Astma en COPD: springplank voor wetenschappelijk onderzoek in 2005.

Transcriptie

1 Astma en COPD: springplank voor wetenschappelijk onderzoek in W.I. de Boer Nederlands Astma Fonds, Leusden. Samenvatting. De missie van het Astma Fonds is om astma, COPD en aanverwante aandoeningen te voorkomen en in Nederland de gevolgen hiervan voor de patiënten en directe omgeving en samenleving te minimaliseren. Dit gebeurt door een zodanige invloed uit te oefenen op wetenschappelijke ontwikkelingen dat deze een effectieve bijdrage leveren aan het verwerven en toepassen van kennis over het ontstaan, behandelen een voorkomen van de ziekte. Daarnaast dient beschikbare kennis en vaardigheden over te worden gedragen aan specifieke doelgroepen zodat de kwaliteit van hun bijdrage aan mensen met astma of COPD hoger wordt. Voor wat betreft de wetenschappelijke stand van zaken worden in dit overzicht de volgende punten belicht die overeenkomen met de onderzoeksagenda van het programma EBO: - onderzoek naar factoren die van invloed zijn op de progressie van COPD m.b.t. pulmonale en systemische stoornissen; - onderzoek naar genetische, (psycho)fysiologische en gedragswetenschappelijke aspecten van rookverslaving en stoppen met roken interventies; - onderzoek naar oorzaken en epidemiologie van astma waaronder ook vroegdiagnostiek van astma bij kinderen; - innovatief onderzoek naar immuunmodulerende en endogeen inhiberende interventies gericht op het genezen van astma. Hieronder valt ook fenotypering van astma. Lacunes en kansen in onderzoek. Astma en COPD zijn twee verschillende inflammatoire longaandoeningen. COPD is met name geassocieerd met roken en leidt pas op latere leeftijd tot symptomen en grotendeels irreversibele luchtwegobstructie. Hierdoor wordt COPD pas bij oudere mensen gediagnosticeerd. Astma heeft diverse risicofactoren waaronder genetische aanleg, expositie aan allergenen of microbiële stoffen, en bacteriële en virale infecties. In tegenstelling tot COPD leidt dit al bij jonge kinderen tot grotendeels reversibele luchtwegklachten en kan vanaf 8 jarigen goed worden gediagnosticeerd. Behandeling van astmatici is gericht op het bestrijden van luchtwegklachten en eventueel allergische symptomen bijvoorbeeld door corticosteroïden of andere ontstekingsremmers, en luchtwegverwijders. Medische behandeling van COPD is van oudsher gebaseerd op die geneesmiddelen die ook voor astma worden gebruikt. Anno 2003 ontbreekt nog steeds grotendeels een effectieve behandeling van COPD. Daarnaast is er nog geen geneesmiddel voor beide aandoeningen beschikbaar dat leidt tot definitieve regressie of genezing van de aandoeningen. Ook is voor beide aandoeningen nog geen sprake van een succesvolle preventie. In die zin heeft het huidige programma EBO nog geen doorbraak gebracht. Dit onderstreept de behoefte aan goed gericht wetenschappelijk onderzoek op deze terreinen. 1

2 Om een goed inzicht te krijgen in welke moleculaire of cellulaire routes kunnen worden aangepakt voor een specifiek werkend geneesmiddel, is het nodig te weten waar precies de afwijkingen in die routes zitten ten opzichte van normale routes. Daarvoor is moleculair pathologisch en celbiologisch onderzoek nodig, terwijl genetisch en epidemiologisch onderzoek inzicht geven in welke endogene en exogene risicofactoren en moleculen bijdragen aan het krijgen van de aandoening. Ten aanzien van rookverslaving is aanvullend gedragsonderzoek nodig om inzicht te krijgen welke psychosociale en biochemische factoren betrokken zijn bij het beginnen en het stoppen met roken zowel bij jongeren als bij ouderen. Doel van dit overzicht. Doel van dit overzicht is om achtergrond informatie te geven voor de discussie over nieuwe prioriteringen in wetenschappelijk onderzoek. Deze informatie omvat een breed onderzoeksterrein, maar is daardoor ook onvolledig. 2

3 1 COPD. 1.1 Achtergrond In de Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) is een werkbare definitie van COPD beschreven: COPD is een aandoening die gekarakteriseerd is door luchtweg limitatie die niet geheel reversibel is. Deze limitatie is meestal progressief en geassocieerd met een abnormale ontstekingsreactie van de longen op schadelijke deeltjes of gassen [1]. De prevalentie van COPD in Nederland is gemiddeld 2% bij mannen en 1% bij vrouwen, terwijl beneden de leeftijd van 45 jaar bij mannen de prevalentie <1% bedraagt en daarboven oploopt tot 16% en bij vrouwen tot 4% [2]. Volgens de meest recente GOLD criteria zijn er 5 categorieën voor de mate van ernst van COPD: 0 : risicolopend, normale spirometrie en chronische symptomen; I : mild COPD, FEV 1 /FVC <70%, FEV 1 80% voorspeld, al dan niet met chronische symptomen; II : matig COPD, FEV 1 /FVC <70%, 50% FEV 1 <80% voorspeld, al dan niet met chronische symptomen; III : ernstig COPD, FEV 1 /FVC <70%, 30% FEV 1 <50% voorspeld, al dan niet met chronische symptomen; IV : zeer ernstig COPD, FEV 1 /FVC <70%, FEV 1 30% voorspeld of FEV 1 <50% voorspeld met chronisch longfalen. De symptomen omvatten hoesten en sputum productie. COPD bestaat uit 3 verschillende aandoeningen (chronische bronchitis, chronische obstructieve bronchiolitis, en emfyseem). Elk van deze aandoening heeft een eigen definitie. Chronische bronchitis is klinisch gedefinieerd als de aanwezigheid van hoesten met slijm productie gedurende minimaal 3 maanden in 2 achtereenvolgende maanden. Pathologisch is een hypertrofie van submucosale klieren te zien met goblet cel metaplasie en overmatige slijmproductie in de centrale luchtwegen. Bij chronische bronchiolitis is er obstructie van de kleine luchtwegen met ontsteking en fibrose. Emfyseem is pathologisch gedefinieerd als een staat van de long gekarakteriseerd door abnormale, permanente vergroting van de alveoli distaal van de terminale bronchioli. Dit gaat gepaard met vernietiging van de alveolaire schotten. Veel COPD patiënten lijden aan een combinatie van deze aandoeningen. 1.2 Risicofactoren. Onder de oorzaken en risicofactoren voor COPD zijn omgevingsfactoren (1) en endogene factoren (2) te onderscheiden. Exogene factoren: Tabaksrook. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat tabaksrook verantwoordelijk is voor meer dan 80% van de COPD gevallen in geïndustrialiseerde landen. In veel gevallen is er een rookhistorie van meer dan 20 pakjaren. Meer dan 15% tot 20% van de rokers zal een abnormale longfunctie ontwikkelen als ze doorgaan met roken. Dit is terug te vinden in studies naar de prevalentie van COPD onder rokers in Nederland: de prevalentie loopt op van minimaal 13% bij jarigen tot maximaal 28% bij jarigen [2]. Een studie van Lundbeck et al [3] liet ook een toename van de prevalentie met stijgende leeftijd zien tot maximaal 50%. 3

