prof.dr.ir C.E. Teunissen HERSENSPIEGELINGEN

prof.dr.ir C.E. Teunissen HERSENSPIEGELINGEN

Oratie - Hersenspiegelingen Geachte rector magnificus, collega s, familie en vrienden. Van harte welkom op deze inaugurele lezing, met als titel hersenpiegelingen. Ik ben vereerd dat u gehoor heeft gegeven aan mijn uitnodiging. Dear international guests. I feel very honoured by your presence today, to make the symposium of this afternoon a great success, and by your presence at this lecture. I m sorry, but I will continue in Dutch. It is the standard operating protocol. We have provided you with an English translation of the lecture. Ruim een jaar gelden liet mijn vriendin Christa af en toe iets vallen over geheugenproblemen. Ach, dachten we Iedereen vergeet toch wel eens iets? Zeker als je het druk hebt, zoals wij veertigers met carrière en een gezin!. Maar de problemen bleven en werden sterker. Zo kon je bijvoorbeeld niet meer zomaar naar het huis van haar broer rijden, ineens had je daar Google Maps voor nodig. We dachten wel aan Alzheimer, maar dat kon toch niet? Je was veel te jong! Uiteindelijk is ze doorgestuurd naar de neuroloog, die o.a. hersenvocht afgenomen heeft en dat naar mijn lab opgestuurd heeft voor analyse van de Alzheimer Biomarkers. Waar we allemaal bang voor waren, werd vastgesteld door de uitslag van de biomarkers: het was toch de ziekte van Alzheimer. In dit verhaal heeft u al een aantal onderwerpen gehoord die ik zal toelichten, zoals dementie, Alzheimer, biomarkers, en hersenvocht. Daarna zal ik u vertellen wat ik wil gaan bereiken met mijn leerstoel. Dementie is een veelvoorkomende ziekte. In Nederland zijn 270.000 mensen met een vorm van dementie en dit aantal zal waarschijnlijk verdubbeld zijn in 2040. Ik wil me met al mijn mogelijkheden inzetten om deze ontluisterende ziekte beter te begrijpen. Ik hoop eraan bij te dragen dat we deze en andere neurologische ziekten beter en eerder kunnen signaleren, en op den duur te voorkomen of genezen. Dementie is een verzamelnaam van aandoeningen waarbij vergeetachtigheid een belangrijk kenmerk is. De kans op dementie stijgt naarmate mensen ouder worden maar dementie komt soms ook bij relatief jonge mensen voor. Er zijn verschillende vormen van dementie. De meest voorkomende vorm van dementie is de ziekte van Alzheimer. Alzheimer gaat gepaard met o.a. achteruitgang van het kortetermijngeheugen en ruimtelijk geheugen. Alzheimer komt voor bij 60-70% van de mensen met dementie. Andere belangrijke vormen zijn vasculaire dementie, Lewy body dementie en Frontotemporale dementie. Lewy body dementie is de 2e meest voorkomende vorm van dementie bij oudere patiënten. Het verschil met Alzheimer is dat bij Lewy body dementie vaak ook de motoriek is aangetast. Daarnaast gaat het gepaard met hallucinaties. Door de combinatie van symptomen die je ook bij Parkinson ziet, zoals tremoren, en symptomen van Alzheimer, zoals vergeetachtigheid, is het moeilijk om deze vorm van dementie te diagnosticeren. Frontotemporale dementie, is na Alzheimer de meest voorkomende vorm van dementie bij de jongere patiënten, tussen de veertig en zestig jaar. Frontotemporale dementie wordt vaak gekenmerkt door gedragsveranderingen, zoals gokken, onbeleefd gedrag of taalproblemen, maar ook weer vergeetachtigheid. Naast deze relatief veel voorkomende vormen van dementie zijn er nog veel meer vormen, meer dan 50.

