarde worden vrij vaak klachten gevonden. Alleen de moeheidklachten en hartkloppingen blijken indicatoren voor lage hemoglobinewaarden te zijn. De conclusie van dit onderzoek is dat veel vrouwen met een lage hemoglobinewaarden bepaalde klachten niet hebben en dat klachten ook bij zwangeren met een hogere hemoglobinewaarde vrij vaak voorkomen. Het onderscheidend vermogen van geen van de klachten erg groot is. 2.8 Alternatieve interventies met oxytocine Verschillende studies hebben het gebruik van oxytocine, dat toegebracht is via de navelstrengvene, bestudeerd. Brucker 15 beschrijft een onderzoek van Dahiya waarin en gerandomiseerde groep van 100 vrouwen onderzocht is. De helft kreeg 10 ie oxytocine in een oplossing intraveneus toegediend en de andere helft kreeg 10 ie toegediend via de navelvene. Deze laatste groep heeft een significant korter durend nageboortetijdperk (1.48 vs. 3.27 min.) en significant minder daling van het Hbgehalte (0.74 vs. 1.21 mmol/l). Daarnaast is geen verschil gevonden in de hoeveelheid bloedverlies. Een andere mogelijkheid is de natuurlijke aanmaak van oxytocine door het stimuleren van borstvoeding. In een controlled trial 25 waar meer dan 4.000 vrouwen aan mee C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 8

hebben gedaan, is onderzocht of het stimuleren van de natuurlijke oxytocine het vóórkomen van HPP vermindert door het kind kort na de geboorte aan te leggen. In vergelijking met expectatief beleid is geen significant verschil aangetoond in de hoeveelheid bloedverlies en tijdsduur. 3. Beschouwing Op basis van de literatuur kan eenduidig geconcludeerd worden dat actief management tijdens het nageboortetijdperk leidt tot minder HPP (Cochrane: RR = 0.47 [0.27-0.82], Lente-onderzoek: RR 0.50 [0.36-0.71]). In het Cochrane review wordt geconcludeerd dat het nageboortetijdperk actief geleid dient te worden. Het Lente-onderzoek komt tot een andere conclusie, omdat de klinische relevantie van het bloedverlies niet kan worden aangetoond. Zij bevelen een expectatief beleid aan bij gezonde zwangeren. Onze mening is dat minder bloedverlies ten goede komt van de kraamvrouw. We vragen ons af of een expectatief beleid te verantwoorden is naar andere beroepsgroepen en op internationaal niveau als er zoveel evidence is voor het actief leiden. Daarom stellen we voor om het landelijk verloskundig beleid met betrekking tot het leiden van het nageboortetijdperk opnieuw in beschouwing te nemen. Hiertoe hebben we het onderwerp aangemeld bij de Verloskundige Adviesraad Standaarden van de KNOV. In het Lente-onderzoek is gekeken naar een eventuele relatie tussen bloedverlies/hbgehalte post partum en welbevinden/subjectieve klachten, maar deze is niet significant aangetoond. Dit leidt ertoe dat een expectatief beleid tijdens het nageboortetijdperk geaccepteerd blijft binnen de eerste lijn. Op voorhand verwachtten wij, dat bij minder bloedverlies ook minder klachten op zouden treden. Omdat klachten als vermoeidheid en welbevinden subjectief zijn en door verschillende factoren worden beïnvloed, is het moeilijk om verbanden te leggen. In het onderzoek is slechts naar enkele parameters (Hb en vermoeidheid) gekeken in relatie tot de klachten. Het actief leiden van het nageboortetijdperk heeft tevens als voordeel dat het aantal vrouwen met een belaste obstetrische anamnese, daalt. Dit komt niet tot nauwelijks in de literatuur naar voren Een fluxus in de anamnese maakt dat bij een eventuele volgende zwangerschap de vrouw geen keuze heeft tussen een thuisbevalling en een verplaatste thuisbevalling. Daarnaast wordt ook de duur het nageboortetijdperk verkort door het