2.5.8 Hairy cell leukemie Volwassen patiënten Aantasting van beenmerg milt: kan enorm groot worden lever bloed Indolent verloop Low grade maligne Lymfeklieren laattijdig of nooit aangetast EM: lange cytoplasmatische uitlopers Welke soort cellen? B-cellen Beenmerg Voorlopers rbc Vet Voorlopers rode reeks Cellen ver van elkaar ~hairy cellen Kern soms boonvormig ~ doet denken aan monocyten-macrofagen BM As tg B-lymfocyten Diffuus Als ook vergrote lever en milt hairy cell leukemie Vet Bot 54
Nupie 't Olifantje Milt Alles ingenomen Kernen beetje verder van elkaar dan normaal 2.5.9 Diffuus grootcellig B cel lymfoom 2.5.9.1 Klinische kenmerken Alle leeftijden Mstl gelokaliseerde aandoening (stadium I) frequent extranodaal Heterogene groep lymfomen Prognose is moeilijk voorspelbaar Mstl agressief Diffuus itt folliculair lymfoom 2.5.9.2Gemeenschappelijke morfologische kenmerken Diffuus groeiende proliferatie van grote, monotypische B-cellen Geen specifieke onderliggende genetische afwijking Frequent herschikking van het Bcl6 oncogen (met zeer partnerchromosomen) Diffuse populatie Eerst metastasen v carcinoom uitsluiten vooraleer D/ lymfoom 55
Mitose Kernen zo groot als die van endotheel Grote kernen Weinig cytoplasma 2.5.9.3Indeling Men probeert binnen deze groepen enkele (clinico-pathologische) entiteiten te identificeren met mogelijk prognostische betekenis T cel rijk/histiocyten rijk B cel lymfoom Primair mediastinaal B cel lymfoom 56
2.5.9.4T-cel rijk B cel lymfoom Bij voorkeur oudere mannen Bij diagnose meestal een uitgebreid stadium met beenmerg-, milt- en leverinvasie T-cellen helpen niet om proces tg te gaan Zeer agressieve aandoening, meestal therapie resistent Morfologische kenmerken beperkt aantal kwaadaardige B lymfoomcellen opgemengd met groot aantal stromale (reactieve) T cellen Abnormale cellen Kleine cellen = T-cellen Kleuring vr B-cel Veel reactieve T-cellen CD20 57
2.5.9.5Primair mediastinaal B cel lymfoom Jonge vrouwen met grote mediastinale massa Waarschijnlijk uitgaande van B-lymfocyten van de thymus Prognose duidelijk beter dan die van de andere B cel tumoren a DD Metastase van een carcinoma (long,...) Kwaadaardig thymoma (< thymus-epitheel, plaveiselcelcarcinoma) Veel mitosefiguren Diffuus grootcellig 2.5.10 Burkitt s lymfoom Endemisch in Centraal Afrika Sporadisch in West Europa en USA Frequent extranodale lokalisatie, ondermeer in de kaak en in de darm ~ EBV infectie Grote cellen met korrels in cytoplasma = puinmacrofagen: veel grote turn-over Cellen blijven delen, maar niet genoeg zuurstof gaan dood macrofagen 58
2.6. Perifere (matuur) T cel tumoren 2.6.1 Klinische kenmerken Zeer zeldzaam veel minder goed bestudeerd Mstl gepaard met belangrijke klinische symptomen nachtzweten, koorts, nausea Doorgaans slechte prognose Niet rijpe T-cellen in bloedbaan 2.6.2 Anaplastisch grootcellig (nul cel of T cel) lymfoom Nul cel: B noch T eigenschappen; activiteit als killer cellen viraal besmette/kankercellen vernietigen Exprimeren het CD30 ~ expressie "anaplastic lymphoma kinase" ALK positief en ALK negatief lymfoom zeer prognose + kliniek ALK+ lymfoom is een aparte entiteit grote polygonale cellen dicht ij elkaar vroeger vaak als ca aanzien Deel vd lymfomen heeft specifieke onderliggende genetische afwijking: herschikking ALK gen & overexpressie ALK 2.6.2.1 Klinische kenmerken Frequent bij kinderen en jonge volwassenen Meestal jongens Frequent extranodaal gelokaliseerd (huid!: primaire lokalisatie) Relatief goede prognose mits adequate behandeling 59
ALK+ kunnen stoppen 2.6.2.2Morfologische kenmerken en fenotype Partieel aangetaste klieren (zoals metastasen) Cohesief groeiende tumor Opgebouwd uit grote anaplastische tumorcellen: lijken op epitheelcellen! Lijken qua groei en cytologie op epitheliale tumoren Zeer specifieke onderliggende genetische afwijking met herschikking van ALK gen en overexpressie van het ALK proteïne Exprimeren CD30 Anaplastisch grootcellig ALK+ NH lymfoom Cellen lijken nergens op, heel ongedifferentieerd Spier Blv: arteriool 60
