Neonatale screening anno 2014

Neonatale screening anno 2014 Philippe Goyens, Hilde Laeremans Vlaams Centrum Brussel voor Opsporing van Aangeboren Metabole Aandoeningen, UZ Brussel

Neonatale screening anno 2014 Prehistorie van de neonatale screening Meer recente geschiedenis van de neonatale screening in België

Neonatal screening of IEM 1934 Asbjörn Fölling Ferric chloride test on urine «Imbecillitas phenylpyruvica» 1935 Hyperphenylalaninemia and phenylketonuria 1950 Hepatic phenylalanine hydroxylase deficiency 1954 Horst Bickel Efficacy of a phenylalanine restricted diet Prevention of mental retardation if early

Neonatal screening of IEM Early 60s - S. et W. Centerwal First trials of neonatal screening for PKU by ferric chloride test on urine 1962 - Robert Guthrie Dried blood spot on filter paper Inhibition of bacterial growth in the absence of phenylalanine Pilot trial : 7 PKU s among 26 955 samples Start of the newborn screening for IEM

Doelstelling van de neonatale screening Ten gepasten tijde aan de hand van biochemische testen patiënten dragers van ernstige aandoeningen erkennen Een preciese diagnose mogelijk maken Zo snel mogelijk een aangepaste behandeling instellen Op een significante wijze de neveneffecten van de ziekte voorkomen

Neonatale opsporing Ouders Kinderarts Materniteit InformaDe PosiDef Staalafname Org. met terreinwerking AnalyDsch fase Resultaten NegaDef Vlaams Agentsch. Zorg en Gezondheid Jaarl. anonieme rapportering Maand. nominat. verslag

Mission of the newborn screening : The newborn screening is committed - to ensuring every newborn receives high quality and timely screening and treatment for serious diseases - to providing a comprehensive program of - education : parents (prenatal), personnel - analysis - follow-up (communication) - management - evaluation - research and development The NBS procedure is a very complex one, still more complex since the implementation of extended newborn screening. Many traps and pitfalls can occur along the whole procedure.

Criteria van Wilson en Jungner 1. De opgespoorde ziekte moet ernstig zijn; de ziekte moet eveneens voldoende frekwent zijn in de bestudeerde populatie* expanded newborn screening 2. Er moet een behandeling bestaan* genetisch advies, prenatale diagnose, zwangerschapsonderbreking 3. Bijkomende onderzoeken maken het mogelijk een preciese diagnose te stellen 4. De ziekte kenmerkt zich door een pre-klinisch asymptomatisch stadium WGO, 1968

Criteria van Wilson en Jungner 5. Het onderzoek voor de neonatale opsporing is eenvoudig, goedkoop en betrouwbaar (gevoelig en specifiek), en aanvaardbaar voor de bestuurdeerde bevolking 6. De natuurlijke evolutie van de aandoening is goed gekend 7. Er moet duidelijk afgesproken worden welke «ziekte» opgespoord wordt 8. Vroegtijdige behandeling verbetert de prognose 9. De vroegtijdige behandeling bespaart kosten aan de maatschappij 10. De opsporing is een eenmalige activiteit die niet moet herhaald worden. WGO, 1968

Neonatal screening in Belgium Neonatal screening for phenylketonuria was - initiated in Brussels in 1965 by Prof. HL Vis - HSP, ULB - organized at a national level from 1968 onwards. A national committee was in charge of the screening program until 1993. Requirements for agreement and funding of the screening laboratories were defined with regard to - techniques, personnel and organization, - the follow-up of children with a positive screening. The law was modified in 1974 and the neonatal screening extended to diseases characterized by high levels of tyrosine, leucine, histidine, methionine and galactose. The systematic screening for congenital hypothyroidism started in 1980. Pilot projects: CF, CAH, biotinidase deficiency... NB: any additional screening required another procedure.

NBS in Belgium 1968-2009

Belangrijke recente evoludes in de neonatale screening 1. De introducde van de tandem MS technologie. 2. De overdracht aan de gemeenschappen van de prevendeve geneeskunde, en dus van de neonatale screening, en de reorganisade van de screening in Vlaanderen.