4 Ook passieve blootstelling aan tabaksrook kan leiden tot luchtwegproblemen en astma of COPD [4]. Het roken van moeders gedurende de zwangerschap kan negatieve effecten hebben op de ontwikkeling van de foetale longen, en later een risicofactor zijn voor het krijgen van astma of COPD [6] Beroepsexpositie. Langdurige blootstelling aan gassen, dampen en stof (kool, silica) kan leiden tot longfunctie vermindering [8;9]. Case reports geven aan dat cadmium emfyseem kan veroorzaken door weefselherstel te remmen terwijl intraveneus Ritalin gebruik kan leiden tot panlobulair emfyseem Luchtverontreiniging. Fijn stof (deeltjes kleiner dan 10µm), uitlaatgassen van diesel of SO 2 zijn schadelijk en kunnen tot luchtwegklachten leiden en mogelijk tot COPD. Hierbij spelen de duur van de expositie en de concentratie van de stoffen tijdens de expositie een rol. Epidemiologische studies geven echter geen eenduidige resultaten. Ook binnenhuis expositie aan biomassa brandstoffen (voor het koken of verwarmen in slecht geventileerde ruimten) is een risicofactor voor COPD. Dit wordt met name in ontwikkelingslanden bij vrouwen waargenomen [7] Infecties. Infecties gedurende het eerste levensjaar en ernstige virale infecties in de kinderjaren vormen een risicofactor voor een verminderde longfunctie en toename van luchtwegklachten [10]. Virale infecties kunnen ook direct bijdragen aan de ontwikkeling van COPD door integratie van viraal DNA in genomisch DNA van luchtwegcellen [10; 11]. Ook ernstige infecties bij kinderen met bronchiale hyperresponsiviteit (BHR) kunnen een grotere kans op het krijgen van COPD hebben. Diverse studies wijzen op virale en bacteriële infecties als risicofactor voor exacerbaties van COPD [11-13]. Daarnaast versnelt een infectie met het human immunodeficiency virus (HIV) de ontwikkeling van emfyseem in rokers. Dit kan veroorzaakt worden door HIVgeïnduceerde longontsteking en/of gewichtsverlies veroorzaakt door HIV infectie Voeding. Ondervoeding kan leiden tot longemfyseem. Een kleinere inname van de vitamines A, C en E is eveneens gerelateerd aan een hogere kans op COPD. Ook een laag lichaamsgewicht uitgedrukt in body mass index, is een slecht prognostisch teken voor mensen met COPD [14]. Daarentegen zou voeding met een hoog gehalte aan n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (b.v. in visolie) of voeding met een hoog gehalte aan antioxidantia zoals in fruit en groente, een positief effect hebben op longfunctie, maar de relatie met luchtwegsymptomen en de symptomen van COPD zijn nog niet duidelijk [15-17]. Endogene factoren: Genetica. Voor COPD zijn er aanwijzingen voor afwijkingen op chromosomen 1, 2, 5 en 17. Hoewel er voor diverse genen een mogelijke associatie is gevonden met het hebben van COPD, is dit niet eenduidig aangetoond. In Tabel 1 is een overzicht gegeven van mogelijke genen die betrokken zijn bij het krijgen van COPD of bij de progressie van COPD. De best gedocumenteerde genetische risicofactor voor COPD is de zz-allel deficiëntie van -1 antitrypsine. Dit eiwit inhibeert endogene serine proteases waaronder neutrofiel elastase. Door een mutatie is het eiwit niet meer functioneel en kan overmatige afbraak van 4

5 Tabel 1 : polymorfismen en associatie met het voorkomen of ernst van COPD. klasse gen polymorfisme associatie/populatie ref. Anti-protease -1 antitrypsine ja$ kaukasisch 18 ja kaukasisch 19 anti-chymotrypsine Ala-15 ja japans 20 nee kaukasisch 21 TIMP G/A ja japans 22 TIMP-2 418G/C ja japans 22 Protease MMP1 G-1607GG ja kaukasisch 23 MMP9 nee kaukasisch 23 MMP9 1562C/T ja japans 24 MMP12 A357S ja kaukasisch 23 Anti-/oxidant glutathion S-transferase P1A/G nee chinees 25;26 glutathion S-transferase P1I/V nee koreaans 27 ja japans 28 glutathion S-transferase M1null ja kaukasisch 29 heme oxygenase 1 (GT)repeat ja japans 30 NADPH/NADH oxidase 242 C/T nee japans 31 epoxide hydrolase T113H ja kaukasisch 32 nee chinees 33 epoxide hydrolase H139A nee chinees 33 epoxide hydrolase H113/H139 ja$ kaukasisch 18 epoxide hydrolase 113/139 nee koreaans 34 ja$$ japans 35 epoxide hydrolase ja kaukasisch 36;37 Metabolisme cytochrome P450 CYP2A6del ja* japans 38 Cytokine TNF promoter 376G/A nee kaukasisch 39 TNF promoter -308 nee kaukasisch 39;40 ja japans 41 ja japans 42 nee japans 43 nee kaukasisch 44 TNF promoter 308AA ja kaukasisch 45 TNF promoter 238G/A nee kaukasisch 39 TNF promoter +489G/A ja kaukasisch 39 IL nee japans 43 IL C/T ja kaukasisch 46 Pulmonaire Angiotensine converting Hypertensie enzyme (ACE) DD16 ja japans 47 ja* kaukasisch 48 serotonine transporter LL ja kaukasisch 49 Antimicrobieel hbd-1 Ile38 ja japans 50 SP-B (A,C,D) ja? Mexicaans 51 Chemotaxis Gc-globulin 1F ja japans 52 Spiercontractie 2-adrenoceptor Gly16 ja chinees 53 2-adrenoceptor Gln27 ja chinees 53 Divers microsatelliet DNA instabiliteit ja kaukasisch 54 $: associatie met snelle daling FEV1 in rokers; $$ associatie met ernst COPD; *: negatieve associatie. 5

6 elastinevezels plaatsvinden wat tot panlobulair emfyseem leidt en afname van de longfunctie. Roken versnelt dit proces. Voor andere kandidaat genen waaronder ABO secretor status, microsomale epoxide hydrolase, -1 antichymotrypsine, glutathion S-transferase, complement component GcG, en TNF, en microsatelliet instabiliteit zijn de gegevens niet consistent (zie Tabel 1) Bronchiale hyperreactiviteit (BHR). Astma en BHR zijn mogelijke risicofactoren voor de ontwikkeling van COPD. Deze relatie staat bekend als de Dutch Hypothesis die echter niet algemeen aanvaard is. Bij deze theorie wordt er van uitgegaan dat astma en COPD twee fenotypen van een enkele ziekte zijn, in tegenstelling tot de Two Type Hypothesis die er van uitgaat dat astma en COPD 2 aparte aandoeningen zijn [55;56]. Astma patiënten hebben een sneller verlies van longfunctie dan gezonde mensen [57]. Ditzelfde ervaren rokers met BHR vergeleken met normale rokers [58;59]. Het is nog onduidelijk in hoeverre BHR direct bijdraagt aan de ontwikkeling van COPD of een gevolg is van ontstekingsprocessen ten gevolge van omgevingsfactoren als rookexpositie Groei van de longen. Op dit moment is het nog niet duidelijk in hoeverre kleine longen een risicofactor zijn voor het ontwikkelen van COPD. Weinig studies laten zien dat een laag geboortegewicht bijdraagt aan de ontwikkeling van COPD. Wel wordt een associatie gevonden tussen een laag geboortegewicht en een kleinere longfunctie [60;61]. De kleinere longfunctie kan een gevolg zijn van roken tijdens de zwangerschap. Een verminderde maximaal bereikte longfunctie lijkt wel gerelateerd te zijn aan een hogere kans op astma en de ontwikkeling van COPD [62-64]. Conclusie: epidemiologische studies hebben laten zien dat tabaksrook een grote risicofactor is voor de ontwikkeling van COPD. Meeroken is een risicofactor voor luchtwegklachten en astma, maar de bijdrage aan COPD is nog niet bewezen. Naast tabaksrook zijn er een aantal andere exogene risicofactoren voor COPD waaronder blootstelling aan gassen of dampen, en kleine stofdeeltjes. De relatieve bijdrage van deze risicofactoren aan de prevalentie van COPD kan per land en per streek of locatie verschillen. De bijdrage van infecties, de mechanismen en type infecties alsmede de effecten van voeding aan de ontwikkeling van COPD zijn nog onduidelijk en verdienen meer epidemiologisch en pathogenetisch onderzoek. Mutaties van het 1-antitrypsine gen vormen een endogene risicofactor voor panlobulair emfyseem. De bijdrage van andere genetische mutaties, de BHR en de longgrootte bij geboorte aan de ontwikkeling van COPD is echter nog onduidelijk. De betrekkelijk geringe omvang van studies en de keuze voor het ras kan een oorzaak zijn en wellicht ondervangen worden door gericht onderzoek van grotere omvang. 1.3 Pathologie en Pathofysiologie Pathologie: Diverse studies hebben laten zien dat de luchtwegontsteking in COPD geassocieerd is met een toename van het aantal macrofagen [65-67] en T cellen (met name CD8+) [68-71] in de luchtwegwand of vasculaire gladde spieren [70;72], en neutrofielen in bronchiale klieren [66] of het lumen van de luchtwegen [73]. Sommige studies rapporteren ook een toegenomen aantal mest cellen [65] en eosinofielen in COPD [74;75] wat mogelijk gerelateerd kan zijn aan een verhoogde BHR. Maar al deze studies verschillen van elkaar met betrekking tot patiënten selectie, definitie van de 6