Nupie 't Olifantje Mitosen en abnormale mitosen CD30 CD30 Tumorcellen Lymfocyten ertussen CD30 aan oppervlakte Cellen nemen hele velden in 61
Anaplastisch Grootcellig Lymfoom IMMUNOHISTOCHEMIE om carcinoom uit te sluiten 1 AGL CD 30- AGL CD30+ IMMUNOHISTOCHEMIE voor CD30 AGL CD30+/ALK - AGL CD30+/ALK + IMMUNOHISTOCHEMIE voor B en T merkers AGL CD30+/ALK + T of NUL AGL CD30+/ALK + B 1: epitheliale tumor of niet? B-cel T-cel nul-cel? Merkers als CD30 en ALK gebruiken Algemene opmerkingen ivm leerstof en examen: Van belang: Morfologische basis humorale en cellulaire immuunrespons (B-cel: follikel, T-cel: paracortex) Folliculaire hyperplasie (Bcl2, kappa en lambda) Bonte pulpa hyperplasie (DD Hodgkin), reactief Dermatopathische lymfadenitis Granulomateuze ontstekingen (tbc,...) Basis REAL/WHO classificatie CLL (T-cel marker CD5) + nle tegenhanger Mantel cel lymfoom (t11;14) Folliculair lymfoom (t14;18) MALT lymfoom (lymfo-epitheliale letsels) Diffuus grootcellig B-lymfoom Anaplastisch grootcellig NHL (Alk) Vb vraag: Beschrijf de morfologische stadia vd humorale immuunrespons 62
3. Ziekte van Hodgkin 3.1. Inleiding Primaire kwaadaardige aandoening vd lymfoïde weefsels Oorspronkelijk beschreven door Sir Thomas Hodgkin Bij aanvang gelokaliseerd in de klieren, eventueel in het mediastinum Later uitbreiding nr milt, lever, beenmerg Studentenleeftijd 3.2. Ongewone klinische kenmerken Bimodale incidentie curve 2 leeftijdspieken (18 jaar en oudere) (niet zo bij andere lymfomen) hoge incidentie bij jonge volwassenen daarna progressief toenemende incidentie bij ouder worden Zeer weinig tumorcellen tg achtergrond ve uitgesproken stromale reactie (cellen en extracellulaire matrix) Aard vd tumorcel: waarschijnlijk B-cel origine A A N T A L 18 JAAR LEEFTIJD 50 JAAR 3.3. Klinische kenmerken bij diagnose Mstl geen klachten, toevallige vondst Soms klachten tgv RIP (mediastinale lokalisatie) soms B symptomen koorts vermagering moe jeuk Grote klieren of klierpakket 3.4. Etiologie Relatie met EBV infectie? Relatie met TBC? Relatie met gestoorde cellulaire immuniteit? Relatie met milieufactoren? 63
3.5. Prognostisch belangrijke factoren Uitgebreidheid van de aandoening (staging: radiologie, PET) ++ ~ gevorderd: moeilijkere R/, slechtere prognose Leeftijd van de patiënt ouder ~ slechter Histologisch subtype Stadium I Een klierpakket aan 1 zijde v diafragma Stadium II Twee klierpakketten, hetzij boven, hetzij onder diafragma Stadium III Boven en onder diafragma Stadium IV (M+) + milt/lever/bm 3.6. Diagnose ~ representatief biopt Adequate hoeveelheid representatief wfs meer ~ beter Adequate verwerking van dat wfs cryo- kleuring/microscoop menselijke erfelijkheid: karyogram 64
3.7. Morfologische kenmerken van de ziekte van Hodgkin Tumormassa: beperkt # tumorcellen = Reed Sternberg cel heel grote cel: 20x groter dan lymfocyt meerlobbige kern: lijkt 2-kernig prominente nucleolus in elke kernlob: maken ribosomen karakteristiek fenotype: CD15+ / CD30+ omgeven door roset van T-cellen CD15 ~ myelomonocytaire merker (foutief) CD30 = ook op groot anaplastisch NHL ~ actief Belangrijke hoeveelheid stromale cellen en extracellulaire matrix = typisch kenmerk binnen lymfoom diagnostiek stroma = cellen en matrix kleine lymfocyten plasma cellen eosinofielen neutrofielen histiocyten fibroblasten + matrix Ook ~ long-, maag-, pancreastumor = desmoplastische reactie (sterke stromareactie) DD: EBV 65
Op deze achtergrond: Hodgkin Als alleen grote cellen: grootcellig anaplastisch NHL CD15: alle myeloïde cellen +(monocyten, macrofagen, tumorcellen) CD30: Reed-Sternberg T-cel kleuring: CD3 Reed-Sternberg ~ in mitose aan het gaan 66
