Clostridium difficile-infectie: nieuwe ontwikkelingen

Transcriptie

1 Overzichtsartikelen Clostridium difficile-infectie: nieuwe ontwikkelingen Clostridium difficile infection: new insights M.P. Bauer, E.J. Kuijper en J.T. van Dissel Samenvatting Clostridium difficile-infectie vormt een toenemend probleem in ziekenhuizen in de westerse wereld, deels door de opkomst van epidemische stammen met specifieke virulentiefactoren. Nieuwe inzichten in de pathogenese, epidemiologie en behandeling van Clostridium difficile-infectie worden in dit artikel besproken. (Tijdschr Infect 2011;6:97-104) Summary Clostridium difficile infection is an increasing problem in hospitals in the Western world, partly due to the emergence of epidemic strains with specific virulence factors. New insights in Clostridium difficile infection pathogenesis, epidemiology and treatment are presented in this article. Inleiding De anaerobe sporenvormende bacterie Clostridium difficile veroorzaakt een gastro-intestinaal ziektebeeld dat varieert van lichte diarree tot toxisch megacolon. Het ziektebeeld werd pas in 1978 in verband gebracht met de bacterie. 1 Als belangrijkste risicofactor geldt recent antibioticagebruik, naast opname in een ziekenhuis, hoge leeftijd en comorbiditeit. Er zijn associaties met wisselende comorbide aandoeningen gevonden, waarbij het meer om de ernst van de aandoening lijkt te gaan dan om de specifieke aard van de aandoening. Ingestie van de maagzuurresistente sporen leidt tot kolonisatie van het colon in het geval van een aangetaste normale intestinale flora, bijvoorbeeld als gevolg van voorafgaand antibioticagebruik. Doordat de bacterie na overgang van de spore in de vegetatieve vorm cytotoxische toxinen gaat produceren, ontstaat diarree. De diarree verdwijnt meestal weer als het luxerende antibioticum gestopt wordt, maar bij meer ernstige vormen van diarree is daarnaast een gerichte behandeling nodig. In ernstige, levensbedreigende gevallen kan een colectomie nodig zijn. Verder keert bij sommige patiënten de ziekte terug na een initieel succesvolle behandeling. In patiëntenseries varieert het percentage recidieven sterk, van 3 tot meer dan 50%, afhankelijk van de ernst van de colitis, de behandeling waarmee remissie werd bereikt, leeftijd, ernst van comorbiditeit, en het al dan niet eerder optreden van recidieven. Recidieven kunnen optreden in meerdere opeenvolgende episodes, waarbij een protein-losing enteropathy ontstaat en de patiënt steeds ernstiger verzwakt raakt. De meeste van deze recidieven betreffen waarschijnlijk recrudescenties doordat de sporen, die resistent zijn tegen antibiotica, na het staken van de antibiotische behandeling opnieuw ontkiemen en uitgroeien. Bij een klein deel van de recidieven is Auteurs: dhr. drs. M.P. Bauer, internist, dhr. Dr. E.J. Kuijper, medisch microbioloog, dhr. prof. dr. J.T. van Dissel, internist-infectioloog, Centrum voor infectieziekten, Leids Universitair Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. M.P. Bauer, Leids Universitair Medisch Centrum, afdeling Infectieziekten, Albinusdreef 2, postbus 9600, 2300 RC Leiden, tel: , adres: m.p.bauer@lumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: behandeling, Clostridium difficile, epidemiologie, pathogenese. Key words: treatment, Clostridium difficile, epidemiology, pathogenesis. Ontvangen 8 juli 2010, geaccepteerd 21 december Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

2 3 sprake van een exogene herinfectie, dat een ander ribotype kan betreffen dan de voorafgaande episode. In de oorspronkelijke nomenclatuur wordt de ziekte met CDAD aangeduid, dat staat voor C. difficileassociated disease of diarrhoea. Deze term heeft geleidelijk plaatsgemaakt voor C. difficile infection, onder meer omdat er aversie bestond tegen het woord associated, dat suggereert dat het causale verband niet zeker is. Hier zal worden gesproken van C. difficile-infectie (CDI). Vanaf 2003 is de aandacht voor CDI sterk toegenomen, voornamelijk ten gevolge van een aantal ziekenhuisuitbraken met een relatief hoge mortaliteit in de Verenigde Staten en Canada, gevolgd door het Verenigd Koninkrijk in 2005 en kort daarop ook Nederland. 2-6 Deze uitbraken werden veroorzaakt door stammen behorende tot het zogenoemde PCR-ribotype 027, die vaak wordt aangeduid als hypervirulent. Met deze hernieuwde aandacht zijn er vorderingen gemaakt in het doorgronden van de pathogenese en epidemiologie van CDI en zijn er nieuwe inzichten in de behandeling ontstaan. Dit artikel beoogt een overzicht te geven van enkele ontwikkelingen. Pathogenese Nadat de endosporen, via de fecaal-orale route, in de tractus digestivus terechtgekomen en de maag gepasseerd zijn, ontkiemen zij in de darm. Galzouten zouden hierbij een rol spelen. 