actief leiden. Hierdoor kan eerder gestart worden met hechten en aanleggen van het kind. Bovendien geldt in het algemeen hoe korter de duur, des te minder het bloedverlies 26. In dit kader is het interessant te vermelden dat er in verschillende onderzoeken is vastgesteld dat de geschatte hoeveelheid bloedverlies gemiddeld lager is, dan de werkelijke (gewogen) hoeveelheid 27,28. Dit betekent dat het aantal HPP s in werkelijkheid hoger is, dan het gerapporteerde percentage in de landelijke verloskundige registratie (LVR-1). Volgens de gegevens van deze LVR, is er de laatste 10 jaar een stijgende lijn te zien in het toedienen van oxytocine binnen de eerste lijn (grafiek 1) en een afname van het gebruik van andere uterotonica. Het valt op dat over deze 10 jaar bijna 60% van de eerstelijns verloskundigen een uterotonicum gebruikt. Dit relatief hoge percentage C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 9

verbaast ons, omdat in de eerste lijn de opvatting over het algemeen heerst om het nageboortetijdperk alleen op indicatie actief te leiden. Het kan mogelijk verklaard worden door een toename van het routinematig gebruik van oxytocine, een laagdrempelig omgaan met de indicaties voor actief leiden en/of vaker therapeutisch toedienen van oxytocine. Met betrekking tot de indicaties bestaat onduidelijkheid. Algemeen erkend als indicaties zijn het optreden van een weeënzwakte, een fluxus of manuele placenta verwijdering in de anamnese en/of een bewezen anemie tijdens de zwangerschap. In sommige literatuur worden ook de obese zwangere, een snelle partus en fundus expressie en een forse uitzetting genoemd als indicatoren om het nageboortetijdperk actief te leiden. In de toekomst is gedegen onderzoek naar harde indicaties voor het actief leiden van het nageboortetijdperk wenselijk. Interessant is de vraag of er een erfelijk verband bestaat op het krijgen van een fluxus post-partum of een manuele placenta verwijdering (MPV). Met andere woorden is er een verhoogd risico op een HPP of een MPV als dit bijvoorbeeld bij moeder of zus is opgetreden. Hierover is in de literatuur nauwelijks tot niets bekend. Het lijkt ons wenselijk om dit te onderzoeken. Mogelijk dat hier een extra indicatie uit naar voren komt voor het actief leiden van het nageboortetijdperk. In enkele onderzoeken 22,23 wordt een relatie gelegd tussen het Hb post partum en welbevinden of het ontwikkelen van een postnatale depressie. In het ene onderzoek is een lage concentratie hemoglobine op dag 7 post partum een risicofactor voor het ontwikkelen van een post partum depressie. In het andere onderzoek wordt geen associatie gevonden tussen een laag Hb post partum en de score op de Edinburgh Postnatal Depression Scale. Vanwege het subjectieve aspect is het moeilijk om een directe relatie te leggen tussen Hb en het ontwikkelen van een postnatale depressie. Ook allerlei andere factoren kunnen hierbij een rol gespeeld hebben. Interessant is om dit in een grootschalig onderzoek nader te onderzoeken. In de literatuur worden verschillen in de toe te dienen hoeveelheid oxytocine gevonden (tabel 2) bij het actief leiden van het nageboortetijdperk. Uit een metaanalyse van McDonalds et.al. 14 kan geconcludeerd worden dat 10 ie oxytocine een significant lager risico op de hoeveelheid bloedverlies geeft dan 5 ie. Op basis hiervan vinden wij dat, indien oxytocine toegediend wordt na de geboorte van het kind, de hoeveelheid van 10 ie te prevaleren is boven die van 5 ie. De ICM en de FIGO bevelen in hun gezamenlijke statement 4 eveneens aan om 10 ie oxytocine intramusculair te geven. Tevens is het tijdstip van toedienen van