7 aandoening en het studie protocol wat kan leiden tot verschillen in de gevonden gegevens. Deze ontstekingscellen kunnen migreren naar en door het longweefsel onder invloed van een chemotactische gradiënt van cytokinen zoals interleukinen (ILs), interferonen (IFNs), tumor necrosis factor (TNF), chemokinen en groeifactoren. Chemokinen kunnen worden onderverdeeld in -C-, -CC-, -CXC-, en -CXXXC- chemokinen [76]. Cytokinen worden uitgescheiden door diverse celtypen inclusief structurele cellen (fibroblasten, epitheel, endotheel en gladde spier cellen) alsmede ontstekingscellen zelf. Via specifieke (transmembraan) receptoren op specifieke doelcellen hebben cytokinen effecten op cellen. De gedachte is dat tabaksrook ontsteking in de luchtwegen veroorzaakt, en afbraak en herstructuring van longweefsel [76-78]. Tabaksrook kan cellen direct beschadigen door middel van cytotoxische stoffen of vrije radicalen. Dit kan ook indirect gebeuren doordat tabaksrook ontsteking veroorzaakt die gepaard gaat met activatie van ontstekingscellen, oxidatieve stress (door het vrijkomen van vrije radicalen) en synthese en secretie van proteasen zoals matrix metalloproteinasen (MMPs) en elastase, en cytokinen. De balans tussen oxidanten en reducerende stoffen maar ook de balans tussen proteasen en anti-proteasen lijkt in COPD verstoord [76;77;79]. Dit kan leiden tot een chronische staat van weefsel herstructurering of afbraak. Andere studies wijzen op verstoorde cytokine patronen in COPD waarbij verhoogde expressie van TNF, CXCL8 (of IL-8), CXCL1 (of GRO ), CXCL10 (of IP-10), MCP-1 (of CCL2), CCL3 (of MIP-1 ) en CCL4 (of MIP-1 ) of chemokine receptoren CCR2, CXCR2, en T-cel specifieke CXCR3 expressie wordt gevonden [80]. Deze cytokinen zijn betrokken bij chemoattractie van macrofages, monocyten, neutrofielen, mestcellen en T cellen. Van deze cellen wordt gedacht dat ze betrokken zijn bij de ontwikkeling en progressie van COPD. De rol van dendritische cellen en CD8+ T cellen in COPD is nog onduidelijk. Robbins et al [81] geeft in een recente studie met aan rook blootgestelde muizen aan dat tabaksrook het aantal long DC s en het aantal geactiveerde CD8+ T cellen vermindert. Ook Di Stefano et al [82] toonde dat het aantal CD8+ T cellen in ernstig COPD patiënten lager is dan in minder ernstige COPD patiënten. Door de lagere aantallen CD8+ T cellen is een grotere kans op virale infectie mogelijk, wat bij COPD patiënten regelmatig wordt gezien. Naast ontsteking zijn ook veranderingen in de extracellulaire matrix waargenomen die een gevolg kunnen zijn van verhoogde MMP activiteit of reactie met peroxiden of carbonylgroepen [83;84]. De veranderingen kunnen bestaan uit een verhoogde danwel veranderde depositie van collagenen, fibronectine of proteoglycanen, maar ook afbraak van elastine, collageen of heparaansulfaat proteoglycanen [85-89]. De gemodificeerde matrixmoleculen of hun afbraakproducten kunnen op hun beurt bijdragen aan de luchtwegontsteking door activatie en/of chemotaxie van ontstekingscellen [84]. Maar ook veranderingen in de expressie van groeifactoren lijkt een rol te spelen. Tabaksrook leidt tot beschadiging van het longepitheel wat gevolgd wordt door een herstelproces. Hierbij wordt de aanmaak van mitogene groeifactoren waaronder epidermale en fibroblast groeifactoren (EGF, FGF) gestimuleerd die intact epitheel aanzetten tot proliferatie en migratie, en epitheel en fibroblasten stimuleren tot secretie van extracellulaire matrix eiwitten. Doordat tabaksrook ontsteking induceert en ontstekingscellen activeert tot secretie van proteasen, cytokinen, leukotriënen, prostaglandinen, en vrije radicalen kan het epitheel nog meer beschadigd raken. Hoewel dit proces van herstel en afbraak bij alle rokers is te verwachten, is bij rokende COPD patiënten een hogere expressie gevonden van groeifactoren 7

8 waaronder FGFs, EGF, en TGF. Dit wijst op een specifieke rol van deze groeifactoren in COPD. Een chronisch verstoord herstelproces kan ook leiden tot epitheliale afwijkingen: plaveiselcel metaplasie of gobletcel metaplasie. Daarnaast is aangetoond dat cytokinen, proteasen en leukotriënen direct de gobletcel metaplasie kunnen stimuleren. Hoewel er een toename is van het aantal gobletcellen in bronchiale klieren van COPD patiënten, is het nog niet duidelijk of er meer epitheliale afwijkingen in de luchtwegen zijn van COPD patiënten. De longvasculatuur kan ook door tabaksrook direct of indirect via ontstekingscellen en mediatoren van ontsteking [90]. Het idee is dat tabaksrook zorgt voor hypoxie en verstoorde endotheelcelfunctie [91], wat leidt tot verdikking van de vaatwand [92;93], toename van vasculaire gladde spieren en toename van ontstekingscellen zoals CD8+ T cellen in de bloedvatwand [70;72] en een verhoogde vasculaire druk in de longen. Vergeleken met rokers zonder COPD is de vasculaire gladde spiermassa in de longen van COPD patiënten groter [89;94;95]. Hypoxie kan leiden tot een verhoogde expressie van vasoconstriciteve eiwitten als endotheline-1 in de longen van COPD patiënten [96;97]. Deze veranderingen dragen bij aan het ontstaan van pulmonaire hypertensie [98]. Conclusie: COPD patiënten vertonen luchtwegontsteking. Diverse studies naar welke ontstekingscellen hier bij betrokken zijn laten verschillende mogelijkheden zien. Dit kan komen doordat met relatief kleine aantallen patiënten is gewerkt, of omdat de patiënten fenotypisch (en mogelijk genotypisch) verschillend zijn maar hier geen rekening mee is gehouden (bijvoorbeeld emfyseem versus chronische bronchitis of bronchiolitis). Daarnaast is het nog niet duidelijk wat de rol is van de herstructurering van het longweefsel: is dit een primair proces direct voorafgaand aan de ontwikkeling van COPD en bepalend voor de susceptibility, of is het een gevolg van de chronische luchtwegontsteking? Een betere en vroegtijdige karakterisatie (fenotypisch en genotypisch) van rokers en COPD patiënten kan hierin duidelijkheid brengen. Dit kan ook leiden tot (vroeg)diagnostische parameters en aangrijpingspunten voor nieuwe interventiemethoden Pathofysiologie: Symptomen van COPD zijn onder andere een deels irreversibele afnemende longfunctie, chronische hoest en dyspneu. Als gevolg van het roken neemt de longfunctie af. Na het stoppen met roken herstelt de verminderde longfunctie echter niet meer [99]. Zoals hierboven aangegeven dragen verschillende pathologische veranderingen hieraan bij. Fibrose en ontsteking vernauwen de kleinere luchtwegen (bronchi en bronchioli <2 mm diameter). Algemeen wordt gedacht dat hierdoor de longfunctie irreversibel verminderd wordt en de luchtweg weerstand toeneemt [94; 95]. Daarnaast resulteert gobletcel meta- of hyperplasie bij COPD patiënten met chronische bronchitis in een overmatige mucussecretie. Omdat plaveiselcel metaplasie van trilhaarepitheel regelmatig voorkomt bij rokers en COPD patiënten, leidt dit tot een chronisch verminderde trilhaarfunctie en mucusklaring. Dit geeft op zijn beurt aanleiding tot een chronische hoest en dyspneu. Sommige COPD patiënten vertonen regelmatig exacerbaties wat veelal gevolgd wordt door ziekenhuisopname. Deze patiënten hebben verhoogde cytokine niveaus in de luchtwegen wat mogelijk duidt op meer luchtwegontsteking. In deze patiënten zijn ook verhoogde aantallen eosinofielen en neutrofielen gevonden in sputum en longweefsel van patiënten met mild COPD, of alleen in sputum in patiënten met 8