7 Als de commensale intestinale bacteriën door antibioticagebruik in aantal zijn afgenomen en in onderlinge verhouding verstoord, ontstaat er ruimte voor C. difficile om het colon te koloniseren. C. difficile hecht aan het darmepitheel met zogenoemde surface layer proteins (SLP s), die tussen de stammen onderling kunnen verschillen. De bacterie veroorzaakt ziekteverschijnselen door het produceren van cytotoxische toxinen. Zij invadeert de colonwand niet en niet-toxigene stammen zijn niet pathogeen. De belangrijkste toxinen zijn toxine A (TcdA) en toxine B (TcdB). TcdA en TcdB lijken dezelfde activiteit te hebben, maar de gevoeligheid van verschillende celtypen voor deze toxinen verschilt, evenals mogelijkerwijs de plaats op de celmembraan waar de toxinen aangrijpen. De zeer grote toxinen (TcdA: 308 kda; TcdB: 270 kda) grijpen aan op nog onbekende receptoren op de celmembraan. Voor TcdA zou deze receptor een saccharide of glycoproteïne zijn. Na binding aan de receptor wordt het toxine opgenomen via clatrine-gemedieerde endocytose, waarna het in het endosoom een conformatieverandering ondergaat onder invloed van een dalende ph. 8 Hierdoor raakt het toxine in de membraan van het endosoom verankerd en klieft het zichzelf. 9 Het katalytische deel komt hierbij vrij in het cytoplasma en inactiveert door glycosylering de Rho GTPases, die een breed scala aan functies hebben in de cel. Een daarvan is het onderhoud van het cytoskelet. De toxine-gemedieerde beschadiging van het cytoskelet is in vitro waarneembaar als een karakteristieke afronding van de aan het toxine blootgestelde cel. Op dit effect berust de cytotoxiciteitstest, waarbij wordt nagegaan of een fitraat van te testen feces de cellen van een weefselkweek in vitro doet afronden. 10 Beschadiging van het cytoskelet leidt ook tot een verstoring van tight junctions tussen epitheelcellen. Dit effect is in vitro te meten aan veranderingen in de elektrische weerstand van een cellaag. Het uiteindelijke effect van de werking van toxinen in vivo is epitheliale necrose en een ontstekingsreactie met soms massale influx van neutrofielen in de darmcrypten. 11 De cryptabcessen breiden zich uit over de aangetaste mucosa en zijn, indien voldoende geconflueerd, bij endoscopie zichtbaar als karakteristieke pseudomembranen. Door de infectie wordt ook het enterisch zenuwstelsel geactiveerd, wat leidt tot een secretoire component in de diarree. Er bestaat discussie over welk van beide toxinen het belangrijkst is. Aanvankelijk leek dit, op grond van dierexperimenten, TcdA te zijn. 12 De ontdekking van TcdB-positieve stammen zonder TcdA, maar met behoud van pathogeniteit, terwijl het omgekeerde niet voorkomt, suggereerde echter dat TcdB onontbeerlijk is voor de pathogeniteit. Deze waarneming werd versterkt door experimenten met C. difficile-stammen met selectief geïnactiveerde toxinegenen. 13 De stammen die geen TcdB kunnen produceren, blijken niet in staat ziekte te veroorzaken in een gangbaar hamstermodel. Nadere analyse leerde dat de mutante bacteriestammen soms gereverteerd waren naar wildtype, zodat de bevindingen met enige reserve moeten worden bezien. Daarnaast is het maar de vraag in hoeverre het gebruikte hamstermodel te extrapoleren valt naar CDI bij de mens. Recentelijk zijn dezelfde experimenten met mutanten zonder TcdA- en TcdB-genen in een an- Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

3 Overzichtsartikelen der laboratorium herhaald, waarbij stabiele mutanten verkregen zijn. Met deze experimenten konden de bevindingen echter niet bevestigd worden. 14 De genen voor TcdA en TcdB bevinden zich in een zogenoemd pathogeneciteitslocus, samen met onder meer het gen dat codeert voor de anti-sigmafactor TcdC. Een mutatie in dit laatste gen is een specifiek kenmerk van de eerdergenoemde epidemische PCR-ribotype 027-stam. Deze mutatie zou tot gevolg hebben dat er een ongecontroleerde toxineproductie optreedt, hoewel deze bevinding recentelijk weer in twijfel getrokken is. 15,16 Een tweede kenmerk van dit ribotype is de aanwezigheid van een derde toxine, het binaire toxine, gecodeerd door de genen CdtA en CdtB, die buiten het pathogeniciteitslocus liggen. Dit binaire toxine modificeert actine door aankoppeling van ADP-ribose, maar de gevolgen hiervan in vivo zijn niet geheel duidelijk. Recentelijk is aangetoond dat dit toxine het bindingsoppervlak aan de epitheelcellen voor C. difficile zou vergroten. 