Tandem massa- spectrometer (MS/MS) De systematische opsporing van metabole aandoeningen bij de pasgeborene (1998)

Tandem Massa Spectrometrie of MS/MS

Tandem massa spectrometer (MS/MS) - bestaat uit twee massa spectrometers in serie - maakt het mogelijk een zeer nauwkeurige afzondering te bekomen van een groot aantal metabolieten die vervolgens met grote precisie kunnen gekwantificeerd worden - vertrekkend van een staal gedroogd bloed op filterpapier - de methode kan volledig geautomatiseerd worden - een zeer groot aantal stalen kan onderzocht worden 24 u /24 u => radikale omwenteling op het screeningslaboratorium

Tandem massa spectrometrie (MS/MS) op het screeningslaboratorium - laat toe, in routine, door één enkel onderzoek, een veertigtal moleculen te onderscheiden en te kwantificeren : - de meeste aminozuren, - vrije carnitine en een groot aantal acylcarnitines, intermediaire metabolieten van de beta-oxidatie van de vetzuren, - acylcarnitines waarvan de bepaling de diagnose toelaat van enkele organische acidurieën. de vraag, wanneer een nieuwe screening wordt voorgesteld, stelt zich dus niet meer in termen van extra-kosten zoals voordien, toen voor elke nieuwe screening op een nieuwe techniek moest beroep gedaan worden, maar in termen van «komt een ziekte in aanmerking om opgespoord te worden?»

31 verschillende ziekten; 362 000 pasgeborenen (1998 2002) Incidentie van aangeboren metabole ziekten: 15,7 / 100 000 = 1/6369 (vergeleken met 8,6 à 9,5 / 100.000 voor de MS/MS = 1 / 10.526 à 11.628)

MS/MS newborn screening ULB 010899-290204 (n=119,596) PKU 10 1 / 11,960 Hyper-PHE 8 1 / 14,949 Tyrosinemia I 1 1 / 119,596 MCADD 8 1 / 14,949 Glutaric aciduria I 1 1 / 119,596 Propionic aciduria 2 1 / 59,798 Isovaleric aciduria 1 1 / 119,596 Me-malonic aciduria 2 1 / 59,798 3-Me-glutaconic aciduria 1 1 / 119,596 MADD 1 1 / 119,596 Total 35 1 / 3,417

Neonatal screening in Belgium Preventive medicine, starting in the early eighties, was handed over to the regional authorities. As a consequence, the organization of the neonatal screening became different in the north and in the south of the country.

Neonatal screening in Flanders The Vlaamse Agentschap Zorg en Gezondheid, backed by the Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen, is taking care of the neonatal screening. - Hyperphenylalaninemia - Congenital hypothyroidism - Congenital adrenal hyperplasia (2003) - Expanded newborn screening (2009)

Samenstelling van de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar Aangeboren aandoeningen - Administratie: Vlaamse Agentschap Zorg en Gezondheid - Laboratoria - CEMA's en kinder-endocrinologen - Kind & Gezin - Materniteiten - Patiëntenorganisaties

Neonatal screening in Flanders Expanded newborn screening (October 2009) Phenylketonuria / hyperphenylalaninemia Congenital hypothyroidism Congenital adrenal hyperplasia Biotinidase deficiency MCAD-deficiency MAD-deficiency Isovaleric aciduria Propionic aciduria Methylmalonic aciduria Glutaric aciduria MSUD 21,1941 / sample

NBS in Flanders 1968-2012

NBS in Flanders (2012-2016) PCMA VCBMA 2 organisades met terreinwerking

Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal Werkingsgebieden organisades met terreinwerking

Opdrachten van de organisades met terreinwerking een aanbod van screening aan alle pasgeborenen in Vlaanderen; het informeren van (toekomsdge) ouders over het bevolkingsonderzoek; het bevorderen en bewaken van kwaliteit van staalafname; de analyse van de stalen en interpretade van de screeningsresultaten; de resultaatsmededeling bij afwijkend screeningsresultaat ; het nagaan of na afwijkend screeningsresultaat een vervolgonderzoek of behandeling wordt ingezet; de kwaliteitsbewaking van de staalafname en analyse van de stalen; de coördinade van het bevolkingsonderzoek, in samenwerking met het Vlaams agentschap Zorg en Gezondheid en de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen. Om die opdrachten te realiseren, voorzien de organisades met terreinwerking in informade- materiaal en - kanalen en een communicadeplan, bieden ze ondersteuning aan staalafnemers (bv. vorming of feedback over de kwaliteit van staalafname) en beheren ze een registradesysteem met gegevens over alle gescreende pasgeborenen in Vlaanderen. De organisades met terreinwerking volgen de procedures zoals beschreven in het Draaiboek 2012.