9 ernstig COPD [100;101]. Exacerbaties worden vaak veroorzaakt door bacteriële infecties van de luchtwegen. In tegenstelling tot astma is de rol van virale infecties in exacerbaties in COPD echter nog niet eenduidig [102;103]. De reden voor de toegenomen kans op exacerbaties kan gelegen zijn in het vaak beschadigde of metaplastische luchtwegepitheel in COPD patiënten waardoor microorganismen eenvoudiger aan het epitheel of de matrix blijven hechten en een ontstekingsreactie kunnen induceren [104;105]. Op fysiologisch niveau is de uitademing nauwelijks verminderd gedurende een exacerbatie [100;106;107]. De eerste pathofysiologische verandering is een verslechterde gasuitwisseling (door een toegenomen V A /Q verhouding) waardoor de ademhalingspieren harder moeten werken en meer zuurstof gebruiken, en de gemengde veneuze zuurstofdruk afneemt. Dit leidt weer tot verdere afwijkingen in de gasuitwisseling en respiratoire acidose [ ]. COPD is ook geassocieerd met systemische effecten waaronder ontsteking, gewichtsverlies en slecht functionerende skeletspieren. Systemische ontsteking is te zien door een verhoogde oxidatieve stress, grotere hoeveelheden cytokines in het bloed en activatie van ontstekingscellen [ ]. Gewichtsverlies is een regelmatig voorkomende complicatie bij COPD patiënten. Het is een gevolg van een onbalans tussen de toegenomen energie behoefte en een onevenwichtig dieet [14]. De metabole en mechanische inzet zijn ontoereikend en dragen hierdoor bij aan het hoge energieverbruik gedurende inspanning. Daarentegen is de systemische ontsteking belangijk voor een verhoogde metabole activiteit ten tijde van rust [112;113]. Een onbalans tussen eiwit synthese en eiwit afbraak kan leiden tot een niet-proportionele afname van de vetvrije massa zoals skeletspieren in sommige patiënten [114]. Naast deze afname wordt bij COPD patiënten ook regelmatig waargenomen dat de skeletspieren niet goed werken [115]. Dit kan een gevolg zijn van de onbalans tussen oxidanten en reducerende stoffen in de skeletspieren. Potentiële stimuli van oxidatieve stress in de spieren zijn onder andere ontsteking en hypoxie. Conclusie: bij COPD patiënten speelt de verstoorde gasuitwisseling een belangrijke rol in de mate waarin patiënten activiteiten kunnen ondernemen. De aanwezigheid van infecties beïnvloeden dit in negatieve zin door o.a. de luchtwegontsteking en de mucusproductie te verergeren, hoewel de rol van bacteriële infecties bij exacerbaties nog niet geheel duidelijk is. Daarnaast wordt COPD in toenemende mate als systemische aandoening gezien waarbij ontregelde zuurstofbalans (acidose), ontsteking, verkeerde voeding en skeletspier afbraak een grote rol spelen. Wat precies de onderliggende mechanismen zijn voor exacerbaties en systemische effecten is nog te weinig bekend. Om deze verschijnselen van COPD effectief te kunnen bestrijden, is hier meer biomedisch onderzoek voor nodig. 1.4 Diagnose. De diagnose van COPD kan op basis van longfunctie metingen, klinische symptomen en de anamnese in de vorm van verschillende vragenlijsten worden vastgesteld. De ernst van COPD wordt volgens de GOLD richtlijnen aan de hand van de FEV 1 /FVC en de afname van de voorspelde FEV 1 bepaald. Bij een aantal patiënten kan door aanvullend onderzoek met CT-scan of HRCT scan emfyseem worden vastgesteld door hiermee alternatieve diagnoses uit te sluiten. Bij patiënten jonger dan 45 jaar 9

10 kan een genetische test op 1-antitrypsine deficiëntie worden overwogen. Een andere aanvullend test is meting van de diffusiecapaciteit (D L,CO of CO-diffusie). Discussie is nog gaande of NO-diffusie een betere maat is dan CO-diffusie. Op weefselniveau is qua pathologie geen eenduidige conclusie te trekken omdat afwijkingen in de luchtwegen niet homogeen verdeeld hoeven te zijn. Daarnaast zijn er nog geen specifieke biochemische metingen aan plasma of sputum die uniek voor COPD zijn: de meeste biochemische markers zijn toepasbaar op meerdere chronische ontstekingsziekten. Verder is COPD een verzamelnaam voor meerdere aandoeningen: emfyseem gekenmerkt door alveolaire afbraak zonder sputumproductie, chronische bronchitis wat is gekenmerkt door intacte alveoli maar wel sputum overproductie, en diverse gradaties van combinaties van deze aandoeningen. Conclusie: het doel is om een individuele behandeling te kunnen opstellen op basis van een set unieke klinische en pathologische parameters. Die parameters kunen ook genetische afwijkingen omvatten, maar er is er nog geen gevonden die uniek correleert met het voorkomen van COPD (zie tabel 1). Hierdoor is onderzoek naar betere fenotypering en genotypering blijvend nodig waarvoor het opzetten van een nationale longweefselbank mogelijkheden biedt om veel weefselmonsters te screenen [116]. 1.5 Geneesmiddel therapie. In overeenstemming met de huidige GOLD richtlijnen voor COPD [website versie 2003] worden voor klinische behandelingen van COPD geneesmiddelen als bronchodilatoren ( 2 agonisten, anticholinergica, en methylxanthines zoals theophylline), mucus-regulerende middelen (o.a. N-acetylcysteïne), en orale of geïnhaleerde glucocorticosteroiden gebruikt. Alternatieve therapieën worden op dit moment uitgeprobeerd en omvatten behandeling met anti-inflammatoire middelen als specifieke phosphodiesterase 4 (PDE4) remmers, leukotrieen receptor antagonisten, remmers van leukotrieen synthese via inhibitie van 5-lipoxygenase, en remmers van de prostaglandine synthese via inhibitie van cyclooxygenase [117;118]. Met name bronchodilatoren en mucus-regulerende middelen zijn symptoom bestrijdend. In tegenstelling tot de positieve effecten op astmatici en een subpopulatie van COPD patiënten (namelijk die met BHR en eosinofilie), is een reguliere behandeling van COPD patiënten met corticosteroiden teleurstellend. Sommige studies laten zien dat langdurige behandeling met geïnhaleerde glucocorticosteroiden de FEV 1 alleen gedurende de eerste 3 tot 6 maanden van de behandeling verbetert, maar dat daarna de FEV 1 net zo snel afneemt als in patiënten die een placebo hebben gekregen [ ]. Een andere studie heeft zelfs helemaal geen verbetering in de FEV 1 laten zien [122]. Een recente meta-analyse van 8 langdurende studies geeft aan dat langdurige behandeling met ics de afname van longfunctie wel afremt [123]. De studie van Gyzicki et al [124] gaf aan dat na een behandeling van 3 maanden met ics het aantal bronchiale mestcellen was verminderd, maar het aantal neutrofielen was toegenomen. Kortdurende behandeling (2 tot 4 weken) met corticosteroiden lijkt de luchtwegontsteking (aantal neutrofielen, macrofagen, lymfocyten, eosinofielen), de expressie van cytokinen (TNF, IL-8) en antiproteasen (SLPI, TIMPs) in COPD patiënten niet te beïnvloeden [125;126]. De werking van corticosteroiden is gebaseerd op de remming van transcriptiefactoren NF-kB en AP-1 die transcriptie van genen induceren. Deze transcriptiefactoren induceren transcriptie via histon 10

11 acetylering en ontwinding van chromosomaal DNA. Corticosteroiden remmen dit proces door stimulatie van histon deacetylase activiteit. In COPD kan de door tabaksrook-geïnduceerde oxidatieve stress de histon deacetylering remmen waardoor transcriptie van (cytokine) genen wel kan plaatsvinden, en wat een verklaring kan zijn waarom corticosteroiden bij COPD minder effectief zijn dan bij astma [ ]. Net als bij andere geneesmiddelen zoals salbutamol en theophylline, heeft behandeling met corticosteroiden ook specifieke bijwerkingen. Hieronder vallen toename van de kans op heup en botfracturen door verlies van been of remming van beenmineralisatie, een geremde wondheling, verlies van extracellulaire matrix en het ontstaan van een dunne huid en een toename van de kans op blauwe plekken [120; ]. Recente klinische studies geven aan dat tweede en derde generatie leukotrieen, prostaglandine en phosphodiesterase remmers meer belovend zijn met betrekking tot een verbeterde FEV 1 en een gereduceerde luchtwegontsteking [118;134]. Toch kan een specifieke geneesmiddeltherapie effectiever zijn om de kwaliteit van leven te verbeteren via (subjectieve) verbetering van longfunctie, dyspneu en vermindering van de luchtwegontsteking. Als voorbeeld dienen andere chronische ontstekingsziekten zoals reumatoïde arthritis (RA), inflammatoire darmziekten (IBD, ziekte van Crohn) en psoriasis, waar macrofagen, T cellen en neutrofielen bij betrokken zijn [135;136]. Recente studies hebben laten zien dat behandeling met antagonisten van specifieke cytokinen of hun receptoren de ziekteproces remt en zelfs weefselherstel stimuleren. Voorbeelden hiervan zijn TNF antagonisten en TNF receptor antagonisten [80]. Buiten dit voorbeeld zijn de meeste van dergelijke cytokine remmers echter nog in een experimenteel stadium of in klinische fase II en fase III studies [80;134]. Met betrekking tot het gebruik van TNF en TNF receptor antagonisten ter behandeling van COPD of astma is echter nog maar weinig gepubliceerd zodat over de effectiviteit nog niets kan worden gezegd. Over onderzoek naar middelen die bij COPD patiënten daadwerkelijk herstel van longweefsel kunnen stimuleren, is weinig gepubliceerd. Inmiddels zijn er wel klinische trial studies naar de effecten van ATRA (all-trans retinoic acid) bij patiënten met emfyseem begonnen. Recente studies laten zien dat door ATRA behandeling van emfyseem patiënten en van BAL cellen in vitro leidt tot verlaagde MMP9 plasma concentraties en genexpressie, terwijl concentraties van TIMP-1 in vivo gelijk bleven en in vitro zelfs toenemen [137;138]. Dit suggereert dat ATRA de verstoorde protease-antiprotease balans wellicht kan herstellen. Andere klinische studies met all-trans retinoic acid zijn bezig en laten wellicht herstel zien van de alveoli. Conclusie: de oudere generatie geneesmiddelen zijn vooral gericht op symptoombestrijding en ontstekingsremmend, maar zijn te weinig effectief hierin. De nieuwste generatie ontstekingsremmers zijn mogelijk effectiever maar niet specifiek. Resultaten van klinische studies met specifieke antagonisten van ontstekingsmediatoren zijn nog niet bekend, terwijl er veel potentieel nieuwe antagonisten in preklinische studies zijn al dan niet t.b.v. gebruik als COPD therapie. Effectiviteitstudies naar deze middelen en naar stoffen die weefselherstel bevorderen, alsmede eenvoudige en niet-invasieve manieren voor frequente toediening moeten aangemoedigd worden. 11