17 Opvallend is dat beide kenmerken van PCR-ribotype 027, een mutatie in het TcdC-gen en de aanwezigheid van CdtA en CdtB, ook worden gevonden bij PCR-ribotype 078. Dit ribotype lijkt nu in opkomst te zijn in Europa, maar was in een recente studie minder duidelijk geassocieerd met mortaliteit dan PCR-ribotype Naast virulentiefactoren van de pathogeen speelt de immuniteit van de gastheer waarschijnlijk een rol bij de vatbaarheid voor en de pathogenese van CDI. Een gestoorde afweerreactie tegen toxinen is in verband gebracht met het manifest worden van ziekteverschijnselen in plaats van asyptomatisch dragerschap, na kolonisatie met de bacterie, en ook met een ernstiger beloop of verhoogde kans op recidiverende diarree De uitkomst van deze onderzoeken is echter niet eenduidig. Bovendien zijn er studies die concluderen dat de antistofreactie tegen toxinen geen relatie heeft met de ernst van de ziekteverschijnselen. 24,25 In een recente studie waren serumconcentraties van IgG tegen TcdB niet gecorreleerd met het optreden van een recidief, maar wel die van IgG tegen het C-terminale, receptorbindende domein van TcdB, evenals het vermogen van serum om TcdB te neutraliseren. 26 Het lijkt er dus op dat niet alle antistoffen TcdB voldoende neutraliseren. Verder is het de vraag of een lage antistofspiegel in het serum geassocieerd is met recidieven omdat de mucosale immuniteit eveneens tekortschiet of omdat neutralisatie van de toxinen deels afhankelijk is van lekkage van serum naar de aangetaste mucosa. Een andere verklaring voor deze observatie zou kunnen zijn dat een ziekere darm meer immunoglobuline verliest en ook een grotere kans op recidieven met zich meebrengt, waarbij de lage antistofspiegel dus een epifenomeen zou zijn. Epidemiologie C. difficile kan overal in de natuur gevonden worden, maar heeft een belangrijke niche in zorginstellingen waar de grootste dichtheid van vatbare patiënten is. De bacterie wordt overgedragen via handen van ziekenhuispersoneel, bezoekers en patiënten en via voorwerpen. Recent onderzoek toonde aan dat C. difficile ook kan worden gekweekt uit de lucht rondom patiënten met diarree als gevolg van CDI en zich dus potentieel in aerosolvorm kan verspreiden. 27,28 De toename van de incidentie van CDI is deels toe te schrijven aan ziekenhuisuitbraken van het eerder genoemde epidemische ribotype 027. Het is nog niet duidelijk wat de drijvende kracht is achter de toenemende incidentie van CDI en door welke selectiedruk epidemische stammen zich verspreiden. Uitbraken van ribotype 027 zijn aan het gebruik van fluorochinolonen en cefalosporinen toegeschreven. 3,29 In tegenstelling tot historische isolaten van het ribotype waren deze stammen resistent tegen nieuwe-generatie-fluorochinolonen. 3 Clindamycine, waarvan het gebruik in de vorige eeuw gold als een belangrijke risicofactor voor CDI, leek juist te beschermen tegen ziekte als gevolg van infectie met ribotype 027, hoewel inmiddels ook uitbraken van clindamycine-resistente stammen van ribotype 027 zijn beschreven in Europa. 29,30 In een recente studie, gefinancierd door het European Centre for Disease Prevention and Control, werd een steekproef gedaan onder 97 Europese ziekenhuizen. 18 Ribotype 027 werd vooral in het Verenigd Koninkrijk en Ierland gevonden, maar werd slechts weinig aangetroffen elders in Europa, waardoor het op de zesde plaats kwam in prevalentie. De meest frequente ribotypes waren 014/020, 001 en het eerder vermelde 078. Deze werden door heel Europa aangetroffen. Dit is opmerkelijk, want ribotype 078 werd bij een eerdere, beperktere surveillance in 2005 nauwelijks gevonden. 31 Dit ribo- 99 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