Jaarverslagen 2012-2013 VCBMA 2012 2013 Total Births 28586?? Screenings 28511 28571 57082 Coverage 99,70%? PKU 5 3 1 / 7135 MSUD 0 0 0 / 57082 MCAD 7 1 1 / 7135 MADD 0 0 0 / 57082 IVA 1 1 1 / 57082 MMA 3 2 1 / 11416 GA 1 0 0 0 / 57082 BIOTINIDASE 0 1 1 / 57082 1 / 1677 1 / 3571 1 / 2378 CHT 7 6 1 / 4391 CAH 4 1 1 / 11416

Vragen in verband met de neonatale screening anno 2014 : 1. De uitbreiding naar nieuwe ziekten a) Voorbeeld van succes- story : GA 1 b) Voorbeeld van foute beslissing : MCC- def. 2. De kwaliteitscontrole gedurende alle fasen van de procedure van de screening

Future of the NBS in Flanders 1. Inclusion of new disorders Cystic fibrosis Severe combined immmuno-deficiency disorders (SCID) Lysosomal storage disorders (LSD)... Arguments : scientific ethical financial...

+Prec (85.10): Exp 1, 0.290 to 0.986 min fromsample 4 (4) of 73813-73917-I.wiff (Ion Spray) 100% Max. 8119.2 cps. 95% 90% C16 85% 80% 75% 70% 65% 60% 55% C2 E.W. Glutaric Acidemia type I R e l. 50% 45% 40% I n t. ( % ) 35% 30% 25% 20% 15% C0 C0 IS C8 IS C5DC 10% 5% 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 m/z, amu +Prec (85.10): Exp 1, 0.290 to 0.986 min fromsample 19 (19) of 73813-73917-I.wiff (Ion Spray) 100% 95% 90% C16 Max. 4977.6 cps. 85% 80% 75% 70% 65% 60% 55% C2 normal R e l. I n t. ( % ) 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% C0 C0 IS C8 IS C5DC 5% 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 m/z, amu

Bevestiging van de diagnose Organische zuren in de urines : Glutaraat : 4895 mmol / mol creatinine (N < 9) Stijging van 3-OH glutaraat Aanwezigheid van glutaconaat Besluit : pathognomonisch profiel voor een glutaarzuuracidurie type I, bevestigd door - bepaling van de enzymatische activiteit op fibroblasten - mutatieonderzoek

Glutaric aciduria type I : Glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH) deficiency

Glutaric aciduria type I Clinical presentation : - macrocephaly - «soft» neurological symptoms : o hypotonia, prominent head lag o irritability, jitteriness o feeding difficulties - progressive fronto-temporal atrophy (a- or paucisymptomatic) - acute encephalopathic crisis (usually age 6-18 months) during intercurent illnesses (e.g., gastroenteritis,...) o with destruction of the striatum o subsequently severe dystonic-dyskinetic movement disorder o severe choreoathetosis o subacute motor delay - leuco-encephalopathy in adulthood

8 months old girl, dilatation of CSF spaces, destruction of the basal ganglia,, severe dystonic-dyskinetic syndrome.

Glutaric aciduria type I Treatment : - Lysine and tryptophan restricted diet O beware of tryptophan deficiency - Carnitine, 100 mg / kg / day Strict adherence to emergency protocol in infancy and early childhood

Emergency protocol at home, by mouth or nasogastric tube, in case of intercurent illness, more particularly - in case of fever between 38,0 and 38,5 - after vaccination The emergency protocol should be started at home and the child admitted to hospital - in case of fever > 38,5 C or in case of - food refusal, vomiting, diarrhea - neurological signs (hypotonia, irritability, spasticity, altered consciousness, ) - surgery Emergency protocol : Glutaric aciduria type I Stop natural protein, 1,1 g protein equivalent devoid of lysine and tryptophan; full coverage of the energy requirements. Continuous dripfeeding; subsequently every 2 hours.