In de hersenen van patiënten met Alzheimer vind je twee typen eiwitklonteringen, de plaques en tangles. Hier ziet u in het linker plaatje een zenuwcel zoals ze eruitzien bij gezonde personen. In het rechterplaatje hoe ze eruit kunnen zien bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. De plaques zijn klonteringen van een specifiek eiwit: tangle het amyloid beta eiwit. De tangles bestaan uit klonteringen van een ander eiwit, het tau-eiwit. Door deze klonteringen kunnen zenuwcellen niet meer goed functioneren en uiteindelijk afsterven. Hierdoor kan de cel geen informatie plaque meer doorgeven aan andere hersencellen. Ook bij Lewy body dementie en frontotemporale dementie zijn eiwitklonteringen waarschijnlijk schuldig aan de problemen. Bij elke vorm van dementie zijn er unieke veranderingen in de biologie, zoals de specifieke eiwitklonteringen. Daarom zal er voor elke vorm van dementie een ander medicijn nodig zijn. Maar de diagnose is lastig, omdat de symptomen van de vormen van dementie vaak erg op elkaar lijken. Juist daarom is het belangrijk om te kunnen signaleren en objectief te kunnen meten of en met welke vorm van dementie we te maken hebben. Dat kan met behulp van biomarkers. Wat zijn biomarkers? Biomarkers zijn stofjes in hersenvloeistof of bloed die een kijkje geven in wat zich afspeelt in de hersenen. Het zijn als het ware hersenspiegelingen. Biomarkers worden veel gebruikt voor de medische diagnostiek. Een voorbeeld van een veel gebruikte biomarker is glucose meten bij diabetes patiënten, of cholesterol bij hart en vaatziekten. Wat voor biomarkers hebben we nodig voor neurologische ziekten? We hebben onder andere biomarkers nodig voor: De diagnose. De prognose oftewel voorspelling van neurologische achteruitgang. Het monitoren van behandelingseffecten. Deze drie doeleinden zal ik nu toelichten. Diagnostische biomarkers: We hebben specifieke biomarkers nodig voor elk type dementie. Om zo de patiënten goed te kunnen informeren en hopelijk in de toekomst een behandeling op maat te geven. Prognostische biomarkers: kunnen helpen voorspellen of iemand dementie zal ontwikkelen. Ook hebben we prognostische biomarkers nodig om een voorspelling te maken van klinische achteruitgang. Hierdoor kun je de patiënt beter informeren over wat haar of hem te wachten staat. Biomarkers voor het monitoren van behandelingseffecten: We hebben biomarkers nodig die veranderen als gevolg van een behandeling. Zulke biomarkers kunnen zo helpen bepalen of behandelingen effectief zijn. Bij de ziekte van Alzheimer hebben we tegenwoordig goede diagnostische biomarkers. Ik liet u de 2 eiwitklonteringen zien die voorkomen in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer. Voorheen kon Alzheimer pas definitief vastgesteld worden na de dood, door analyse van het weefsel. Echter, deze 2 eiwitten, de amyloid beta(1-42) en Tau eiwitten, kunnen we meten in hersenvocht. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer zijn de spiegels in hersenvocht sterk veranderd. 1

Deze biomarkers vormen sinds begin dit jaar de basis van de Alzheimer diagnose in onderzoek en in gespecialiseerde geheugenklinieken. Bij een patiënt van wie wordt vermoed dat dementie speelt, kunnen we dus door middel van deze biomarkers meten of er sprake is van de ziekte van Alzheimer. We kunnen deze Alzheimer biomarkers zelfs al ruim voordat de symptomen te zien zijn meten. Het is zo dat bij veel neurologische aandoeningen de biologische processen al meer dan 20 jaar beginnen voordat we de klachten zien. We willen natuurlijk zo vroeg mogelijk ingrijpen in dit proces. Te meer omdat zenuwcellen niet vervangen kunnen worden. Met de juiste test, bijvoorbeeld biomarkers, willen we de diagnose in een zo vroeg mogelijk stadium kunnen vaststellen. Dus als de biologie slechts in kleine mate veranderd is, en voordat je last krijgt van bijvoorbeeld vergeetachtigheid. Gevoelige diagnostische en prognostische biomarkers zijn daarvoor heel belangrijk. De weg naar de toepassing van de Alzheimer biomarkers is een heel lange geweest, waar we in internationaal verband hard aan gewerkt hebben. Zo hebben we richtlijnen opgesteld hoe het hersenvocht het beste afgenomen kan worden, en methoden om de resultaten van de verschillende tests met elkaar te vergelijken. Een andere belangrijke stap is de automatisering geweest. Vorig jaar waren wij wereldwijd de eerste die overstapte op de methode van de firma Roche, wat spannend was, ook omdat we onverwachte resultaten meenden te zien. Het leek wel of we veel vaker al Amyloid beta verlaging zagen dan eerder. Eline Willemse heeft hier extra onderzoek aan gedaan, waardoor we nu veel vertrouwen hebben dat de resultaten van ook de nieuwe tests kloppen. Wat wil ik bereiken in de komende jaren? Voor Alzheimer hebben we dus zulke goede diagnostische markers, maar voor de andere vormen van dementie nog niet. Daarom hebben we voor die vormen van dementie diagnostische markers nodig. Ook kunnen we het ziektebeloop van deze ziekten niet goed voorspellen. En tot slot zijn de biologische processen heel complex en nog niet goed bekend. Daarom hebben nieuwe en verschillende soorten biomarkers nodig. Deze leerstoel Neurochemie stelt mij in de gelegenheid om stappen te zetten richting het oplossen van verschillende vormen van dementie en andere neurologische ziekten. Dit wil ik doen door goede biomarkers te ontwikkelen. Vroege en specifieke biomarkers voor elke vorm van dementie. Dus voor de diagnose, prognose en het meten van de therapierespons. En ik hoop volstrekt nieuwe markers te kunnen vinden die ons inzicht in de ziekten radicaal zullen vergroten. 2

Hoe ziet het proces van biomarkerontwikkeling eruit? Dit proces heb ik in deze cartoon in het kort weergegeven. Met biomarker ontwikkeling bedoel ik het hele proces. Dit begint meestal met de identificatie van nieuwe markers. Dit wordt gevolgd door testontwikkeling. We hebben de juiste tests nodig om deze biomarkers betrouwbaar in grote groepen patiënten te kunnen meten. Daarna volgt de klinische validatie: alle mogelijke klinische toepassingen zo precies mogelijk uitzoeken in grote en verschillende patiëntengroepen. Tot slot komen we bij de implementatie: de toepassing van de nieuwe markers in de klinische praktijk. Voor al dit onderzoek naar biomarkers hebben we biobanken nodig. Iedereen kent wel de bloedbank. Of het Nederlands Forensisch Instituut waar DNA wordt bewaard. Voor wetenschappelijk onderzoek zijn zulke banken ook heel belangrijk. Nederland is uniek in dat er grote biobanken zijn, dus verzamelingen van lichaamsvloeistoffen zoals hersenvocht en bloed en klinische gegevens. Niet honderden, maar duizenden buisjes met hersenvocht, bloed en DNA, van patiënten met allerlei aandoeningen. Opgeslagen in rijen vriezers die koelen tot -80 graden Celsius. Uiteraard wordt dat zorgvuldig gedaan, volgens de actuele wet en regelgeving. Daarbij wordt o.a. streng gelet op de privacy van de patiënt, en dat het materiaal gebruikt wordt voor het doel waarvoor de patiënt het heeft afgestaan. Ik heb de verantwoordelijkheid gekregen over een enorm uitgebreide biobank met daarin lichaamsvloeistoffen van patiënten met neurologische ziekten. Deze zijn sinds 2000 verzameld, onder de visionaire leiding van Rien Blankenstein, Philip Scheltens en Chris Polman. Patiënten doneren extra hersenvocht en bloed voor onderzoek, naast wat nodig is voor hun eigen diagnose. Zo hebben we inmiddels hersenvloeistof, bloed en DNA van meer dan 4.500 patiënten met verschillende vormen en fasen van dementie. Ook hebben we zulk biomateriaal van patiënten met andere neurologische aandoeningen, en van mensen zonder geheugenklachten. Door deze biobanken kunnen we biomarkers identificeren en uittesten voor de verschillende ziekten. Dat verzamelen van hersenvocht voor biomarker analyse is niet zo eenvoudig. Voor je het weet, raak je namelijk eiwitten kwijt. We denken dat dat vooral gebeurt bij klonterende eiwitten, dus juist de eiwitten waar wij naar op zoek