3.8. Morfologische (en prognostisch relevante!) varianten of subtypes Obv de verhouding van het aantal Reed-Sternberg cellen en de stromale reactie Obv de samenstelling van stromale reactie Obv fenotype van Reed-Sternberg cellen ~"jasje": kenmerken aan oppervlakte 3.9. Morbus Hodgkin subtypes met CD15 en CD30+ Reed Sternberg cellen en T lymfocyten als belangrijkste stromale component Lymfocyten rijke vorm (betere prognose) Gemengde cellulariteit Lymfocyten arme vorm Subtype ook mogelijks B-lymfocyten vezels Hodgkin; achtergrond lymfocyten (T) REED STERNBERG CELLEN CD15+/CD30+ T LYMFOCYTEN LYMFOCYTEN RIJK GEMENGDE CELLULARITEIT LYMFOCYTEN overlap overlap 3.9.1 Morfologische kenmerken Lymfeklier kapsel is sterk fibreus verdikt Ziekteproces tast oorspronkelijk de paracortex (het T-gebied) aan Dit neemt in volume toe tgv een wisselend # Reed-Sternberg cellen en de begeleidende stromale reactie Expansieve T paracortex tgv stromale reactie (beperkt # tumorcellen) 67
R-S 3.9.2 Klinische kenmerken Vooral volwassen patiënten Het ziekte proces is agressiever naarmate het aantal Reed-Sternberg cellen toeneemt De uitgebreidheid (stadium II&III) van het ziekteproces ~ zeer goed met het # Reed-Sternberg cellen Aard van Reed-Sternberg cel niet met zekerheid gekend REED STERNBERG CELLEN CD15+/CD30+ T LYMFOCYTEN LYMFOCYTEN RIJK GEMENGDE CELLULARITEIT LYMFOCYTEN ARM FIBROSE =NODULAIR SCLEROSERENDE VORM Fibrose: achtergrond: vezels = collageen < fibroblasten (reactie op tumor) 68
Nupie 't Olifantje 3.10. Nodulair scleroserende Hodgkin 3.10.1 Morfologische kenmerken ~ apart type Uitgesproken fibreuze verdikking van het kapsel Fibreuze septa vertrekkende vanuit dit kapsel Resulteert in een nodulaire verbouwing van het klierparenchym sclerose = celarme fibrose # Reed-Sternberg cellen kan enorm variëren "Lacunaire" Reed-Sternberg cellen cytoplasma niet te beoordelen ~ open ruimtes rond kern 3.10.2 Klinische kernmerken Bij voorkeur jonge patiënten Is bij voorkeur gelokaliseerd thv mediastinale klieren Mestal toevallige vondst zonder klinische symptomen Goede prognose mits behandeling Noduli ~ Hodgkin Kapsel: verdikt - septa Moeilijk te zeggen, maar suggestief ~ enige type dat dit doet Collageen Kern Holte... Lymfocyten 69
Lacunaire R-S cellen Geretraheerd cytoplasma 3.11. Morbus Hodgkin subtype met CD20 pos Reed Sternberg cellen en B cellen als belangrijkste stromale component B cellen: nog niet zo lang bekend 3.12. Paragranuloom Nodulair gestructureerde lymfocyten rijke vorm van ziekte van Hodgkin REED STERNBERG CELLEN CD15+/CD30+ T LYMFOCYTEN LYMFOCYTEN RIJK GEMENGDE CELLULARITEIT LYMFO- B LYMFOCYTEN REED STERNBERG CELLEN CD20+/CD15-/CD30- PARAGRANULOOM OF NODULAIR LYMFOCYTEN RIJK SUB- CD20: B-cel merker ~ fenotype 70
3.12.1 Morfologische kenmerken Tumorale proliferatie thv B-follikel en niet in de paracortex Tumorale proliferatie: nodulaire opbouw De stromale proliferatie is rijk aan B-lymfocyten Reed-Sternberg cellen (van dit subtype) beantwoorden aan "popcorn" cellen en zijn van B-cel origine Opmerking: Waarom is dit geen B-cel non-hodgkin? (afspraak) Popcorn R-S cellen CD20: B-cel marker R-S + B-lymfocyten achtergrond 71
Nupie 't Olifantje 3.12.2 Klinische kenmerken Bij voorkeur volwassen mannen Mstl beperkt tot een enkele, opvallend grote klier (lies) Geen B symptomen Zeer indolent verloop Wel treden gemakkelijk recidieven op Kan evolueren naar grootcellig B cel lymfoom (evolutie Hodgkin non-hodgkin) 3.13. DD Reactieve aandoeningen gepaard gaande met bonte pulpa hyperplasie bv. EBV infectie, anti-epileptica geen CD15 expressie door grote, gestimuleerde cellen Non-Hodgkin lymfoom Anaplastisch grootcellig lymfoom - bevat Reed-Sternberg achtige cellen - exprimeert CD30 maar geen CD15 - bimodale incidentie T cel rijk B cel lymfoom - achtergrond van T cellen CD20: MH, nodulair lymfocyten-rijk CD20: T-cel rijk B-cel NH lymfoom 72