3-methylcrotonyl-CoA carboxylase (MCC) deficiency Isolated biotin-resistant MCC deficiency is an autosomal recessive disorder of leucine catabolism that appears to be the most frequent organic aciduria detected in TMS-based neonatal screening programs (C5OH, hydroxy-isovaleryl carnitine). The phenotype is variable, ranging from neonatal onset with severe neurological involvement to asymptomatic adults. MR Baumgartner et al, JCI 2001

Treatable disease but with variable penetrance : 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency Arnold GL et al, 2012 - Retrospective analysis of 35 cases of 3-MCC deficiency identified by newborn screening and diagnosed by enzyme or molecular analysis. - Strong inverse correlation between initial C5OH level and residual enzyme activity; free carnitine deficiency relatively common. - Few reports of hypoglycemia, ketosis, poor feeding/failure to thrive or fasting intolerance; no clear relationship between symptoms and residual enzyme activity. - No apparent relationship between residual enzyme activity and developmental outcome Conclusion : - Residual enzyme activity clearly related to metabolite elevation ; no apparent relationship with other measures of outcome. - Concerning frequency of neurologic abnormalities or metabolic symptoms (poor feeding, hypoglycemia, fasting intolerance, etc.), but unclear significance.

Treatable disease but with variable penetrance : 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency The majority of children diagnosed by NBS have been reported to have remained asymptomatic so far [6,7,11,32]. Moreover, several asymptomatic MCC-deficient mothers have been identified only by detection of abnormal metabolites in the neonatal-screening sample from their healthy babies [3,6,11,22] and a number of asymptomatic affected siblings have been identified by family screening [33-35]. The comparative analysis of published case reports with German NBS data indicated that probably less than 10% of affected individuals develop symptoms [6]. Therefore, MCC deficiency may be considered to be a genetic condition with low penetrance (Grünen SC et al, 2012).

Future of the NBS in Flanders 2. Improved quality of the service 2.1 Pre-analytical procedures Communication with professionals with parents Informed consent versus informed dissent Research: opting in - opting out Multilingual leaflets, website... Teaching sessions

Future of the NBS in Flanders 2. Improved quality of the service 2.1 Pre-analytical procedures Guidelines specifically made for different participants to the programme Hotline (FAQs,...) Visits to maternities and to the screening center Inquiries Birth-lists - coverage? Mothers giving birth at home, early discharge... Role for K&G Quality of blood sampling, drying (and storage) of information gathering

Vertragingen Gemiddelde vertraging 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 4/6 = Q2 4/6 = Q2 Evolu6e gemiddelde vertraging per kwartaal 16/10 = Q4 13/11 = Q4 22/5 = Q2 19/6 = Q2 16/10 = Q4 5/6 = Q2 5/6 = Q2 19/6 = Q2 8/12= Q4 22/5 = Q2 Q1 Q2 Q3 Q4 1,00 0,00 Kaartjes dagelijks versturen! 51

7 6 5 Visit Average delay days 4 3 2 1 0

Type van niet-conformite it Code Voorbeeld Actie 0. Conf orm 0 Geen actie 1. Niet alle rondj es zijn ge vuld 1 Code 1 in de Master file en da gbestand 2. Onvoldoende bloed 2 Code 2 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bloedafname indien onvoldoende voor a nalyse. 3. Beschadigde afname 3 Code 3 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bleodafname indien de analysen niet corre ct kunnen uitgevoerd w orde n. 4. Nat toegekomen kaartje 4 Code 4 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bleodafname indien de analysen niet corre ct kunnen uitgevoerd w orde n. 5. Overve rzadigde afname 5 Code 5 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bleodafname indien de analysen niet corre ct kunnen uitgevoerd w orde n. 6. Gecontamineerde afname 6 Code 6 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bleodafname indien de analysen niet corre ct kunnen uitgevoerd w orde n. 7. Geen bloed 7 Code 7 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bloedafname en plaats NC in de kolommen voor a lle resultaten. 8. identificatie problemen 8 Code 8 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag va n de gegevens. 9. Geen aanvra ag formulier 9 Code 9 in de Master file en da gbestand. Vra ag voor a anvraag formulier 10. Meerde re non -conform iteiten 10 Code 10 in de Master file en dagbestand.verde re afhandeling volgens de verschillende coderingen. 11. Te late bloedafname Vermelding in het maandra pport voor de materni teiten