zijn. De Alzheimer biomarker, amyloid beta(42) is heel plakkerig. Het amyloid plakt vast aan de plastic labmaterialen die we gebruiken. Zo lieten we zien dat je amyloid beta verliest tijdens het overbrengen van hersenvloeistof van de ene naar de andere buis- een hele normale procedure. In de afgelopen jaren hebben we daarom protocollen ontwikkeld, om het verzamelen van hersenvocht te standaardiseren. Standaardisatie leidt ertoe dat we patiënten uit andere biobanken kunnen gebruiken voor het onderzoek. Zo is uitwisseling van patiëntenmonsters van andere biobanken wereldwijd mogelijk en kunnen we grote groepen patiënten vergelijken. Dat maakt herhalen van onderzoek mogelijk heel belangrijk in de wetenschap. 3

Hoe kunnen we effectief nieuwe biomarkers ontwikkelen? Biomarker ontwikkeling is veel werk en een hele lange weg vol met hindernissen. Ter vergelijking: de Alzheimer biomarkers zijn voor het eerst beschreven in 1998, en nu, in 2018, 20 jaar later, worden ze geïmplementeerd in de klinische routine voor de individuele patiënt. Mijn onderzoek is daarom gericht op het verbeteren en versnellen van dit proces van biomarker ontwikkeling. Maar in ons onderzoek lopen we tegen een belangrijke hindernis aan. Tussen de eerste en tweede fase stappen we over van de ene technologie op de ander, en dat blijkt een struikelblok! De identificatie van nieuwe biomarkers doen we met geavanceerde technieken om zoveel mogelijk eiwitten te meten. Dat is belangrijk, want immer, door de complexiteit van de ziekten moeten we meerdere biomarkers vinden. Hierbij gebruiken we vaak een klassieke techniek, genaamd massa spectrometrie. Het voordeel van massa spectrometrie is dat grote aantallen en onbekende eiwitten gemeten kunnen worden, zo n 2.000 tegelijkertijd. Het nadeel van de methode is dat het zeer bewerkelijk en kostbaar is, waardoor we vaak maar kleine aantallen patiënten kunnen bekijken. Voor gebruik op grote schaal is het beter om zogenaamde immunotests toe te passen. Immunotest is een techniek die overal in elk laboratorium gemakkelijk en tegen relatief lage kosten uitgevoerd kan worden. Deze methode is zeer geschikt om analyses te doen in grote groepen patiënten. Dan kun je geen 2.000 maar slechts een tiental eiwitten meten. Dat is in feite niet zo erg, want we verwachten dat we uiteindelijk ook niet alle 2.000 eiwitten nodig hebben. Helaas blijkt het in de praktijk heel lastig om de bevindingen uit de massa spectrometrie om te zetten naar immunotests. Dat heeft te maken met de schaal van het onderzoek, maar ook met de manier waarop eiwitten in elke van de methoden gemeten wordt. Voor dit probleem stel ik verschillende oplossingen voor, waaronder de volgende twee: 1) De groepsgrootte van studies moet vergroot worden. Tot nu toe hebben we de biomarker identificaties in kleine patiënten aantallen uitgevoerd, dus 5 tot maximaal 20 patiënten per groep. Dat is klein gezien de variatie die vaak tussen mensen bestaat. Door die kleine patiëntenaantallen hebben de resultaten vaak een grote onzekerheid. Je weet niet zeker of een nieuwe biomarker echt verschillend is tussen de groepen. Een mogelijke oplossing is om studies in grotere groepen patiënten te doen. Dus niet in 20 patiënten per groep, maar minimaal 200. Echt veelbelovende resultaten hebben we op deze manier gekregen in een recente studie naar nieuwe biomarkers voor Lewy body. Dit is het project van Inger van Steenoven, in samenwerking met Evelien Lemstra, Frankjan de Jong en Connie Jimenez. In dit onderzoek hebben we de identificatie 2x gedaan. We hebben de studie herhaald met dezelfde methode, maar wel in een andere groep patiënten. Hierbij konden we 6 biomarkers bevestigen, een heel goed resultaat. De diagnose van Lewy Body dementie wordt nu vaak met een vertraging van 4 jaar vastgesteld. Dus, een goede biomarker, die bovendien objectief en kosteneffectief is, zou een enorme stap vooruit zijn richting een vroege en correcte diagnose. 2) Een ander probleem is de overstap van de ene technologie naar de andere. Elke methode meet namelijk een andere vorm van de eiwitten. Een logische oplossing is daarom om die overstap tussen technologieën niet meer te maken. Dus, hetzelfde technologische principe pas je toe voor zowel de identificatie als de herhaling, de validatie. Wat zou moeten gebeuren is dat de massa spectrometrie zo aangepast wordt dat het op grote schaal en grote snelheid monsters kan doormeten. Hier zijn al goede ontwikkelingen in, maar we zijn er nog niet. Een goed alternatief is om bij de identificatie al immunotests te gebruiken. De recente technologische ontwikkelingen op dit gebied laten zien dat dit een goede mogelijkheid is. We kunnen dan de onderdelen van de immunotests, de antilichamen, gebruiken in de vervolgstappen. 4

Er komen steeds meer van zulke methoden om zoveel mogelijk eiwitten te meten. Dit soort technologieën stellen hoge eisen aan de gevoeligheid van de detectie, maar daarvoor zijn er slimme oplossingen. Dit is de basis van bijvoorbeeld de Olink technologie. Marta Del Campo heeft een enorm grote studie gedaan met deze technologie, in samenwerking met veel andere onderzoekers. Ik mag wel zeggen de grootste studie in zijn soort. We hebben hersenvocht van 1.200 patiënten met allerlei soorten dementieën geanalyseerd, tot 1.000 eiwitten per patiënt. Onze eerste resultaten laten zien dat dit een veelbelovende route is. We hebben 100 potentieel nieuwe biomarkers gevonden voor de verschillende vormen van dementie. Nu gaan we deze tests door ontwikkelen. En we gaan uittesten of deze eiwitten ook verschillend zijn in onafhankelijke en grote groepen patiënten. Zo verwacht ik dat we binnen afzienbare tijd een panel van biomarkers kunnen toe gaan passen voor de diagnostiek van verschillende vormen van dementie. Daarnaast zullen we door dit onderzoek ook leren of deze aanpak inderdaad sneller tot goede markers zal leiden. Ik heb er zelf hoge verwachtingen van. Deze aanpak kan dan mogelijk ook toegepast worden voor andere neurologische aandoeningen, zoals MS. Verder zullen de veranderingen in de eiwitten in deze studie leiden tot nieuwe inzichten in de ziektemechanismen. Hiervoor moeten we de patronen van verandering goed bestuderen. Dit is het onderzoeksproject van Kirsten Wesenhagen, in samenwerking met Betty Tijms en Pieter Jelle Visser. Sommige Alzheimer patiënten blijken meer ontstekingsveranderingen te hebben en andere meer beschadiging van zenuwuiteinden. Patiënten uit de eerste groep zullen dan meer baat hebben bij ontstekingsonderdukkende therapie. De tweede groep zou meer baat hebben bij een bescherming van de zenuwuiteinden. Deze biomarkers meten we in hersenvocht. Hersenvocht is de vloeistof in en rondom de hersenen. Wanneer er schade is aan de hersenen, kunnen eiwitten direct in hersenvocht verschijnen. Het biedt dus een real-time afspiegeling van hersenprocessen. Hersenvocht wordt afgenomen met behulp van een lumbaal punctie, oftewel ruggenprik. Een veilige procedure. Alleen, in 10% van de afnames kan hoofdpijn ontstaan na de afname, die veelal vanzelf over gaat. Op basis van een grote internationale studie hebben we aanbevelingen opgesteld, zodat het risico op deze hoofdpijn verlaagd kan worden. Zo kun je een dunnere naald gebruiken, en goede uitleg geven om de angst voor hoofdpijn weg te nemen. Angst bleek namelijk een risicofactor. Rosha Babapour heeft daarom instructievideo s gemaakt. Zoals een video voor artsen, als voorbeeld van de procedure. En een video bedoeld om patiënten goed te informeren. Daarmee hopen wij hun eventuele angst voor de procedure te verminderen. Desalniettemin is de afname van hersenvocht niet iets wat we herhaaldelijk willen doen. Daarom is het belangrijk om biomarkers te ontwikkelen in bloed. Bloedafname is minder belastend en kan daardoor ook vaker gedaan worden. We onderzoeken daarom of we de nieuwe biomarkers ook in bloed kunnen meten. En de laatste jaren is gebleken dat dat kan! Biomarkers in bloed We kunnen hersenspecifieke eiwitten nu ook in bloed meten, doordat er nu heel gevoelige technieken zijn. Een technologie die het onderzoeksveld echt veranderd heeft in slechts 2 jaar is de Simoa, afkorting voor Single Molecule Analysis. Dit hadden we eerder niet als serieuze mogelijkheid beschouwd. Het begon allemaal met het eiwit met de naam neurofilament light. 5

Neurofilament light komt exclusief in de lange zenuwvezels voor. Het komt in hersenvocht terecht als zenuwcellen beschadigd raken. Dit wisten we al langer, en gebeurt bij een veel neurologische aandoeningen. Wij hebben hier zelf bijvoorbeeld resultaten over gepubliceerd in 2009, maar wij niet alleen. Claire Bridel heeft al deze resultaten naast elkaar gezet. Ze heeft laten zien dat neurofilament light in vrijwel alle neurologische aandoeningen verhoogd is in het hersenvocht. Dus niet alleen bij verschillende vormen van dementie, maar ook bij ALS, of bij MS. Maar ook is aangetoond dat neurofilament light verhoogd is bij hersenschade na zuurstoftekort, of hersenletsel ontstaan tijdens sporten zoals voetbal. Nu moet ik mijn Zweedse collega s Henrik Zetterberg en Kaj Blennow introduceren, hier op de voorste rij. Zij hebben iets slims gedaan. Ze hebben de test omgezet op de ultragevoelige Simoa technologie. Wat bleek? We kunnen neurofilament nu in bloed meten. En het is bijna even gevoelig om zenuwschade vast te stellen als de meting in hersenvocht. Hierdoor kunnen we nu dus zenuwschade vaststellen in patiëntengroepen waar we geen hersenvloeistof van verzamelen maar alleen bloed. Met deze biomarker kun je dan aantonen of er neuronale schade is. Deze marker kunnen we ook goed toepassen om effectiviteit van behandelingen vast te stellen. Een mooi voorbeeld wordt hiervoor geleverd uit onderzoek naar MS, een neurologische aandoening waar effectieve medicatie voor is. Juist doordat er zulke studies gedaan zijn om die medicatie te ontwikkelen, waren er veel bloedmonsters beschikbaar in biobanken. Hierdoor was het mogelijk om aan te tonen in bloed, wat eerder was aangetoond in hersenvocht. We zagen dat neurofilament light ook in bloed normaliseert als gevolg van specifieke medicatie. En dat is dus allemaal in de laatste 2 jaar aangetoond, in bloed. Dit laat tot mijn grote vreugde zien dat biomarkerontwikkeling soms heel snel kan gaan. We moeten nog wel een en ander uitzoeken. Dit wil ik samen met Joep Killestein en internationale MS onderzoekers gaan doen. Een vraag is bijvoorbeeld: Kunnen we door deze bloedtest andere metingen, zoals een MRI, achterwege laten? En kunnen we door het meten van neurofilament light eerder beslissen of een therapie effect heeft of juist niet? Amyloid eiwitten in bloed We zijn zelf ook aan de slag gegaan en hebben een ander heel veelbelovend resultaat verkregen met deze Simoa technologie, namelijk voor de amyloid eiwitten, de karakteristieke en specifieke Alzheimer eiwitten. Ook die kunnen we nu in bloed meten. Inge Verberk heeft de bloedwaarden van amyloid onderzocht in patiënten in een zeer vroege fase van ontwikkeling van Alzheimer. Dit heeft ze gedaan in het Science cohort van Wiesje van der Flier. Ze heeft laten zien dat de amyloid beta(42/40) waarden in bloed een redelijk goede voorspeller zijn voor het krijgen van dementie. Dit is heel relevant want amyloid is als eerste veranderd. Amyloid First! Lies Thijssen heeft een nieuwe versie van deze tests ontwikkeld, die zulke verschillen nog beter kan oppikken. Dit hebben we gedaan in samenwerking met ADx Neurosciences. De resultaten heeft ze gepresenteerd tijdens het recente wereld Alzheimer congres, en de reacties van andere experts waren heel positief. Onderzoekers van de belangrijkste biobanken in de wereld zijn naar ons toegekomen omdat ze willen weten of onze test in hun patiënten net zo goed werkt. Er stond zelfs een grote subsidiegever in de rij. We willen het nut van deze test dus snel verder gaan onderzoeken. Een interessante vraag is of deze test beter is dan andere nieuwe amyloid bloed tests. 6