4 3 type komt frequent voor bij varkens en kalveren, en een klonale verspreiding van dier naar mens is gesuggereerd. 32 In dit kader is het van belang dat in diverse studies C. difficile-sporen zijn aangetroffen in vleeswaren. Maar voordat hier ongefundeerde consequenties aan verbonden worden: infectie via voedsel is nog niet onomstotelijk aangetoond en uitbraken ten gevolge van besmet voedsel met C. difficile zijn niet beschreven. Een deel van de CDI-gevallen lijkt buiten het ziekenhuis te zijn opgelopen. In een Nederlandse studie bleek 1,5% van door de huisarts voor routinediagnostiek ingestuurde fecesmonsters positief voor C. difficile-toxine. 33 Van deze gevallen was 65% niet terug te voeren op een opname in een zorginstelling in het afgelopen jaar. Opmerkelijk was dat één patiënt zelf in een zorginstelling werkte. Niemand had via beroep of hobby contact met boerderijdieren. Het is denkbaar dat sommige gevallen van CDI spontaan overgaan en dus gemist zijn in deze studie, waarin de selectie gebaseerd was op het feit dat de huisarts het nodig vond diagnostiek te laten verrichten wegens (het lang aanhouden van) diarree. Een aanwijzing voor self-limiting buiten het ziekenhuis opgelopen CDI werd gevonden in een Franse studie. 34 In deze studie verwierven 7 van 259 ambulante patiënten, die niet in de voorafgaande 6 maanden waren opgenomen in een ziekenhuis en door hun huisarts antibiotica kregen voorgeschreven, toxigene C. difficile en kregen 4 van hen diarree, die na staken van het antibioticumgebruik vanzelf overging. Klinisch beloop en behandeling De huidige therapeutische mogelijkheden voor CDI zijn samengevat in een recente richtlijn van de European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 35 In matig ernstige gevallen is het staken van de uitlokkende antibiotica voldoende. In ernstige gevallen blijkt dit onvoldoende en is een behandeling met metronidazol of vancomycine, de antibiotica van keuze, nodig. Er bestaan problemen bij de behandeling. In zeldzame gevallen is de darm dusdanig ziek, dat er een ileus ontstaat die behandeling met orale antibiotica bemoeilijkt. In dergelijke gevallen is antibiotische therapie soms niet werkzaam en ontstaat er een toxisch megacolon met kans op perforatie en een zodanig ernstige systemisch inflammatoire respons dat colectomie nodig kan zijn. Een probleem dat zich vaker voordoet, is het optreden van recidieven na een aanvankelijk succesvolle antibiotische therapie. De sporen overleven de antibiotica, terwijl de al aangetaste commensale flora nog verder wordt verstoord door de therapie. Hierna ontkiemen de sporen weer en veroorzaken de vegetatieve stadia opnieuw ziekte. De literatuur over de behandeling van CDI heeft het nadeel dat de methodologie soms tekortschiet (kleine aantallen, hoge percentages uitvallers) en klinische definities vaak vaag zijn. Ook wanneer de behandeling als succesvol wordt beschouwd, zijn de consistentie van de feces en de defecatiefrequentie vaak nog niet op het oude niveau. 36,37 De definitie van een recidief zou daarom gebaseerd moeten zijn op een duidelijke knik in het klinische herstel, en duidelijk omschreven. Verder onderscheiden sommige studies ernstige van niet-ernstige CDI met de impliciete aanname dat ernstige CDI vaker leidt tot complicaties (zoals een ernstige inflammatoire reactie waarvoor vasopressoren nodig zijn, perforatie, noodzaak tot IC-opname of colectomie, mortaliteit). Er bestaat echter geen gevalideerd prognostisch scoringssysteem op grond waarvan deze beide onderscheiden kunnen worden. Wel zijn verschillende afzonderlijke klinische markers geassocieerd met prognose, zoals koorts, koude rillingen, tekenen van lokale peritonitis, hemodynamische instabiliteit (waaronder nierinsuficiëntie en lactaatacidose), ileus, leukocytose met linksverschuiving, hypoalbuminemie (als negatief acutefase-eiwit of als gevolg van protein-losing enteropathy ) en endoscopisch zichtbare pseudomembraanvorming. Verder zijn hoge leeftijd, comorbiditeit en de noodzaak de uitlokkende antibiotica voort te zetten voorspellers van een gecompliceerd beloop. Voor het optreden van recidieven is een scoringssysteem ontwikkeld, dat in een prospectief validatiecohort een redelijke voorspeller bleek. 38 Dit model incorporeert leeftijd, comorbiditeit en de noodzaak de uitlokkende antibiotica voort te zetten. Het positief blijven van toxinetesten (enzyme immunoassay) aan het einde van de behandeling is ook een goede voorspeller van recidieven. 39 Het is nog onzeker of maagzuurremmers, met name protonpompremmers, een rol spelen bij het verwerven van CDI of een gecompliceerd of recidiverend beloop. Ze zijn Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