12 1.6 Rookverslaving en interventie. Rookverslaving is onderwerp van onderzoek in de afgelopen 10 jaren. De biochemische basis hiervoor lijkt gelegen in nicotine receptoren op of verminderde neurotransmissie van dopaminerge zenuwen in het mesocorticolimbisch systeem van de hersenen [139; 140]. Ook andere genen zijn hierbij betrokken zoals dopamine receptor genen, transporter genen (voor serotonine en dopamine), en genen die betrokken zijn bij het metabolisme van nicotine [141]. Uit gedragsonderzoek is gebleken dat de meeste rokers al op jonge leeftijd zijn gaan roken, veelal om bij een groep te horen. Daarnaast is onderzoek gericht op het stoppen met roken waar vele programma s voor zijn opgezet in binnen- en buitenland in combinatie met gebruik van nicotine vervangende middelen als nicotine kauwgom, neusspray of pleisters, en anti-depressiva als bupropion en nortryptyline [142;143]. Hoewel het stoppen met roken niet direct effect heeft op de luchtwegontsteking [111; 144], is de daling in FEV 1 minder groot dan bij rokers [145;146]. Resultaten uit de Lung Health Study laten zien dat verschillen in longfunctie tussen ex-rokers en rokers progressief zijn toegenomen in 11 jaar tijd na het stoppen met roken [147]. Tabaksrook heeft niet alleen effect op luchtwegontsteking en weefselherstructurering, maar bevat ook genotoxische stoffen als benzo[a]pyreen en acroleïne die mogelijke mutaties in p53 en EGFR genen kunnen veroorzaken. Mutaties in het p53 gen kan leiden tot een constitutief verstoorde apoptose waardoor cellen minder snel doodgaan. EGFR mutaties kunnen leiden tot constitutief geactiveerde receptoren waardoor cellen constitutief een mitogene stimulatie en/of een plaveiselcel differentiatie ondergaan. Dit kan tenslotte tot een hyperplastisch en structureel en functioneel veranderd epitheel leiden. Dergelijke mutaties kunnen dus preneoplastische lesies zijn waardoor stoppen met roken minder effect heeft dan gewenst [148]. Conclusie: stoppen met roken leidt tot een minder snelle afname van longfunctie, maar de luchtwegontsteking lijkt op korte termijn na het stoppen niet te verminderen. Effecten van het stoppen op de systemische en luchtwegontsteking op de lange termijn dienen nog bestudeerd te worden in longitudinale studies. Gedrags- en biochemische studies naar tabaksverslaving dragen bij aan de verdere ontwikkeling van een effectieve behandelingsmethode om rokende patiënten blijvend te laten stoppen met roken. 12

13 2 Astma. 2.1 Achtergrond In de richtlijnen beschrven door de Global Strategy for Asthma Management and Prevention is een werkdefinitie voor astma gegeven: astma is een chronisch inflammatoire aandoening van de luchtwegen. De chronische ontsteking is geassocieerd met bronchiale hyperreactiviteit (BHR) die leidt tot terugkerende perioden van luchtwegklachten als piepen, benauwdheid, kortademigheid en hoesten die met name s nachts optreden. Deze perioden zijn normaliter geassocieerd met een variabele en meestal reversibele luchtwegobstructie [149]. Genetisch onderzoek geeft aan dat er associaties zijn tussen astma, atopie en mutaties in diverse genen [150]. Ook wordt steeds duidelijker dat structurele afwijkingen op jonge leeftijd al aanwezig zijn, waarbij prenatale ontwikkeling en maternale expositie een rol spelen. Uit epidemiologisch onderzoek lijkt postnatale expositie aan microbiële en allergene stoffen gedurende het eerste levensjaar de ontwikkeling van astma te remmen. Een belangrijke factor voor de ontwikkeling en progressie van astma is de balans tussen Th1 en Th2 cytokinen, waarbij de dendritische cellen een belangrijke initiërende rol kunnen spelen, en de T lymfocyten, eosinofielen, en mestcellen een uitvoerende rol leidend tot luchtwegklachten. De classificatie van astma is als volgt volgens de GINA guidelines weergegeven: 1: intermittent: FEV1 of PEF 80% voorspeld; variabiliteit hierin <20%; symptomen < 1x/week; kortdurende aanvallen; nachtelijke symptomen niet meer dan 2x/maand; 2: mild persistent: FEV1 of PEF 80% voorspeld; variabiliteit hierin tussen 20-30%; symptomen > 1x/week, maar < 1x/dag; aanvallen kunnen activiteit en slaap verstoren; nachtelijke symptomen > 2x/maand; 3: moderate persistent: FEV1 of PEF op 60-80% voorspeld; variabiliteit hierin >30%; dagelijks symptomen; aanvallen kunnen activiteit en slaap verstoren; nachtelijke symptomen > 1x/week; dagelijks gebruik van kort-werkende 2-agonist; 4: ernstig astma: FEV1 of PEF 60% voorspeld; variabiliteit hierin >30%; dagelijks symptomen; regelmatig aanvallen en nachtelijke astma symptomen; beperking van fysieke activiteiten. Astma bij kinderen is in te delen 4 fenotypen: 1) kinderen zonder luchtwegpiepen ( wheeze ), 2) kinderen met ontstaan van luchtwegpiepen op jonge leeftijd (0-5 jaar), 3) kinderen met ontstaan van luchtwegpiepen op late leeftijd (ouder dan 3-5 jaar), 4) kinderen met persistent luchtwegpiepen (alle leeftijden). Luchtwegpiepen op 11-jarige leeftijd is waarschijnlijk persistent en gaat gepaard met een lagere longfunctie, terwijl sporadisch luchtwegpiepen op 5-jarige leeftijd normaliter in remissie gaat [151;152]. Bij oudere kinderen en volwassenen is er sprake van astma al dan niet gepaard gaande met allergie. Rhodes et al [152] rapporteerde dat ongeveer 60% van de volwassenen met astma ook allergie ontwikkelde op 2-jarige leeftijd met een verhoogde BHR rond de 7 jaar. Resultaten uit diverse studies suggereren dat kinderen bij wie de astma klachten ernstiger en persistent zijn, een meer Th2 gerichte immuunreactie hebben op het moment van perioden van luchtwegobstructie [153]. Bij kinderen en adolescenten 13