Zo willen we de test vergelijken met een test om eiwitklonteringen te meten in bloed. Deze is ontwikkeld door het Koreaanse Peoplebio. Ryan Lee en Sunming Kang vereren me vandaag ook met hun aanwezigheid. Een belangrijke toepassing van zulke amyloid bloedtests ligt in de ontwikkeling van therapieën. Zo willen we mensen met een verhoogd risico op Alzheimer kunnen selecteren om de werking van nieuwe medicijnen te testen. We denken namelijk dat de behandeling moet beginnen voordat er onomkeerbare schade is, en dat we daarmee moeten beginnen in de jaren voordat er symptomen zijn. We denken een stap op weg zijn in de ontwikkeling van een echte vroege diagnostische biomarkers. Mogelijk dat we dit soort amyloid bloedtests in de toekomst ook kunnen gebruiken voor een eerste screening van patiënten, bijvoorbeeld door de huisarts. Hiermee zou je kunnen vaststellen of er tekenen van Alzheimer zijn, wanneer iemand bezorgd is over haar of zijn geheugen. Hierna kan een patiënt naar een neuroloog doorverwezen worden voor verder onderzoek, zoals in hersenvocht en hersenscans, naast geheugentests. Deze mogelijke toepassing gaat vooralsnog gepaard met een groot dilemma. Het maar zeer de vraag of je wilt weten of je over 5 of 10 jaar mogelijk dementie ontwikkelt, zonder dat er een behandeling is. Maar juist om dit soort behandeling te ontwikkelen hebben we dit soort biomarkertests nodig. En zijn zoveel andere ontwikkelingen waar we onderzoek aan doen met aanstormend talent. Hierbij denk ik aan het onderzoek aan exosomen en de RT-QuIC methode. Ik verwacht dat we ook hiermee veel vragen kunnen oplossen. In veel biomarkerprojecten werken we nauw samen met diagnostische en farmaceutische bedrijven. Ik denk dat dat heel belangrijk is in biomarker ontwikkeling om verschillende redenen. Uiteindelijk moeten de diagnostische bedrijven de tests op de markt brengen. Daarom moet er in een vroeg stadium al samengewerkt worden om bijvoorbeeld te horen wat hun eisen zijn aan de biomarker tests. De rol van de industrie is het breed beschikbaar maken. Zij hebben de infrastructuur hiervoor, kunnen ook voor automatisering zorgen, en heel prettig voor mij persoonlijk, zij hebben ook meer geduld om allerlei langdurige laatste stappen uit te voeren. De rol van ons, als wetenschappers is dus de ontdekking van nieuwe biomarkers en mechanismen, en aan te geven welk type biomarkers we in de klinische praktijk nodig hebben. De farmaceutische bedrijven hebben biomarkers nodig voor de selectie van patiënten met de specifieke eiwitveranderingen waar hun medicijn op aangrijpt. En biomarkers zijn nodig om aan te tonen dat hun medicijn werkt. We hebben in recente medicijnstudies van de bijvoorbeeld de firma Probiodrug met behulp van biomarkers kunnen laten zien dat er een biologische reactie is op hun medicijn. Samengevat, ik heb een groot vertrouwen dat het mogelijk is om nieuwe biomarkers te ontwikkelen voor de vroege en precieze diagnose van neurologische ziekten. Juist in deze tijd van snelle innovatie en door brede samenwerking. Door biomarkers hoop ik genezing dichterbij te brengen, zodat we patiënten een beter perspectief kunnen bieden. 7

Dankwoord Ik ben erg dankbaar voor mijn teams van het Neurochemisch Lab, en Biobank Klinische chemie. Jullie werken allemaal zo hard en zo enthousiast. Zelfs al moeten we ineens in de zomervakantie grote series analyses doen, jullie zetten je schouders eronder. Ik noem ook het CSF Society symposium dit jaar, wat door jullie teamwerk zo n groot succes is geworden. Een aantal van jullie heb ik kunnen noemen in deze oratie, maar iedereen draagt bij aan de successen van onze teams. Complementair door diversiteit, in persoonlijkheden en expertise. Ik ben me heel erg bewust van jullie inzet en motivatie voor het gezamenlijke doel. Ik wil me inzetten zodat eenieder van jullie zich optimaal kan ontwikkelen. Een speciaal woord van dank voor Marleen en Inge, jullie hebben alles tot in de perfectie geregeld voor vandaag. Inge, je bent een multitalent: in wetenschap en organisatie! Marleen, we werken al samen sinds het begin van onze carrières bij VUmc. Ik hoop nog lang hiervan en van je warme vriendschap te kunnen genieten. Met de diversiteit, zoals meer vrouwen en minderheden in de wetenschap gaat het dus echt wel goed komen. Daar hoef ik geen woorden meer aan te wijden. Over een paar jaar kijken we met verwondering terug op de tijd waarin mannen de voorkeur hadden boven vrouwen. Net zoals we dan ook niet meer snappen dat er ooit gerookt werd. Nog meer dankwoorden Dank aan het Bestuur Stichting VUmc, College van Bestuur van de VU en Raad van Bestuur VUmc. De decaan, Professor Chris Polman, dank voor de efficiënte manier van werken, afspraken van max 15 min, die we als Parelsnoerdirectie weer hebben opgepakt. Het weerspiegelt een groot vertrouwen. Verder bedank ik eenieder die bijgedragen heeft aan mijn weg naar deze leerstoel. Te beginnen met mijn promotietraject. Dank aan professor Harry Steinbush en Dr. Jan de Vente voor het mooie biomarker project waar ik aan mocht werken. Veel dank ook aan professor Christien Dijkstra. De manier waarop jij de afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie georganiseerd had is een goed voorbeeld. Professor Rien Blankenstein; jij hebt de aanzet gegeven voor deze leerstoel. Daarnaast heb je me een groot bewustzijn gegeven van het belang van analytische validatie. Professor Robert de Jonge. Jij hebt het roer over deze afdeling met groot gemak overgenomen. Je loodst ons met gevoel voor gevoeligheden, maar ook door aanpakken, naar een grote Amsterdamse UMC - afdeling Klinische Chemie. Ik dank ook de medewerkers van het Klinisch Chemisch lab en Isabelle Hubeek voor de vruchtbare samenwerking bij de implementatie van de nieuwe Alzheimer biomarker tests. Dank ook aan Professor Arjen Brussaard, directeur van het instituut Amsterdam Neuroscience en van de Industry Alliance Office. Zijn businessmodel is dat wij in Amsterdam unieke expertise in huis hebben die interessant is voor kleine en grote bedrijven die aan hetzelfde doel werken als wij. Hierbij ook veel dank aan Pieter van Bokhoven, businessdeveloper en congresmaatje, en alle andere teamleden, zoals Barbara Goossens. Er zijn natuurlijk nog veel meer collega s die ik moet bedanken voor de vruchtbare samenwerking, zoals professoren Philip Scheltens en Wiesje van der Flier, en iedereen met wie ik samenwerk aan 8

Biobank Amsterdam UMC. Ik wil eenieder die ik in deze lezing niet genoemd heb, maar die met mij en mijn groep samenwerkt op deze plaats bedanken. Ik moet natuurlijk vooral mijn ouders bedanken. Jullie hebben ons, jullie kinderen, belangrijke waarden meegegeven: sociale en maatschappelijke betrokkenheid, creativiteit, en ondernemingszin. Ik ben ook erg blij met de aanwezigheid van zoveel familie, zoals Marleen en Gerrit-Jan, mijn schoonen verdere familie. Binnen de families is er de laatste jaren veel gebeurd, en ik ben dankbaar voor de onderlinge band en steun. Vrienden, en iedereen die ik ken, geweldig dat jullie hier zijn. Een bijzonder woord voor Christa en Edwin. Dat uitgerekend jij, Christa, nu onze meest bevragen proefpersoon bent, is eigenlijk vooral heel erg verdrietig. Maar ik bewonder je open en positieve manier waarmee je met Alzheimer om gaat. Door jou ervaar ik wat de impact van dementie op jouw dagelijks leven is, en op dat van je omgeving. Dat houdt me bij de les. Maar vooral ben ik je zeer dankbaar voor je vriendschap. Andre, Jesper, Rosalie. Andre, zonder jou was ik nergens. Fijn dat je je enorme humor overgedragen hebt op onze kinderen. Je bent de meest fantastische vader. Je maakt mogelijk dat ik onbezorgd op congres of waar dan ook kan gaan. Maar ik ben vooral heel gelukkig dat we samen zo n leuk gezin gevormd hebben. Jesper en Rosalie Vandaag moest een van de mooiste dagen van mijn leven worden. Maar de allermooiste dag was natuurlijk dat jullie geboren waren. Deze lezing leek jullie vooral saai, en jullie hadden maar een wens. Dus: Let op! Ik heb gezegd. 9