5 Overzichtsartikelen hier wisselend mee geassocieerd, maar deze associaties zouden het gevolg van confounding kunnen zijn, bijvoorbeeld omdat protonpompremmers snel worden voorgeschreven bij comorbiditeit en opname op de intensive care. Antimicrobiële middelen Terwijl een Cochrane-analyse in 2007 oordeelde dat er geen verschil was tussen beide middelen, heeft oraal vancomycine de status verworven beter te presteren dan metronidazol voor wat betreft het verdwijnen van diarree en optreden van recidieven. 40 Aanleiding hiervoor waren 2 studies, waarvan 1 nooit gepubliceerd is. 41,42 Het verschil tussen vancomycine en metronidazol was het meest uitgesproken bij patiënten met ernstige CDI. De biologische achtergrond van een lagere effectiviteit van metronidazol zou daarbij gelegen kunnen zijn in de trage route via welke het colon bereikt wordt. Deze route verloopt namelijk via opname gevolgd door uitscheiding in de gal en eventueel door lekkage vanuit ontstoken mucosa. Vancomycine wordt daarentegen niet geresorbeerd en bereikt hoge concentraties in het colon. Verder is in zeldzame gevallen heterogene resistentie beschreven tegen metronidazol. 43 Oraal vancomycine heeft de nadelen van hoge kosten, mogelijke selectie van vancomycine-resistente enterokokken, en potentiële toxiciteit indien het opgenomen wordt door een ernstig ontstoken darmwand. In recente studies is geen verschil aangetoond tussen metronidazol en vancomycine wat betreft selectie van vancomycine-resistente enterokokken. 44,45 In de Amerikaanse en Europese richtlijn wordt vancomycine gereserveerd voor ernstige CDI, waarbij de diagnose ernstige CDI zoals vermeld enigszins arbitrair is. In het geval van een ileus is het zaak vancomycine in het colon te krijgen, hetzij via klysma s of coloscopische toediening, hetzij in hoge dosis via een maagsonde, waarbij deze enige tijd moet worden afgeklemd. Tegelijkertijd moet metronidazol intraveneus worden toegediend. Er zijn andere antimicrobiële middelen beschikbaar met activiteit tegen C. difficile, maar voor het routinematige gebruik ervan is onvoldoende bewijs. Het gaat om rifaximine, een rifamycine dat met name in de VS populair is als additieve therapie bij recidiverende CDI, maar waartegen resistentie beschreven is; nitazoxanide, een middel met activiteit tegen protozoa en bepaalde anaerobe bacteriën; en tigecycline, dat alleen voor intraveneuze toediening beschikbaar is. 46 Bij zeer ernstige CDI met ileus kan toediening van tigecycline overwogen worden als operatief ingrijpen niet mogelijk is, hoewel hier geen gerandomiseerde studies naar zijn gedaan. 47 Daarnaast is er een aantal experimentele antimicrobiële middelen, waarvan fidaxomicine de meest veelbelovende is. Dit middel remt het RNA-polymerase van grampositieve bacteriën. Het heeft in een nog ongepubliceerde studie een effectiviteit laten zien die vergelijkbaar is met die van vancomycine en een lager recidiefpercentage. 48 Immunotherapie Immunotherapie lijkt een interessant concept, gezien de hierboven beschreven rol van de humorale immuniteit bij CDI. Er zijn diverse case-series die een gunstig effect van de toediening van intraveneuze gammaglobulinen suggereren. In de algemene bevolking komen antistoffen tegen C. difficile-toxinen voor. Deze zouden kunnen weglekken naar de mucosa en submucosa van een ernstig ontstoken darm en wellicht ook in het darmlumen terecht kunnen komen. Een Fins oraal product uit colostrum van gevaccineerde koeien, dat in een kleine studie een vergelijkbaar effect had bij reciverende CDI als metronidazol, heeft de markt nooit gehaald. 49 Vooralsnog geldt dit ook voor een Nederlands oraal product met wei-eiwit uit melk van gevaccineerde koeien. 50 In een recent gepubliceerde studie werden gunstige resultaten getoond van intraveneuze toediening van 2 monoklonale gehumaniseerde antistoffen tegen de receptorbindende domeinen van TcdA en TcdB als toevoeging aan vancomycine of metronidazol om recidieven te voorkomen. 51 Bij patiënten die in remissie kwamen, was het percentage recidieven lager in de interventie-arm dan in de placebo-arm (7 versus 25%). Opvallend was echter dat de onderzoekers halverwege de studie hun primaire eindpunt van effect op het beloop van de ziekte wijzigden in het optreden van recidieven. Dit zou volgens de auteurs voor deblindering van het onderzoek gebeurd zijn. In tegenstelling tot het kortdurende effect van passieve immunotherapie zou een vaccin mogelijk langduriger effect sorteren, al is de werkzaamheid daarvan onzeker, juist in de afweergestoorde patiëntengroep die CDI ontwikkelt. Momenteel loopt er een studie met vaccinatie met C. difficile-toxoïd in de Verenigde Staten. 101 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