14 kan astma ook in remissie gaan voor kortere of langere periode [151;153;154]. Astma remissie is waarschijnlijk gerelateerd aan luchtwegpiepen bij kinderen ten gevolge van infecties of blootstelling aan tabaksrook [153;155]. Luchtwegveranderingen kunnen ondanks remissie wel zichtbaar blijven wat suggereert dat astma blijft bestaan bij deze patiënten [156;157]. 2.2 Risicofactoren. Blootstelling aan diverse omgevingsfactoren is gerelateerd aan en een risicofactor voor de ontwikkeling van allergie en astma exacerbaties of astma symptomen [158]. De vraag blijft of deze blootstelling of de mate ervan de hoofdoorzaak is van het ontwikkelen van astma of alleen voor allergie [149; ]. De European Community Respiratory Health Survey II kan hierin mogelijk meer duidelijkheid scheppen [162]. Hieronder staan de voornaamste risicofactoren die gerelateerd zijn aan astma of allergie Allergenen. Allergenen zijn in een tweetal compartimenten onder te verdelen. De binnenhuis allergenen zijn o.a. huisstofmijt (met name proteasen als Der p1), huidschilfers van huisdieren, kakkerlak allergenen, schimmels en gisten. De buitenhuis allergenen omvatten pollen, schimmels en gisten. Kinderen die in de topmaanden van het pollenseizoen voor berken zijn geboren, hebben een verhoogde kans op allergie voor berkenpollen voor de rest van hun leven [163]. Blootstelling aan raaigras is geassocieerd met seizoensgebonden exacerbaties van astma, toename van BHR en luchtwegontsteking [164]. Diverse studies hebben de meteorologische invloed op astma bestudeerd, en laten zien dat hooikoorts en allergie voor graspollen sterke voorspellers zijn voor een astma exacerbatie gedurende onweer of heftige regenbuien in het pollenseizoen voor grassen [ ]. De oorzaak van deze buien ligt waarschijnlijk aan het opwaaien van pollenkorrels en stofdeeltjes op grondniveau. De hoogte van het huisstofmijt allergeen Der p1 in beddegoed van kinderen gedurende het eerste levensjaar is geassocieerd met de kans op astma in de kindertijd [168]. Een andere studie vond wel een relatie tussen aanwezigheid van Der p1 en astma maar niet tussen de hoogte van Der p1 en aanwezigheid van astma of BHR [169]. Het leven op de boerderij of blootstelling aan huisdieren gedurende de eerste levensmaanden leidt tot een afname van de kans op astma [ ]. De reden waarom deze bescherming optreedt, is nog niet exact bekend, maar omvat de verhoogde blootstelling aan endotoxinen en het hebben van meer receptoren hiervoor op macrofagen [174]. Alp et al [175] en Litonjua et al [176] toonden aan dat kakkerlak allergie vaak vroeg optreedt bij kinderen. Dit kan zelfs eerder dan huisstofmijt allergie optreden [175]. In de westerse wereld komt kakkerlak allergie veel in binnensteden voor, maar met name bij kinderen en niet bij volwassenen [177]. Blootstelling aan schimmels en sporen is ook in diverse studies geassocieerd gevonden met atopie en astma, hoewel een directe oorzaak en gevolg relatie weinig is gevonden [ ]. Schimmels als Alternaria, Aspergillus, Candida, en Cladosporium bevinden zich met name in vochtige, donkere en weinig geventileerde ruimten. Bij de sensitisatie lijken schimmelproteasen een rol te spelen waardor het bronchusepitheel beschadigd, er een Th2-reactie optreedt en een epitheliaal 14

15 herstelproces, maar dat virussen en bacteriën intussen ook eenvoudiger infecties kunnen veroorzaken [180]. Ook dierlijke allergenen afkomstig van o.a. kat, hond of knaagdieren lijken geassocieerd met astmaklachten. Deze allergenen zitten met name in de haren of urine. Door de kleine diameter van kattenallergenen is verspreiding via de lucht eenvoudig en veroorzaakt snel luchtwegklachten of exacerbaties bij iemand die gesensitiseerd is voor katten [181]. Bij kinderen kan door blootstelling aan katten de kans op ontwikkeling van astma afnemen [182]. Hoewel hondenallergenen dezelfde karakteristieken hebben als kattenallergenen, en deels homoloog zijn, komt allergische gevoeligheid voor honden minder voor dan voor katten [183]. Daarentegen kunnen hondenallergenen leiden tot niet-allergisch astma [183]. Allergie voor ratten en muizen is met name bekend bij proefdierwerkers Luchtverontreiniging. Luchtverontreiniging ontstaat door industrieën of verkeer (SO 2 ; fijn stof; dieseldeeltjes) of door een fotochemische reactie in de lucht (O 3, NO x ). De concentraties hiervan hangen af van weersomstandigheden en lokale geografie. Studies met expositie aan 1 component onder experimentele omstandigheden laten relaties zien met exacerbaties [184]. Echter, epidemiologische studies naar de effecten van luchtverontreiniging op astma ontwikkeling en klachten zijn niet eenduidig door de veelheid aan variabelen [185]. Hoge concentraties SO 2, NO x,o 3 of fijn stof komen met name in sterk vervuilde, drukke steden voor die in dalen liggen. Associaties zijn gevonden met bronchoconstrictie, tijdelijk verhoogde BHR, en allergische reacties [ ]. Studies van von Mutius et al [189;190] laten zien dat in Leipzig, een stad met sterk vervuilende industrieën en hoge SO 2 concentraties, voorheen een hoge prevalentie van bronchitis was, terwijl in de schonere industriestad München meer astma en allergie voorkwam gerelateerd aan het vele verkeer (NO x, fijn stof). Maar na vervanging door schonere industrieën en tegelijkertijd toename van verkeer in Leipzig nam de prevalentie van IgEgemedieerde allergische klachten (o.a. hooikoorts) toe. De toename van astma prevalentie wordt mogelijk veroorzaakt door een hogere blootstelling aan dieseluitlaatgassen, maar het is niet duidelijk of dit direct door de deeltjes zelf komt [185;191]. Dierexperimentele en in vitro studies laten zien dat dieseldeeltjes het immuunsysteem en cytokine productie wel kan activeren [192]. Maar, polycyclische koolwaterstoffen die in uitlaatgassen aanwezig zijn, kunnen ook de IgE-gemedieerde klachten veroorzaken [185]. Tenslotte kunnen dieseldeeltjes als drager fungeren voor graspollen waardoor de pollen de eigenlijke allergene factor zijn die het effect van dieseldeeltjes op luchtwegklachten verergert [193;194]. Andere luchtverontreiniging binnenshuis gerelateerd aan luchtwegklachten en luchtweginfecties zijn CO, CO 2, SO 2, NO x, stofdeeltjes, polycyclische koolwaterstoffen, formaldehyde of isothiocyanaten. In hoeverre deze stoffen bijdragen aan de ontwikkeling van astma is echter niet duidelijk [ ] Roken. Diverse studies hebben laten zien dat blootstelling aan tabaksrook in de omgeving maar ook in utero een risicofactor is voor astma en luchtwegklachten bij kinderen [5;6;196;198]. De kans dat kinderen gaan roken neemt toe naarmate er meer familieleden roken [198]. De effecten van meeroken door volwassenen zijn minder goed onderzocht maar een epidemiologische studie van Arif et al [196] geeft ook hier een duidelijke relatie aan tussen roken en astma of luchtwegpiepen. Actief roken door astmatici resulteert in een snellere daling van de FEV 1 en ernstiger astma, en 15

16 de ziekte is moeilijker te behandelen [198;199]. Actief roken lijkt hiermee bij te dragen aan het verloop van de ziekte maar niet per sé aan de ontwikkeling ervan Beroepsexpositie. Diverse studies hebben een relatie laten zien tussen beroepsmatige expositie aan stoffen als bijen, proefdieren, platina zouten, diisothiocyanaten en biologische enzymen en de ontwikkeling van astma [ ]. Ook latexallergie wordt bij circa 25% van de werknemers in ziekenhuizen gezien en kan na expositie leiden tot anaphylaxis [204]. Minder vaak komt allergie voor spinmijten voor bij fruitplukkers wat een risico is voor het krijgen van rhinitis en astma [205]. Vaak worden de astma symptomen minder zodra de blootstelling aan deze allergenen verdwijnt Infecties. Virale en bacteriële luchtweginfecties op jonge leeftijd zijn geassocieerd met astma en astma aanvallen [206]. De meest algemene luchtweginfectie op jonge leeftijd is met respiratoir syncitieel virus (RSV) dat verantwoordelijk is voor 50% van de gevallen met luchtwegpiepen en voor 80% van de bronchiolitis gevallen [207;208]. Daarnaast is parainfluenza veel voorkomend en leidend tot luchtwegpiepen en croup. Op latere leeftijd is rhinovirus belangrijk voor luchtwegklachten en astma [209]. Voor RSV infectie op jonge leeftijd is een associatie gevonden met het ontwikkelen van astma of BHR, en het lijkt de meest belangrijke risicofactor voor ontwikkeling van luchtwegpiepen, astma en mogelijk atopie in kinderen [210;211]. Bacteriële infecties lijken met name geassocieerd met langdurige astmaklachten in kinderen of volwassenen [ ]. Hierbij zijn met name Mycoplasma en Chlamydia van belang. De rol van Chlamydia pneumoniae in de ontwikkeling van astma is niet duidelijk. Een associatie tussen Chlamydia pneumoniae infectie en astma is in diverse studies gevonden [215;216], en met name door een immuunreactie tegen Chlamydia heat shock protein 60 (Hsp60). Daarentegen is in andere studies geen significante relatie tussen Chlamydia infectie of Chlamydia Hsp60 en astma gevonden [217;218]. Luchtweginfecties met Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae en Moraxella catarrhalis zijn gerelateerd aan astma aanvallen [219]. De relatie tussen parasieten en astma is niet eenduidig. Een beperkt aantal studies geeft aan dat infectie met darmparasieten gerelateerd is aan een gereduceerde kans op astma [220]. De aanwezigheid van malaria parasieten in navelstrengbloed is mogelijk gerelateerd aan het aanwezig zijn van luchtwegpiepen bij 4-jarige kinderen [221]. Daarentegen lijkt een infectie met de Ascaris worm Toxocara niet gerelateerd aan astma [222] maar mogelijk wel aan allergie [223]. Anderzijds heeft Dagoye et al [224] recent laten zien dat bij kinderen met een darminfectie met een Ascaris worm luchtwegpiepen minder vaak voorkomt dan bij kinderen zonder infectie. De hygiene hypothese zegt dat het immuunsysteem is ontwikkeld in de aanwezigheid van herhaalde bacteriële en parasitaire infecties [225]. In geïndustrialiseerde landen wordt het immuunsysteem van kinderen niet goed geprogrammeerd en treedt steeds vaker een Th2-gemedieerde immuunreactie op waar een Th1 reactie gewenst is [ ]. Uit epidemiologisch onderzoek lijkt postnatale expositie aan microbiële en allergene stoffen inderdaad gedurende het eerste levensjaar de ontwikkeling van astma te remmen [227]. De toegenomen prevalentie van astma wordt dan mogelijk veroorzaakt door het gebrek aan blootstelling aan infecties of endotoxinen wat leidt tot een Th2 immuunreactie en cytokine en leukotrieen productie [6;191]. Vaccinatie speelt hierbij geen rol blijkens een grote Noord-Amerikaanse studie waarbij van de ruim onderzochte kinderen met astma en kinderen zonder astma geen relatie is gevonden tussen vaccinatie en het ontwikkelen van astma [229]. 16

17 2.2.6 Voeding en geneesmiddelen. Epidemiologische studies suggereren dat een gebruik van bepaalde nutriënten de frequentie of ernst van astma kan veranderen [191]. Het gebruik van oliesoorten die veel -linoleenzuur en eicosapenteenzuur bevatten, kunnen gerelateerd zijn aan een afname van ontstekingsmediatoren in astma. Literatuuronderzoek naar studies die de positieve effecten van visolie op astma hebben bestudeerd, laat echter zien dat inname van n-3 vetzuren (in visolie) weinig effect hebben op astma symptomen, BHR, exacerbaties of ziekenhuisopnamen [230]. Dit is bevestigd door Wijga et al [231] in een epidemiologische studie met jonge kinderen. Deze studie liet bovendien zien dat dagelijkse inname van volle melkproducten door 2-jarigen gerelateerd is aan een lagere prevalentie van luchtwegpiepen op 3-jarige leeftijd. Een toename in de BMI en inname van verzadigde vetten in de voeding kunnen wel de symptomen van astma verergeren (zie onderdeel 2.3.9). Armentia et al [232] liet in een studie met meer dan mensen zien dat het op jonge leeftijd geven van graansoorten aan kinderen een risicofactor is voor het krijgen van astma met graspollen allergie. Dit zou verklaard worden door kruisreactiviteit van graspollen met bepaalde allergenen in granen die IgE gevoeligheid opwekken [233]. Anderzijds liet de studie van Wijga et al [231] zien dat een dagelijkse inname van bruinbrood op 2-jarige leeftijd geassocieerd is met minder astmasymptomen op 3-jarige leeftijd. Een langere, longitudinale vervolgstudie kan meer inzicht geven in het verloop van astmaklachten op latere leeftijd. De inname van antioxidantia als vitamine E en flavenoïden lijken gerelateerd aan een lagere incidentie van astma of luchtwegklachten [234;235]. De inname van vitamine E door zwangeren lijkt geassocieerd met een lagere T-cel gerelateerde proliferatieve reactie van mononucleaire cellen uit navelstrengbloed op allergenen [234]. Dit zou er mogelijk op duiden dat vitamine E de ontwikkeling van allergie in neonaten afremt. Ook geneesmiddelen zoals nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) kunnen een risicofactor zijn voor astma of astma exacerbaties [236;237]. Paracetamolgebruik lijkt geassocieerd aan astma en de ernst van astma [237]. Het werkingsmechanisme hierbij zou een depletie van glutathion zijn wat resulteert in celdood en verstoring van de oxidant-antioxidant balans [238]. Ook aspirine intolerantie kan een risicofactor voor astma en rhinitis zijn [239], hoewel deze hypothese niet altijd wordt gesteund [240]. Het is ook onduidelijk of asperin een primair risicofactor is voor astma, of dat dit via de ontwikkeling van rhinitis verloopt wat wel een risicofactor voor astma is [239] Genetica Uit beschrijvend en epidemiologisch onderzoek zijn aanwijzingen voor genetische afwijkingen bij astma patiënten. Associaties zijn gevonden voor diverse chromosomen (2, , 16, 20) inclusief ADAM33 [150;241;242]. Sterke relaties zijn gevonden met het major histocompatibility complex op chromosoom 6p24: HLA- DR allelen beperken de IgE respons tot specifieke allergenen [243;244]. Ook de TCR- / locus op chromosoom 14q11 is geassocieerd met een reactie op specifieke allergenen [245]. HLA-DR polymorfismen zijn echter niet voldoende om de sterke associatie van MHC met de specifieke IgE respons te kunnen verklaren. Andere studies hebben gerapporteerd dat polymorfismen in de hoge affiniteitsreceptor voor IgE, Fc RI-, geassocieerd zijn met astma, allergie en BHR [ ]. Coderende polymorfismen lijken de functie van het gen niet te beïnvloeden [249]. Op chromosoom 5q23-33 liggen de genen van het cytokine cluster IL-4, IL-5, IL-9, en IL- 13. Hiervan is de sterkste associatie gevonden tussen IL-13 polymorfismen en 17

18 verhoogde IgE serum niveaus, astma en atopie [ ]. In dit gebied ligt ook het gen voor CD14 (LPS-receptor). Voor CD14 polymorfismen is ook een associatie met astma is gevonden [254]. Voor de metalloproteinase en disintegrine ADAM33 (op chromosoom 20p) is een associatie gevonden met astma plus BHR, maar minder met verhoogde totale serum IgE niveaus [242;255]. ADAM33 wordt door fibroblasten en gladde spiercellen in de luchtwegen gemaakt, en is net als andere ADAM eiwitten mogelijk betrokken bij herstructurering van de luchtwegen en verandering van bronchiale spiercontractie [ ]. CCR5 32, een mutatie in het gen voor de chemokine receptor CCR5, lijkt bescherming te geven tegen astma maar niet tegen atopie in de kindertijd. In de adolescente periode verdwijnt deze bescherming echter [259]. Er zijn ook polymorfismen gevonden van genen die ook betrokken zijn bij andere immuunziekten met een genetische basis. Hiertoe horen polymorfismen in het IL-1 cluster (chromosoom 2p14) die ook in inflammatoire darmziekten en reumatische arthritis zijn gevonden [260;261], en polymorfismen in het Fc RI- op chromosoom 11q13 [262]. Diverse studies waarin de voorspellende waarde van een positieve familie historie van astma bestudeerd zijn, laten zien dat familie historie van astma in een of meer eerstegraads familieleden een risicofactor voor astma is [263]. Maar een positieve familie historie identificeert slechts een minderheid van de risicokinderen [263] Bronchiale hyperreactiviteit (BHR). Uit een longitudinale cohortstudie van Sears et al [151] blijkt dat BHR een risicofactor is voor blijvend luchtwegpiepen (persistent wheezing). Hierbij is geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende astmafenotypen. Todokoro et al [264] vond dat de mate van BHR geen risicofactor is voor het ontstaan van astma vanuit de hoest variant van astma, maar dat de leeftijd van het ontstaan van deze variant een rol speelt. De precieze relatie tussen BHR en astma moet verder worden onderzocht Obesitas De prevalentie van astma en overgewicht neemt de laatste jaren toe [191]. Volwassenen met overgewicht hebben een grotere kans op astma, maar niet op obstructieve longziekten [265]. Epidemiologische studies laten zien dat er een duidelijke relatie is tussen overgewicht en astma of astmaklachten maar niet met atopie, en dat astma geen oorzaak is voor overgewicht [196;266;267]. Als mogelijke oorzaken zijn genoemd dat gastro-oesofageale reflux als resultaat van overgewicht astma veroorzaakt, of dat fysieke inactiviteit zowel overgewicht als astma stimuleert, of dat dieten van mensen met overgewicht de ontwikkeling van astma stimuleren [191;267]. Anderzijds is in een recente grote studie bij Australische kinderen geen relatie gevonden tussen een hoge body mass index en astma of BHR, maar wel tussen een hoge VeranderingBMI en atopie of luchtwegklachten bij meisjes [268]. Hierdoor blijft het onduidelijk of astma prevalentie en obesitas aan elkaar gerelateerd zijn. Echter, veranderingen in het voedingspatroon kan dezekunnen astma patiënten met overgewicht helpen om hun astma onder controle te houden Groei van de longen. De groei van de longen in kinderen met astma is normaal. Weinig studies suggereren een relatie tussen astma en kleine longen [269]. Een studie vond bij kinderen een relatie tussen kleinere longen, gemeten met behulp van longfunctietesten, en aanwezigheid van BHR en/of huismijt of kattenallergie [270]. Een andere studie vond ook een relatie tussen BHR en gereduceerde longfunctie in adolescenten [271]. Of kleinere longen een gevolg zijn van astma of een erfelijke eigenschap, is niet duidelijk. 18