NR AFNAME VERDOVING KWALITEIT BLOEDAFNAME code 1 code 2 code 3 code 5 code 6 code 8 code 10 03 veneus neen 1 0 0 0 0 53 0 10 4 0 0 0 1 18 2 82 veneus ja 2 0 0 1 1 84 1 37 veneus neen 0 0 0 0 2 0 0 13 veneus neen 0 0 0 0 0 16 0 52 veneus neen 0 0 0 0 0 182 2 90 0 0 0 0 1 34 0 63 veneus neen 0 0 0 0 0 3 0 33 0 0 1 0 0 46 1 76 veneus neen 0 0 0 0 1 14 1 06 veneus neen 0 0 0 0 1 15 0 14 veneus ja 0 0 0 0 0 11 0 15 veneus neen 2 0 0 0 0 48 0 91 0 0 0 1 0 19 0 25 veneus ja 1 0 0 0 0 16 0 35 veneus neen 4 0 0 0 0 37 0 70 veneus neen 3 0 0 0 0 32 0 81 veneus neen 0 2 0 0 0 13 0 26 92 hielprik neen 18 0 0 0 0 24 5 36 veneus neen 1 5 0 0 0 3 0 99 veneus neen 0 0 0 0 0 19 0 43 veneus neen 8 1 0 0 0 10 0 66 veneus neen 2 0 0 1 0 26 0 72 1 0 0 0 0 7 0 88 veneus neen 1 0 0 0 0 6 0 31 veneus ja 1 1 0 1 0 80 2 50 0 0 0 0 0 51 0 41 hielprik neen 0 1 0 0 1 50 0 93 hielprik neen 81 0 3 0 0 13 4 40 veneus neen 1 0 0 0 0 12 0

Future of the NBS in Flanders 2. Improved quality of the service - Speed and efficiency of the process : Age at sampling Delay between sampling and delivery at the laboratory Delay between arrival and procedure Delay between procedure and transmission of the results Age at referral to the specialized center Quality of the follow-up

Future of the NBS in Flanders 2. Improved quality - Analytical stage: ISO 15189 certification Sensitivity and specificity cut-off values precision second tier analyses Recall rate

2. Improved quality : analytical stage De MS/MS technologie laat soms toe, dank zij een tweede onderzoek op dezelfde staal (second tier test), de efficiëntie en in dit geval de specificiteit - van de neonatale opsporing te verbeteren : Neonatale opsporing en diagnose, met vervroegde instellen van de behandeling, van propion- en methylmalonzuuracidurie, door middel van de bepaling, op dezelfde staal gedroogd bloed, van propion- en methylmalonzuur bij elk kind waarbij een abnormaal hoge concentratie propionylcarnitine gevonden wordt.

+Prec (85.10): Exp 1, 0.290 to 0.986 min fromsample 13 (11) of 73137-73255-I.wiff (Ion Spray) 9782 9500 9000 8500 C3 MMA Max. 9781.8 cps. 8000 7500 7000 6500 6000 5500 5000 I n t e n s i t y, c p s 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 C0 C2 C3 IS 1000 500 I n t e n s i t y, c p s 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 m/z, amu +Prec (85.10): Exp 1, 0.290 to 0.986 min fromsample 15 (13) of 73137-73255-I.wiff (Ion Spray) Max. 5589.6 cps. 5590 5400 5200 5000 4800 4600 4400 4200 4000 3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 C2 C0 C3 C3 IS Normaal profiel 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 m/z, amu