6 3 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Clostridium difficile-infectie (CDI) reageert in lichte gevallen op het staken van de uitlokkende antibiotica en in de meeste andere gevallen op orale behandeling met metronidazol of vancomycine, waarbij het laatste middel de voorkeur geniet bij ernstige CDI. 2. In het geval van een ileus wordt aangeraden vancomycine op enige wijze in het colon te krijgen en daarbij metronidazol intraveneus toe te dienen. 3. Vooralsnog is er geen evidence-based therapie voor recidiverende CDI en wordt meestal een vancomycine taper- of pulse-strategie toegepast, maar faeco- en/of immunotherapie zullen in de toekomst mogelijk hiervoor in de plaats komen. Probiotica, faecotherapie en niet-toxigene C. difficile Het herstellen van de kolonisatiebarrière door het toedienen van micro-organismen met lage pathogeniteit lijkt een voor de hand liggende wijze om met name recidiverende CDI te behandelen. Er zijn diverse gerandomiseerde onderzoeken met probiotica gepubliceerd, die echter geen consistent effect laten zien en vaak een hoge drop out rate hebben. Voorlopig moet geconstateerd worden dat er onvoldoende bewijs is voor probiotica bij CDI. Daarnaast zijn probiotica enigszins in een ongunstig daglicht geplaatst door de studie met probiotica bij patiënten met pancreatitis van Besselink et al., waarbij er oversterfte in de probiotica-arm optrad. 52 Met het toedienen van feces om de kolonisatiebarrière te herstellen, is veel ervaring opgedaan in Scandinavië, maar tot nog toe ontbrak een gerandomiseerde studie. Zeer recentelijk is de literatuur samengevat. 53 Momenteel wordt een gerandomiseerde studie in Nederland uitgevoerd. Tot slot zou het toedienen van C. difficilestammen die geen toxinen produceren een manier kunnen zijn om een kolonisatiebarrière op te werpen voor toxigene stammen. In proefdieren is dit succesvol gebleken, maar er zijn nog geen studies met mensen gepubliceerd. Er is dus nog geen eensluidend antwoord op de vraag hoe met chronisch recidiverende CDI moet worden omgegaan. Een veelgebruikte strategie is vancomycine geleidelijk af te bouwen of te continueren in korte intermitterende pulse-therapieën, hoewel hooggradig bewijs hiervoor ontbreekt. 54 Conclusie CDI vormt een toenemend probleem in ziekenhuizen in de westerse wereld en kan zich ook buiten de ziekenhuizen voordoen. De drijvende kracht achter het opkomen van epidemische stammen is nog onvoldoende begrepen, maar er wordt vooruitgang geboekt in het doorgronden van de pathogenese van CDI en specifieke virulentiefactoren van epidemische stammen. Er is nog geen evidence-based therapie beschikbaar die ook in staat is recidieven te voorkomen. Onderzoeken naar therapieën die meer rekening houden met de specifieke pathogenese van CDI, zoals faeco- en immunotherapie, zijn hoopgevend. Referenties 1. Bartlett JG. Historical perspectives on studies of Clostridium difficile and C. difficile infection. Clin Infect Dis 2008;46 Suppl 1:S Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P, the ESCMID Study Group for Clostridium difficile (ESGCD); EU Member States and the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect 2006;12 Suppl 6: McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens RC Jr, Kazakova SV, Sambol SP, et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005;353: Loo VG, Poirier L, Miller MA, Oughton M, Libman MD, Michaud S, et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 2005;353: Kuijper EJ, Van den Berg RJ, Debast S, Visser CE, Veenendaal D, Troelstra A, et al. Clostridium difficile ribotype 027, toxinotype III, the Netherlands. Emerg Infect Dis 2006;12: Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

7 Overzichtsartikelen 6. Kuijper EJ, Barbut F, Brazier JS, Kleinkauf N, Eckmanns T, Lambert ML, 22. Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Association between antibody et al. Update of Clostridium difficile infection due to PCR ribotype 027 in response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile Europe, Euro Surveill 2008;13:pii diarrhea. Lancet 2001;357: Giel JL, Sorg JA, Sonenshein AL, Zhu J. Metabolism of bile salts in mice influences spore germination in Clostridium difficile. PLoS One 2010;5:e8740. ponse to Clostridium difficile toxins in patients with Clostridium difficile diar- 23. Aronsson B, Granström M, Möllby R, Nord CE. Serum antibody res- 8. Papatheodorou P, Zamboglou C, Genisyuerek S, Guttenberg G, Aktories K. Clostridial glucosylating toxins enter cells via clathrin-mediated 24. Johnson S, Gerding DN, Janoff EN. Systemic and mucosal antibody rhoea. Infection 1985;13: endocytosis. PloS One;5:e responses to toxin A in patients infected with Clostridium difficile. J Iinfect 9. Reineke J, Tenzer S, Rupnik M, Koschinski A, Hasselmayer O, Schrattenholz A, et al. Autocatalytic cleavage of Clostridium difficile toxin B. Na- 25. Sánchez-Hurtado K, Corretge M, Mutlu E, McIlhagger R, Starr JM, Dis 1992;166: ture 2007;446: Poxton IR. Systemic antibody responses to Clostridium difficile in colonized 10. Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH, Kuijper JT. European Society of patients with and without symptoms and matched controls. J Med Microbiol 2008;57: Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficile-infection (CDI). Clin 26. Leav BA, Blair B, Leney M, Knauber M, Reilly C, Lowy I, et al. Serum Micriobiol Infect 2009;15: anti-toxin B antibody correlates with protection from recurrent Clostridium 11. Price AB, Davies DR. Pseudomembranous colitis. J Clin Pathol difficile infection (CDI). Vaccine 2009;28: ;30: Roberts K, Smith CF, Snelling AM, Kerr KG, Banfield KR, Sleigh PA, 12. Lyerly DM, Saum KE, MacDonald DK, Wilkins TD. Effects of Clostridium et al. Aerial dissemination of Clostridium difficile spores. BMC Infect Dis difficile given intragastrically to animals. Infect Immun 1985;47: ;8: Lyras D, O Connor JR, Howarth PM, Sambol SP, Carter GP, Phumoonna T, et al. Toxin B is essential for virulence of Clostridium difficile. Nature dispersal of Clostridium difficile from symptomatic patients. Clin Infect Dis 28. Best EL, Fawley WN, Parnell P, Wilcox MH. The potential for airborne 2009;458: ;50: Kuehne SA, Cartman ST, Heap JT, Kelly ML, Cockanye A, Minton 29. Goorhuis A, Van der Kooi T, Vaessen N, Dekker FW, Van den Berg R, NP. The role of toxin A and toxin B in Clostridium difficile infection. Nature Harmanus C, et al. Spread and epidemiology of Clostridium difficile polymerase chain reaction ribotype 027/toxinotype III in The Netherlands. Clin 2010;467: Warny M, Pepin J, Fang A, Killgore G, Thompson A, Brazier J, et al. Infect Dis 2007;45: Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated 30. Drudy D, Goorhuis B, Bakker D, Kyne L, Van den Berg R, Fenelon L, et with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet al. Clindamycin-resistant clone of Clostridium difficile PCR Ribotype 027, 2005;366: Europe. Emerg Infect Dis 2008;14: Murray R, Boyd D, Mulvey MR, Levett PN, Alfa MJ. Truncation in the 31. Barbut F, Mastrantonio P, Delmée M, Brazier J, Kuijper E, Poxton I, tcdc region of the Clostridium difficile PathLoc of clinical isolates does not et al. Prospective study of Clostridium difficile infections in Europe with predict increased biological activity of Toxin B or Toxin A. BMC Infect Dis phenotypic and genotypic characterisation of the isolates. Clin Microbiol 2009;9:103. Infect 2007;13: Schwan C, Stecher B, Tzivelekidis T, Van Ham M, Rohde M, 32. Goorhuis A, Bakker D, Corver J, Debast SB, Harmanus C, Notermans Hardt WD, et al. Clostridium difficile toxin CDT induces formation of microtubule-based protrusions and increases adherence of bacteria. PLoS pervirulent strain, polymerase chain reaction ribotype 078. Clin Infect Dis DW, et al. Emergence of Clostridium difficile infection due to a new hy- Pathog 2009;5:e ;47: Bauer MP, Notermans DW, Van Benthem BH, Brazier JS, Wilcox MH, 33. Bauer MP, Veenendaal D, Verhoef L, Bloembergen P, Van Dissel JT, Rupnik M, et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based Kuijper EJ. Clinical and microbiological characteristics of community-onset Clostridium difficile infection in The Netherlands. Clin Microbiol Infect survey. Lancet 2011;377: Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Asymptomatic carriage of Clostridium difficile and serum levels of IgG Ab against toxin A. New Engl J Med 34. Beaugerie L, Flahault A, Barbut F, Atlan P, Lalande V, Cousin P, et al. 2009;15: ;342: Antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile in the community. 20. Mulligan ME, Miller SD, McFarland LV, Fung HC, Kwok RYY. Elevated Aliment Pharmacol Ther 2003;17: levels of serum Ig in asymptomatic carriers of Clostridium difficile. Clin Infect Dis 1993;16 Suppl 4:S biology and Infectious Diseases. European Society for Clinical Microbiology 35. Bauer MP, Kuijper EJ, Van Dissel JT; European Society of Clinical Micro- 21. Warny M, Vaerman J-P, Avesani V, Delmée M. Human antibody response to Clostridium difficile toxin A in relation to clinical course of infection. dium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009;15: and Infectious Diseases (ESCMID) treatment guidance document for Clostri- Infect Immun 1994;62: Louie TJ, Peppe J, Watt CK, Johnson D, Mohammed R, Dow G, et al. 103 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