19 Comorbiditeit Astma vertoont vaak comorbiditeit met atopie. Een andere vorm is comorbiditeit met gastro-oesofageale reflux. Gastro-oesofageale reflux is een gevolg van het niet goed functioneren van de sfincter tussen de slokdarm en de maag (de cardia of pars cardiaca ventriculi) waardoor maagzuur vanuit de maag in de slokdarm terecht komt. Deze reflux komt vaak voor bij kinderen met astma, en de prevalentie stijgt naarmate de ernst van astma groter is [ ]. Daarnaast hebben astmatici met reflux een grotere kans op ziekenhuisopname wegens luchtwegproblemen [275]. De studie van Mathew et al [274] liet zien dat reflux voorkomt bij 57% van de kinderen met ernstig astma, en slechts 11% van de kinderen met matig astma. Daarentegen waren symptomen van reflux bij 53% van kinderen met reflux te zien en bij 17% van de kinderen zonder reflux. Ongeveer 22% van de kinderen met reflux hadden dezelfde astma symptomen en peakflow meting als kinderen zonder reflux. Jain et al [273] liet zien dat 86% van de kinderen met reflux longklachten (nachtelijk hoesten, luchtwegpiepen) ontwikkelden op een leeftijd jonger dan 1 jaar. Als mogelijke oorzaak dient de microinspiratie van zuur uit de distale oesofagus gevolgd door bronchoconstrictie en BHR [275;276]. Anti-reflux therapie met maagzuurbinders (antacida), H2-receptor antagonisten, protonpompinhibitoren of een operatieve ingreep vermindert de klachten [273]. Conclusie: uit bovenstaand overzicht komt naar voren dat de diverse allergenen al dan niet uit de beroepssfeer een risicofactor zijn voor het ontwikkelen van allergie of allergisch astma. Op welk moment een allergie bij kinderen wordt ontwikkeld is nog niet opgehelderd, terwijl het ontstaansmechanisme deels bekend is. Daarnaast is nog niet duidelijk wat de relatie is tussen allergie en het ontwikkelen van astma, aangezien beide aandoeningen los van elkaar kunnen bestaan. Infecties op jonge leeftijd lijken daarentegen nodig om de ontwikkeling van allergie of astma op latere leeftijd tegen te gaan. Welke infecties en het mechanisme hiervan, maar ook welke periode van de kindertijd hierbij een rol spelen, moet nog verder worden onderzocht. De effecten van luchtverontreiniging dragen bij aan luchtwegklachten, maar hun precieze rol en mechanisme in de ontwikkeling van astma of allergie is nog niet duidelijk. Ondanks het nodige onderzoek op het gebied van genetische afwijkingen is nog niet bekend welke genen daadwerkelijk betrokken zijn bij het ontstaan van astma, allergie en/of BHR. Voor andere endogene factoren (BHR, longgrootte, voeding, comorbiditeit) geven diverse studies tegenstrijdige resultaten zodat nog niet duidelijk is of deze factoren een risico zijn voor het krijgen van astma. 2.3 Pathologie en Pathofysiologie Pathologie: In autopsie materiaal van longen van astmatici zijn de luchtwegen gevuld met proppen mucus vermengd met serum eiwitten, ontstekingscellen en cellulair debris. De luchtwegwand vertoont een uitgebreide ontsteking met eosinofielen en lymfocyten, vasodilatatie, tekenen van lekkage van kleine bloedvaten, en kapot epitheel. Daarnaast is een toename van gladde spiermassa te zien, de novo vascularisatie, goblet cel meta- of hyperplasie, en een toenamen van extracellualire matrix componenten als collageen in de lamina reticularis van de basale membraan onder het epitheel [277]. De oorzaken van deze afwijkingen lijken een gevolg van weefselschade en kunnen leiden tot herstructurering van longweefsel. In bronchiale biopten van levende astmatici zijn deze afwijkingen ook te zien [278]. Maar in 19

20 patiënten met acuut of ernstig astma zijn ook neutrofielen aanwezig waarvan wordt gedacht dat deze in deze fase een belangrijke rol spelen [279;280]. Diverse studies ondersteunen het idee dat eosinofielen en mest cellen belangrijke effector cellen zijn in de ontstekingsreacties en bronchiale spiercelcontractie in astmatici [281]. Dendritische cellen en T cellen hebben een belangrijke rol in de aansturing van de ontstekingsreacties via synthese en secretie van specifieke cytokinen [ ]. Specifiek de Th2 T cellen die in tegenstelling tot Th1 cellen wel IL-4 en IL-5 maken, lijken van belang voor astma. Ook de rol van structurele cellen als fibroblasten, endotheel en epitheel cellen lijkt in toenemende mate van belang voor de luchtwegontsteking, herstructurering en spiercelcontractie [257; 278; 285]. Ontstekingscellen als eosinofielen, lymfocyten en macrofagen kunnen door cytokinen gestimuleerd worden om proteïnasen (zoals MMP s, proteïnase 3, HNP s) te maken en uit te scheiden. Deze proteasen breken enerzijds de extracellulaire matrix af, maar anderzijds kan dit ook leiden tot epitheelschade. Daarnaast kan in neutrofielen een oxidatieve stress optreden waardoor vrije radicalen vrijkomen. Hierdoor kan met name het trilhaarepitheel beschadigd worden. Op zijn beurt lokt dit weer een herstelreactie uit van het longweefsel met proliferatie van fibroblasten en epitheelcellen onder invloed van groeifactoren als EGF en FGF-en. Groeifactoren kunnen door diverse celtypen worden gemaakt inclusief eosinofielen, mest cellen, macrofagen, lymfocyten, dendritische cellen, fibroblasten, epitheel en gladde spiercellen. De verdikking in de basement membrane lijkt verklaard te kunnen worden doordat het luchtwegepitheel een continu proces van schade en herstel doormaakt waarbij overmatige productie van o.a. collagenen door epitheel en onderliggende fibroblasten en afzetting in de basement membrane plaatsvindt. De algemene gedachte tot nu toe is geweest dat de chronische luchtwegontsteking aanleiding is voor luchtwegveranderingen. De luchtwegherstructurering kan echter ook vroeg in de ontwikkeling zijn ontstaan voorafgaand aan de ontwikkeling van astma [286]. Allergenen van mijten omvatten cysteine en serine proteasen, en amylase. Deze proteasen bevinden zich in de feces, terwijl een ander weinig in huisstof voorkomende allergeen juist van de huid afkomstig is. Proteasen van schimmels en huisstofmijt kunnen het bronchiaal epitheel beschadigen door de tight junctions kapot te maken, waardoor ontstekingscellen sneller door het epitheel heen kunnen migreren [180;287]. Ook kunnen allergenen sneller bemonsterd worden door DC s wat sneller tot een allergische reactie kan leiden [287]. Bij een gelijke blootstelling kan echter de ene persoon wel atopisch astma ontwikkelen, en de ander niet. Mogelijk is dit een gevolg van moleculaire afwijkingen in het luchtwegepitheel van astmatici [de Boer et al, manuscript in preparatie]. Conclusie: in de pathologie van astma zijn diverse afwijkingen in de luchtwegen waar te nemen. Diverse ontstekingscellen lijken in het immunologische proces hun eigen rol te hebben, maar de precieze rol en hun samenhang is nog niet geheel duidelijk. Het verder ontwikkelen van geschikte proefdiermodellen kan bijdragen aan een beter inzicht hierin. Daarnaast is ook niet duidelijk of de weefselveranderingen een gevolg zijn van de chronische ontsteking, of dat de luchtwegontsteking een gevolg is van epitheliale afwijkingen. Verder onderzoek hieraan kan ook mogelijkheden bieden voor vroegdiagnostiek van astma. 20