+Prec (85.10): Exp 1, 0.290 0.569 to 0.986 1.543 min fromsample 13 3 (96) (11) of of 61544-61645-II.wiff 73137-73255-I.wiff (Ion Spray) 9782 9930 9500 9500 9000 9000 8500 8500 8000 8000 7500 7000 6500 6000 C3 C3 C2 PA Max. 9781.8 9929.7 cps. 5500 I n t e n s i t y, c p s 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1500 1000 1000 C0 C0 C2 C3 C3 IS IS 500 500 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 200 220 240 260 280 300 320 340 m/z, amu 360 380 400 420 440 460 480 500 +Prec (85.10): Exp 1, 0.290 to 0.986 min fromsample 13 (11) of 73137-73255-I.wiff (Ion Spray) m/z, amu Max. 9781.8 cps. 9782 9500 9000 8500 8000 7500 7000 6500 6000 5500 C3 MMA 5000 I n t e n s i t y, c p s 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 C0 C2 C3 IS 1000 500 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 m/z, amu

XIC of -MRM (3 pairs): 117.1/73.0 amu from Sample 4 (Ahmad M 662125) of PA-MMA 090324.wiff (Turbo Spray) Max. 1.9e5 cps. 1.9e5 1.8e5 1.7e5 1.52 MMA MMA 1.6e5 1.5e5 1.4e5 1.3e5 1.2e5 1.1e5 1.0e5 Lac6c Ac I n t e n s i t y, c p s 9.0e4 8.0e4 7.0e4 6.0e4 5.0e4 4.0e4 3.0e4 2.0e4 1.0e4 1.35 MMA IS 0.0 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 115 134 153 172 191 210 229 248 268 287 306 325 344 363 382 401 420 Time, min XIC of -MRM (3 pairs): 89.0/59.0 amu from Sample 33 (686-21) of PA-MMA 090324.wiff (Turbo Spray) Max. 1.0e5 cps. I n t e n s i t y, c p s 1.03e5 1.00e5 9.50e4 9.00e4 8.50e4 8.00e4 7.50e4 7.00e4 6.50e4 6.00e4 5.50e4 5.00e4 4.50e4 4.00e4 3.50e4 3.00e4 2.50e4 2.00e4 1.50e4 1.00e4 5000.00 Lac6c Ac 1.19 MMA IS 0.00 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 115 134 153 172 191 210 229 248 268 287 306 325 344 363 382 401 420 Time, min MMA Normaal profiel

I n t e n s i t y, c p s XIC of -MRM(3 pairs): 89.0/59.0 amu fromsample 3 (Zaatout 655045) of PA-MMA 090330.wiff (Turbo Spray) 5.0e4 4.8e4 4.6e4 4.4e4 4.2e4 4.0e4 3.8e4 3.6e4 3.4e4 3.2e4 3.0e4 2.8e4 2.6e4 2.4e4 2.2e4 2.0e4 1.8e4 1.6e4 1.4e4 1.2e4 1.0e4 8000.0 6000.0 4000.0 2000.0 Lac6c Ac 1.35 Max. 5.0e4 cps. 0.0 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 115 134 153 172 191 210 229 248 268 287 306 325 344 363 382 401 420 Time, min XIC of -MRM(3 pairs): 89.0/59.0 amu fromsample 10 (XL 676516) of PA-MMA 090330.wiff (Turbo Spray) Max. 7.6e4 cps. PA 1.48 MMA IS PA 7.5e4 7.0e4 6.5e4 Lac6c Ac 1.33 Normaal profiel 6.0e4 5.5e4 5.0e4 4.5e4 4.0e4 I n t e n s i t y, c p s 3.5e4 3.0e4 2.5e4 2.0e4 1.5e4 1.0e4 5000.0 PA MMA IS 0.0 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 134 153 172 191 210 229 248 268 287 306 325 344 363 382 401 420 Time, min

Future of the NBS in Flanders 3. Improved communication - Post-analytical transmission of results regular reports (monthly, weekly...) & feed-back follow-up report - Central data-base at the screening center: Data regarding every newborn introduced in real time by the maternity Follow-up of the procedures and results managed in real time by the laboratory Permanent access by the maternities to their results - e-health? e-birth?...

Dank U voor uw aandacht!