oxytocine onderzocht. Het vroeg toedienen van oxytocine, in vergelijking met het toedienen nadat de placenta is geboren, heeft geen invloed op de hoeveelheid bloedverlies (OR 0.92 [95% CI 0.59-1.43]). Er is dus uitgaande van dit onderzoek geen voorkeur voor het tijdstip om oxytocine toe te dienen. Het toedienen van oxytocine via de navelstrengvene geeft een significant korter durend nageboortetijdperk en minder daling van het Hb-gehalte ((1.48 vs. 3.27 min. En 0.74 vs. 1.21 mmol/l). Daarnaast is deze vorm van toediening pijnloos en wordt de werkzame stof snel op de juiste plek gebracht. Deze toedieningsvorm zal verder onderzocht moeten worden in grotere studiegroepen om de voordelen te bekrachtigen. C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 10

Het stimuleren van de natuurlijke oxytocine door het kind kort na de geboorte aan te leggen geeft geen significant verschil in de hoeveelheid bloedverlies en tijdsduur van het nageboortetijdperk 15. Op zich is dit erg jammer omdat, indien dit wel het geval was, het op grote schaal toegepast zou kunnen worden. Dit geldt zeker in gebieden waar exogene oxytocine moeilijk verkrijgbaar is, maar ook in Nederland waar de bevalling als een natuurlijk proces wordt gezien. Uitgaande van de visie dat alleen geïntervenieerd moet worden als is aangetoond dat de interventie meerwaarde heeft, luidt ons advies om voorlopig laagdrempelig 10 ie oxytocine toe te dienen in het nageboortetijdperk. Volgens ons wegen de voordelen op tegen de nadelen. Nader onderzoek moet aangeven welke indicaties gehanteerd moeten worden bij al of niet een actief beleid in het nageboortetijdperk. 4. Eindconclusies en Aanbevelingen Op basis van het literatuuronderzoek kan geconcludeerd worden dat het actief leiden van het nageboortetijdperk een aantal voordelen kent. Actief management leidt tot minder bloedverlies in het algemeen en tot minder hemorragie post partum in het bijzonder. Daarnaast wordt bij een actief beleid een laag Hb-gehalte vaker voorkómen en wordt de duur van het nageboortetijdperk beperkt. Op deze punten is de literatuur eenduidig. Er is echter geen duidelijke conclusie te trekken met betrekking tot de klinische relevantie van het bloedverlies en het welbevinden/subjectieve klachten van de kraamvrouw. Hier kon geen significante relatie worden aangetoond. Onderzoek naar de klinische relevantie van bloedverlies post partum in een low-risk populatie zwangeren is gewenst. Gezien de problematiek moet een dergelijk onderzoek grootschalig opgezet worden om duidelijke conclusies te kunnen trekken. In de verschillende onderzoeken zijn geen risico s naar voren gekomen door het gebruik van oxytocine. Vermeende complicaties als misselijkheid, braken, hoofdpijn en een verhoogd risico op een manuele placentaverwijdering, zijn duidelijk gerelateerd aan het gebruik van ergometrine en niet aan oxytocine. Aanbevolen wordt om het landelijk verloskundig beleid met betrekking tot het leiden van het nageboortetijdperk opnieuw in beschouwing te nemen. Hiertoe is het onderwerp aangemeld bij de Verloskundige Adviesraad Standaarden van de KNOV. In de literatuur zijn aanwijzingen gevonden, dat 10 ie tot minder bloedverlies leidt. Indien besloten wordt om oxytocine toe te dienen wordt aanbevolen om 10 ie intramusculair te geven. Het tijdstip van toedienen, direct na de geboorte van de eerste schouder of nadat de placenta is ontwikkeld, heeft géén invloed op de hoeveelheid bloedverlies. Er is géén meerwaarde gevonden in de onderzoeken, om oxytocine vroeg toe te dienen. De discussie rondom actief versus expectatief management in het nageboortetijdperk is aan te bevelen voor de Intercollegiale Verloskundige Toetsing en om te bespreken in een Verloskundig Samenwerkingsverband. Ook onderzoeken naar alternatieve methoden, zoals bijvoorbeeld het toedienen van oxytocine via de navelstrengvene, zal verder onderzocht moeten worden in grotere studiegroepen om de voordelen hiervan te bekrachtigen. C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 11

Literatuurlijst 1. de Groot ANJA, van Roosmalen J, van Dongen PW. Survey of the management of third stage of labour in The Netherlands. Eur. J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996 May; 66(1):39-40. 2. NVOG Richtlijn No.10: Haemorraghia post partum, September 1998. In 2005 verschijnt herziene versie. 3. Rogers J, Wood J, McCandlish R et.al. Active versus expectant management of third stage of labour: the Hinchingbrooke randomised controlled trial. Lancet 1998;351:693-9. 4. International Confederation of Midwives, International Federation of Gynaecologists and Obstetricians. Management of the third stage of labour to prevent Post-partum Haemorrhage. Nov. 2003. www.internationalmidwives.org. 5. Festin MR, Lumbiganon P, Tolosa JE, et al. International survey on variations in practice of management of the third stage. Bull World Health Organ 2003;81(4):286-91. 6. Heineman MJ, Bleker OP, Evers JHL, Heintz APM. Obstetrie en gynaecologie. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2001. 7. Nieuwenhuijze M, Prins M. De begeleiding van de normale baring. De visie van de drie opleidingen tot verloskundige in Nederland. 2001 8. James DK, Steer PJ Weiner CP Gonik B. High Risk Pregnancy Management Options. Philadelphia: W.B. Saunders, 1999, p 1231 9. Persoonlijk contact met K. Herschderfer. 10. Resultaten beschikbaar gesteld door K. Herschderfer: v Diem M, Herschderfer K, Aitink M., Buitendijk S. The effectiveness of routine active management of the third stage of labour in Dutch midwifery practice: The LENTE randomised controlled trial. 11. Verloskundig Vademecum 12. Farmacotherapeutisch Kompas 2003, uitgave van het College voor Zorgverzekeringen. p.552-4. 13. Prendiville WJ, Elbourne D, McDonald S. Active versus expectant management in the third stage of labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 14. McDonalds S, Abbott JM, Higgins SP. Prophylactic ergometrine-oxytocin versus oxytocin for the third stage of labour. Cochrane Database Syst Rev. 2004; Issue 1: CD000201. 15. Brucker MC. Management of the third stage of labor: an evidence-based approach. J Midwifery Womens Health. 2001 Nov-Dec;46(6):381-92. 16. McCormick ML, Sanghvi HCG, Kinzie B et.al. Preventing postpartum hemorrhage in low-resource settings. International Journal of Gynecology & Obstetrics 2002;77:267-75. 17. Elbourne DR, Prendiville WJ, Carroli G et.al. Prophylactic use of oxytocin in the third stage of labour. Cochrane Database Syst Rev. 2001; Issue 4:CD001808. 18. Chong YS, Su LL, Arulkumaran S. Current strategies for the prevention of postpartum haemorrhage in the third stage of labour. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004 Apr;16(2):143-50. 19. Handleiding geneesmiddelen en de eerstelijns verloskundige praktijk. Vroedvrouwenschool Kerkrade. Oktober 2001. C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 12

20. Jackson KW, Allbert JR, Schemmer GK et.al. A randomized controlled trial comparing oxytocin administration before and after placental delivery in the prevention of postpartum hemorrhage. Am J Obstet Gynecol 2001 October:873-7. 21. Huh WK, Chelmow D, Malone FD. A double-blinded, randomized controlled trial of oxytocin at the beginning versus the end of the third stage of labor for prevention of postpartum hemorrhage. Gynecol Obstet Invest 2004;58:72-6. 22. Paterson JA, Davis J, Gregory M et.al. A study on the effects of low haemoglobin on postnatal women. Midwifery 1994;10: 77-86. 23. Corwin EJ, Murray-Kolb LE, Beard JL. Low hemoglobin level is a risk factor for postpartum depression. J Nutr. 2003 Dec;133(12):4139-42. 24. Knottnerus JA, Delgado LR, Knipschild PG, et.al. Het hemoglobinegehalte van zwangeren en subjectieve klachten. T. Soc. Gezondheidsz. 1987; 65: 529-533. 25. Bullough CH, Msuku RS, Karonde L.Early suckling and postpartum haemorrhage: controlled trial in deliveries by traditional birth attendants. Lancet. 1989 Sep 2;2(8662):522-5. 26. Amelink-Verburg M. Een evaluatie die prikkelt tot verder onderzoek. Tijdschrift voor Verloskundigen 2005 februari: 21-3. 27. Brant HA. Precise estimation of postpartum haemorrhage: difficulties and importance. BMJ 1967;1:398-400. 28. Razvi K, Chua S, Aruklumaran S, Ratmann SS. A comparison between visual and estimation and laboratory determination of blood loss during the third stage of labour. Aust NZJ Obstet Gynaecl. 1996; 36 (2):152-4. C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 13

Bijlage LVR-1 gegevens: Medicatie in nageboortetijdperk medicatie na geb kind Totaal geen oxytocine moederkoorn alk oxyt+moederkoorn overig? N % Jaar N % N % N % N % N % N % 1994 36170 41.5 28532 32.7 7223 8.3 12558 14.4 2117 2.4 598 0.7 87198 100 1995 35289 40.8 30952 35.8 6127 7.1 11566 13.4 1894 2.2 585 0.7 86413 100 1996 36991 41.4 34298 38.4 4931 5.5 10452 11.7 2134 2.4 485 0.5 89291 100 1997 36924 41.9 34694 39.3 4200 4.8 9578 10.9 2160 2.4 622 0.7 88178 100 1998 39214 41.0 40168 42.0 3863 4.0 9875 10.3 1992 2.1 616 0.6 95728 100 1999 39246 41.1 41152 43.1 3246 3.4 9189 9.6 1855 1.9 746 0.8 95434 100 2000 39412 41.6 42817 45.2 2296 2.4 7552 8.0 1818 1.9 766 0.8 94661 100 2001 39259 43.3 42324 46.7 1693 1.9 4952 5.5 1545 1.7 911 1.0 90684 100 2002 41088 43.1 46342 48.6 1247 1.3 4294 4.5 1503 1.6 961 1.0 95435 100 2003 41109 42.8 48309 50.3 1009 1.1 3548 3.7 1140 1.2 852 0.9 95967 100 C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 1

Bijlage LVR-1 gegevens: Hoeveelheid bloedverlies atonische bloed/ plac.rest bloedverlies <500 ml 501-1000 ml >1000 ml? i.a. Jaar N % N % N % N % nee 1994 74987 86.8 8571 9.9 1718 2.0 1109 1.3 1995 74194 86.7 8648 10.1 1793 2.1 985 1.2 1996 76203 86.2 9291 10.5 2128 2.4 825 0.9 1997 75397 86.3 9021 10.3 2087 2.4 878 1.0 1998 81548 86.0 9979 10.5 2375 2.5 936 1.0 1999 81343 86.1 9768 10.3 2441 2.6 911 1.0 2000 80128 85.6 9894 10.6 2610 2.8 1018 1.1 2001 77319 86.1 9133 10.2 2401 2.7 993 1.1 2002 81650 86.4 9296 9.8 2434 2.6 1084 1.1 2003 82025 86.3 9132 9.6 2618 2.8 1260 1.3 ja 1994 551 67.8 165 20.3 86 10.6 11 1.4 1995 553 69.7 144 18.2 88 11.1 8 1.0 1996 576 68.2 151 17.9 110 13.0 7 0.8 1997 554 69.7 136 17.1 101 12.7 4 0.5 1998 576 64.7 182 20.4 124 13.9 8 0.9 1999 682 70.2 180 18.5 104 10.7 5 0.5 2000 711 70.3 168 16.6 124 12.3 8 0.8 2001 563 67.2 155 18.5 114 13.6 6 0.7 2002 648 66.7 152 15.7 163 16.8 8 0.8 2003 603 64.7 123 13.2 201 21.6 5 0.5 Totaal 1994 75538 86.6 8736 10.0 1804 2.1 1120 1.3 1995 74747 86.5 8792 10.2 1881 2.2 993 1.1 1996 76779 86.0 9442 10.6 2238 2.5 832 0.9 1997 75951 86.1 9157 10.4 2188 2.5 882 1.0 1998 82124 85.8 10161 10.6 2499 2.6 944 1.0 1999 82025 85.9 9948 10.4 2545 2.7 916 1.0 2000 80839 85.4 10062 10.6 2734 2.9 1026 1.1 2001 77882 85.9 9288 10.2 2515 2.8 999 1.1 2002 82298 86.2 9448 9.9 2597 2.7 1092 1.1 2003 82628 86.1 9255 9.6 2819 2.9 1265 1.3 C. Haenen-IJsselstijn & A.Kuiterman Synto in de eerste lijn pagina 1