8 3 Tolevamer, a novel nonantibiotic polymer, compared with vancomycin in the treatment of mild to moderately severe Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 2006;43: Bauer MP, Numan-Ruberg SC, Bredewold OW, Kuijper EJ, Mooi-Kokenberg EA, Debast SB, et al. Recidieven van Clostridium difficile-geassocieerde diarree voorkómen door toediening van een weiconcentraat van specifiek geïmmuniseerde koeien; prospectief onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152: Hu MY, Katchar K, Kyne L, Maroo S, Tummala S, Dreisbach V, et al. Prospective derivation and validation of a clinical prediction rule for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2009; 136: Bauer MP, Numan SC, Kuijper EJ, Van Dissel JT. Predictive value of faecal toxin assay for recurrence, after taking Anti-Clostridium difficile Whey Protein to aid prevention of relapses of Clostridium difficile-associated diarrhoea. Presented at the 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) in Chicago; Poster Nelson R. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007;45: Bouza E, Dryden M, Mohammed R, Peppe J, Chasan-Taber S, Donovan J, et al. Results of a phase III trial comparing tolevamer, vancomycin and metronidazole in patients with Clostridium difficile-associated diarrhoea (oral session). Presented at European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2008; Barcelona, Spain; Abstract # Peláez T, Cercenado E, Alcalá L, Marín M, Martín-López A, Martínez- Alarcón J, et al. Metronidazole resistance in Clostridium difficile is heterogeneous. J Clin Microbiol 2008;46: Miller M, Bernard L, Thompson M, Grima D, Pepin J. Lack of increased colonization with vancomycin-resistant enterococci during preferential use of vancomycin for treatment during an outbreak of healthcare-associated Clostridium difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31: Sethi AK, Al-Nassir WN, Nerandzic MM, Donskey CJ. Skin and environmental contamination with vancomycin-resistant Enterococci in patients receiving oral metronidazole or oral vancomycin treatment for Clostridium difficile-associated disease. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30: O Connor JR, Galang MA, Smabol SP, Hecht DW, Vedantam G, Gerding DN, et al. Rifampin and rifaximin resistance in clinical isolates of Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 2008;52: Herpers BL, Vlaminckx B, Burkhardt O, Blom H, Biemond-Moeniralam HS, Hornef M, et al. Intravenous tigecycline as adjunctive or alternative therapy for severe refractory Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2009;48: Louie T, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, Gorbach S, et al. A randomized, double-blind clinical trial of OPT-80 versus vancomycin in Clostridium difficile infection (abstract #O148). European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) 2009 in Helsinki, Finland; Mattila E, Veli-Jukka A, Broas M, Marttila H, Poukka P, Kuusisto K, et al. A randomized, double-blinded study comparing Clostridium difficile immune whey and metronidazole for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea: efficacy and safety data of a prematurely interrupted trial. Scand J Infect Dis 2008;40: Numan S, Veldkamp P, Kuijper EJ, Van den Berg RJ, Van Dissel JT. Clostridium difficile-associated diarrhea: bovine anti-clostridium difficile whey protein to help aid the prevention of relapses. Gut 2007;56: Lowy I, Molrine AC, Leav BA, Blair BM, Baxter R, Gerding DN, et al. Treatment with monoclonal antibodies agaisnt Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010;362: Besselink MG, Van Santvoort HC, Buskens E, Boermeester MA, Van Goor H, Timmerman HM, et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blinded, placebo-controlled trial. Lancet 2008;371: Van Nood E, Speelman P, Kuijper EJ, Keller JJ. Struggling with recurrent Clostridium difficile infections: is donor faeces the solution? Euro Surveill 2009;14:pii Bos JC, Schultz C, Vandenbroucke-Grauls CMJ, Speelman P, Prins JM. Optimaliseren van het antibioticabeleid in Nederland IX. SWAB richtlijn antimicrobiële therapie voor acute infectieuze diarree. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB); Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr