Cognitieve bijwerkingen van elektroconvulsietherapie: literatuuronderzoek en voorstel tot onderzoeksprotocol.

Transcriptie

1 Academiejaar Cognitieve bijwerkingen van elektroconvulsietherapie: literatuuronderzoek en voorstel tot onderzoeksprotocol. Jonas CLAEYS Promotor: Prof. dr. Gilbert Lemmens Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde Psychiatrie, meerbepaald in de volwassenpsychiatrie.

2

3 Inleiding De bedoeling van deze masterproef is om aan de hand van een literatuurstudie, de basis te leggen voor een assessment naar de cognitieve bijwerkingen van Elektroconvulsietherapie (ECT) in de behandeling van (depressieve) patiënten. We pogen drie zaken aan te tonen: dat er enerzijds voldoende evidentie is voor het feit dat er cognitieve bijwerkingen zijn van een ECT behandeling, eveneens dat er vragen zijn naar wat er precies moet getest worden en hoe dat moet gebeuren. Het monitoren van bijwerkingen van een behandeling wordt tegenwoordig noodzakelijk beschouwd in de moderne geneeskunde. Het is dan ook normaal dat tijdens een behandeling met bv. lithium carbonaat er gekeken wordt naar het serum creatinine en de nierfunctie tijdens de behandeling. Op deze manier kan een eventuele bijwerking worden opgespoord en kan hier op vroegtijdig worden geanticipeerd. Bij ECT behandeling zijn de cognitieve bijwerkingen wellicht de meest voorkomende. Het lijkt dan ook logisch om onderzoek te doen naar de vorm en het voorkomen van deze bijwerkingen om ze zo goed als mogelijk in kaart te brengen. Op die manier kan een betere en meer gestandaardiseerde manier gemonitord worden in de toekomst. Er bestaan op heden al een aantal publicaties die suggesties bieden voor het routinematig testen van cognitieve bijwerkingen bij ECT. Echter, zoals we verder in deze paper zullen aantonen, bestaat er in de literatuur enige inconsistentie over wat nu precies getest moet worden en hoe. De doelstelling is een onderzoeksprotocol te bekomen waarbij met gebruik van de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) er een inschatting kan gemaakt worden van de objectieve cognitieve effecten van ECT. Na het testen van deze batterij binnen onderzoek kan deze dan eventueel geïmplementeerd worden in de kliniek. We zouden ons binnen deze masterproef en in eventueel later onderzoek specifiek richten op de groep van depressieve patiënten.

4 Methode Om de informatie voor deze masterproef zo goed mogelijk te doen werd een extensieve literatuursearch gedaan. Er werd specifiek gezocht naar studies die de cognitieve bijwerkingen van ECT onderzocht hebben. Daarbij werden de zoektermen: ECT, elektroconvulsive therapy, cognitive side effects en memory gebruikt. Er werd gezocht in de elektronische databases van PUBMED en WEB of SCIENCE. Daarnaast werden ook de referentielijsten van reviews nagekeken om relevante titels terug te vinden. Studies zonder data voor de behandeling (n= 70)of die geen gestandaardiseerde testen gebruikten (n=69) werden niet weerhouden. 3 studies gebruikten ook andere elektrodeplaatsing dan bifrontotemporaal of unilateraal. Uiteindelijk werden 109 relevante studies weerhouden en werden er daarvan nog 25 geëxcludeerd omdat de data onduidelijk of niet beschikbaar waren. Dit zorgde voor een totaal aantal studies van 84. Om een overzicht te krijgen over de mogelijke bijwerkingen van ECT werden ook vier reviews grondig na gelezen. Gekende cognitieve bijwerkingen van ECT Er zijn verschillende uitgebreide reviews geschreven over de effecten van ECT op cognitie. Uit deze verschillende reviews (Semkovska et al 2010; Abrams. 2002, Swartz 2009, Ross et al. 2012) blijkt dat we deze effecten over drie domeinen kunnen verdelen. Er is de fase onmiddellijk na ECT die soms post ictale verwardheid kan geven. Er zijn de korte en lange termijn effecten op de cognitie en er is retrograde amnesie. Daarbij wordt retrograde amnesie veruit als de meest invaliderende gezien. Retrograde amnesie wordt ook vaak apart van de andere cognitieve bijwerkingen gezien omdat het moeilijk te meten is. Minstens één meta- analyse (Semkosvka et al 2010) kwam tot de conclusie dat men de onderzoeken die het retrograde geheugen onderzochten niet kon opnemen omwille van een gebrek aan kwaliteit van het studie design. 1. Post ictale verwardheid Post ictale verwardheid ziet men vaak optreden na een ECT behandeling en is gelinkt aan zowel elektrode plaatsing als aan de leeftijd. Het komt meer voor bij bitemporale en bifrontale elektrode plaatsing (Kellner et al. 2010; sackheim et al 2008). Beide studies zagen ook meer post ictale verwardheid bij oudere patiënten (>65 jaar).

5 Post ictale verwardheid kan ontstaan vlak na de ECT tot enkele uren nadien. Ze duurt in de regel kort en gaat altijd terug voorbij. Het begint vlak na het ontwaken uit de narcose van de ECT en de totale duur is maximaal enkele uren. Er is vrijwel nooit behandeling nodig en het is ook vrijwel nooit een reden om te stoppen met ECT. Hoewel post ictale verwardheid slechts tijdelijk is, is er toch een correlatie gevonden met retrograde amnesie. De studie van Sobin en collega s (1995) rapporteerde dat de mate van post ictale verwardheid duidelijk correleerde met de nadien optredende retrograde amnesie. De frequentie van voorkomen van postictale verwardheid in een ECT behandeling (bv elke keer na een ECT behandeling versus enkele keren in de ganse behandeling) en de duur van elke episode van verwardheid (enkele minuten versus enkele uren), zou relevant kunnen zijn om indirect voorspellende informatie te kunnen geven over het al dan niet op treden van retrograde amnesie. (Sobin et al. 1995) 2. Korte en lange termijn effecten op de cognitie. Verschillende reviews onderzoeken zowel de effecten op cognitie op korte als op lange termijn. Er worden vaak verschillende domeinen van cognitie onderzocht. Daarbij is anterograde amnesie veruit de meest onderzochte bijwerking. Anterograde amnesie verwijst naar de onmogelijkheid om nieuw aangeleerde informatie op te slaan en terug op te roepen. Ook heel wat andere cognitieve domeinen zoals executieve functies, verwerkingssnelheid en aandacht werden gemeten. Het al dan niet optreden van cognitieve bijwerkingen lijkt afhankelijk te zijn van een aantal technische parameters bij ECT, zoals de plaatsing van elektrodes. Er zijn het meeste problemen met anterograde amnesie bij de bitemporale elektrode plaatsing en het minste bij de unilaterale elektrode plaatsing (Semkovska et al. 2010). Daarnaast zijn bij het gebruik van sinusale golven bij de stimulatie, duidelijk meer cognitieve bijwerkingen aanwezig dan bij het gebruik van ultrakorte pulses versus korte pulses (Semkvoska 2010 en ECT review Group 2003). Alle reviews concluderen dat de cogniteve bijwerkingen van ECT beperkt blijven tot de eerste twee weken na ECT. Het grootste effect wordt bovendien gezien in de sub acute fase (0-3 dagen na ECT). Na 15 dagen ziet men gemiddeld zelfs een verbetering van de cognitie tov baseline.

6 3. Retrograde amnesie Retrograde amnesie is de onmogelijkheid om informatie die geleerd was in het verleden terug op te roepen. Een belangrijke bijwerking van ECT en volgens patiënten ook de meest invaliderende is retrograde amnesie voor het autobiografisch geheugen. Het autobiografische geheugen refereert aan de herinneringen die iemand heeft over zijn eigen leven. De persoonlijke gebeurtenissen kunnen specifieke en algemene gebeurtenissen zijn. Een specifieke persoonlijke gebeurtenis is bv. de eerste autorijles. Men kan herinneren hoe zenuwachtig men was of dat de eerste rijles op de achttiende verjaardag was. Het herinneren van de autorijlessen in het algemeen is een voorbeeld van een algemene gebeurtenis. Men kan herinneren dat men meestal een bepaalde persoon moest ophalen of dat de rijlessen meestal op dinsdag en donderdag waren. Hoewel het autobiografisch geheugen formeel wordt gezien als een deel van het episodisch geheugen, heeft het ook semantische elementen. De gebeurtenissen kunnen zowel levendige herinneringen (episodisch geheugen) als feiten (semantisch geheugen) zijn. Soms herinnert men zich de persoonlijke gebeurtenis, terwijl men soms alleen weet dat de gebeurtenis heeft plaatsgevonden (Semkovska ; Mcloughlin 2013,2014) Patiënten vinden het erg vervelend als ze er niet meer in slagen bepaalde gebeurtenissen uit hun leven zich nog goed voor de geest te halen (Semkovska en Mcloughlin 2013, 2014). Dit wordt dan ook als een van de meest belangrijke bijwerkingen van ECT beschouwd. Het is ook één van de meest bestudeerde bijwerkingen die reeds in de jaren 50 door Janis et al. (1950) werd onderzocht bij schizofrene patiënten die ECT behandeling kregen. Aan de hand van open vragen over het eigen verleden die werden gesteld voor en na de ECT behandeling, werd duidelijk dat patiënten die ECT ondergingen vaak autobiografische informatie vergaten die ze voor de start met ECT wel nog wisten. Later werd dit onderzoek meer gestandaardiseerd door Squire et al. (1986) Hier werd in plaats van open vragen een semigestructureerd interview gebruikt. Er werd onderscheid gemaakt tussen events die reeds drie jaar of langer geleden gebeurt waren (ver verleden) en het recent verleden (events die nog geen drie jaar geleden gebeurd waren. ) Men vond in deze studie dat er vooral amnesie was voor deze gebeurtenissen die in het recente verleden plaatsvonden en dat dit geheugenverlies kon aanhouden tot 7 maanden na de stop van ECT.

7 De belangrijkste historische studie naar de effecten van ECT op retrograde amnesie is die van Weiner et al. (1986). Hier worden immers voor het eerst verschillende manieren om ECT toe te passen met elkaar vergeleken. Niet alleen wordt de rechts unilaterale (RUL) elektrode positie vergeleken met de bitemporale (BT). Ook wordt ECT die gebruik maakt van sinus golven vergeleken met ECT die gebruik maakt van korte pulsen. Uit deze studie kwam duidelijk naar voren dat korte puls ECT en vooral RUL-korte puls ECT het minste effect had op het autobiografisch geheugen. De meeste studies die het autobiografisch geheugen onderzoeken bij ECT, bouwen verder op het werk van Weiner et al. (1986). Doorheen de jaren blijkt consistent uit onderzoek dat retrograde amnesie kan optreden bij ECT en dat dit zowel over persoonlijke als niet persoonlijke informatie kan gaan. Lisanby et al. (2000) toonden wel aan dat de amnesie voor niet-persoonlijke events groter kan zijn dan die voor persoonlijke, autobiografische events. Ook kon worden aangetoond dat na zes maanden de amnesie bijna volledig verdwenen was en dat het geheugen functioneerde zoals dat van een depressieve patiënt die nooit ECT had gehad. Ook werd steeds bevestigd dat de plaatsing van de elektroden een belangrijke rol speelt in deze cognitieve bijwerkingen. Bij RUL plaatsing van de elektroden is er duidelijk minder amnesie dan bij BT plaatsing. Bij het onderzoek naar de retrograde amnesie bij ECT moeten toch enkele kanttekeningen geplaatst worden. De meeste studies die retrograde autobiografische amnesie onderzochten maakten vaak geen gebruik van gevalideerde meetinstrumenten. Bovendien werd ook een grote variatie van meetinstrumenten gebruikt, die qua naam misschien op elkaar gelijken maar die heel verschillende cognitieve processen maten. Een voorbeeld hiervan is de Autobiographical Memory Interview (CAMI), een niet gevalideerd meetinstrument, dat geen verbetering kan meten en geen normatieve data gebruikt voor een gezonde of depressieve controlegroep. Met andere woorden: de effecten van depressie op het autobiografisch geheugen worden bij deze test niet mee in rekening gebracht. Bovendien wordt deze CAMI vaak verward met de Autobiographical Memory Interview (AMI) zoals gebruikt door onder andere Sienaert et al (2010). Deze AMI is wel een gevalideerd instrument, dat ontwikkeld werd door Kopellman et al. (1989). De fout om deze twee instrumenten met elkaar te verwarren is niet zo zeldzaam en kwam zelfs terug in een rapport van de Food and Drug Administration (FDA) over ECT. Dit leidt vanzelfsprekend tot weinig accurate conclusies. Samenvattend kan men dus concluderen dat er net na ECT een kritische periode is waarbij: ofwel kan direct nadien post-ictale verwardheid optreden, ofwel kan enkele dagen nadien een scala van cognitieve bijwerkingen optreden, waarvan de meest onderzochte

8 anterograde amnesie is, optreden. Semkosvka et al. (2010) komen tot de conclusie dat er na enkele dagen een volledige normalisatie optreedt van de cognitieve functies en dat er na 15 dagen zelfs beter gescoord wordt dan baseline op alle cognitieve domeinen (globaal cognitief functioneren, executieve functies, aandacht en werkgeheugen). Het al dan niet optreden van deze parameters lijkt vooral te maken te hebben met de technische instellingen van ECT, de grootte van de elektrische lading en de elektrodenplaatsing. De meest invaliderende bijwerking: retrograde amnesie is volgens Semkovska et al. (2010) echter slecht onderzocht en daar kunnen geen sluitende conclusies over getrokken worden.

9 Risicofactoren voor het ontwikkelen van cognitieve problemen bij ECT We kunnen de risicofactoren opdelen in beïnvloedbare en niet beïnvloedbare factoren. Beïnvloedbare factoren zijn factoren die kunnen aangepast worden om de kans op cognitieve bijwerkingen zo laag mogelijk te houden. Niet beïnvloedbare factoren zoals bijvoorbeeld de leeftijd van patiënten, kunnen enkel in rekening gebracht worden bij een risicotaxatie voorafgaand aan ECT maar kunnen tijdens een ECT kuur niet worden aangepast om de kans op bijwerkingen te verminderen. 1. Niet beïnvloedbare factoren Verschillende factoren hebben een invloed op het ontstaan en op de ernst van cognitieve problemen bij ECT. Tot op heden, werd er geen evidentie gevonden in de literatuur die zou wijzen op een negatief effect van demografische factoren zoals opleidingsniveau of geslacht (Semkovska et al. 2010). Wel speelt leeftijd mogelijks een belangrijke rol. Men zou verwachten dat ouderen, een groep waarbij ECT veelvuldig wordt toegepast, meer last hebben van cognitieve nevenwerkingen van ECT dan jongeren (Donel M et al. 2015). Het lijkt er echter op dat dit enkel geldt voor de effecten kort na ECT. Semkovska et al (2010) toonden echter aan dat het effect van de leeftijd vooral speelt in de eerste dagen onmiddellijk na ECT. De factor leeftijd op zich voorspelde geen verandering in cognitieve mogelijkheden op lange termijn na het ondergaan van ECT. Men zou ook kunnen verwachten dat mensen die reeds lijden aan een milde cognitieve beperking (zonder dat er sprake is van een diagnose van dementie) meer last hebben van ECT dan mensen van dezelfde leeftijd die nog geen cognitieve beperking hebben. Dit lijkt echter niet zo te zijn. In een studie uit 2015 onderzocht Dybedal 54 oudere, depressieve patiënten waarvan er 36 geen enkele cognitieve beperking hadden voor de studie en 17 wel een milde vorm van cognitieve beperking. Een grote minderheid van de patiënten had cognitieve nevenwerkingen die veroorzaakt werden door de ECT kort na de stop van de behandeling. Er was echter geen enkel verschil te meten tussen de groep die reeds milde cognitieve problemen had voor de studie begon en de groep zonder cognitieve problemen. Het lijkt dus niet zo dat het uitvoeren van ECT bij mensen die reeds cognitieve problemen hadden voor ECT, meer leidt tot meer cognitieve bijwerkingen. Alle bijwerkingen verdwenen ook drie maanden na de stop van de behandeling.

10 2. Beïnvloedbare factoren 2.1 Instellingen van ECT De belangrijkste factoren om cognitieve bijwerkingen tot een minimum te beperken zijn de technische instellingen die men gebruikt bij het uitvoeren van ECT. Daarbij zijn verschillende factoren van groot belang: de plaatsing van de elektroden en het gebruik van korte puls of ultra korte puls in plaats van sinusale stroom en de dosage van de elektrische energie. 1. plaatsing van elektroden Er is heel wat evidentie dat de plaatsing van de elektroden een belangrijke rol speelt in het voorkomen van cognitieve bijwerkingen. Een meta -analyse uit 2011 (Semkovska et al.) toont aan dat de unilaterale elektrodeplaatsing duidelijk tot mindere cognitieve bijwerkingen leidt dan bij een bitemporale of een bifrontale plaatsing van de elektroden. In de kliniek wordt dan ook veelvuldig gebruik gemaakt van de unilaterale elektrodeplaatsing om cognitieve bijwerkingen te voorkomen. Dit effect is echter beperkt in de tijd. Het gaat enkel over de effecten tot drie dagen na ECT. Cognitieve effecten die langer dan drie dagen aanhouden zijn onafhankelijk van elektrodeplaatsing (Semkovska et al. 2011) 2. Stimulusvorm Van groot belang voor de cognitieve bijwerkingen is de specifieke vorm van de elektrische stimulus die wordt toegediend. De oudere ECT toestellen wekken bijna allemaal een stimulus op, die vervolgens een sinusaal golfpatroon aanneemt. De meer moderne toestellen gebruiken bijna steeds een korte puls (golflengte 0.5ms-1.5ms) of een ultra korte puls (golflengte van minder dan 0.5ms). Onderzoek bevestigt/ondersteunt dat korte puls ECT en ultra korte puls ECT minder cognitieve bijwerkingen geven dan ECT waarbij gebruik gemaakt wordt van een sinusale golf. Wellicht heeft dit te maken met het feit dat bij een (ultra) korte puls ECT slechts een derde van de elektrische energie nodig is om een insult op te wekken, dan bij sinusale stimulatie (Squire et al 1986). Bovendien is uitvoerig aangetoond dat er geen verschil is in werkzaamheid tussen beiden.

11 Het is op heden nog niet geheel duidelijk of ultra korte puls ECT nog minder cognitieve bijwerkingen heeft als korte puls ECT, met hetzelfde resultaat. Sommige onderzoeken kunnen geen verschil vinden op cognitief vlak, maar zien wel een verminderde efficiëntie bij ultra korte puls ECT (Spaas et al 2013). Andere auteurs melden dan weer wel een beter outcome op cognitief vlak bij ultra korte puls ECT en zien geen verschil in efficaciteit (Kellner et al. 2010). Het is duidelijk dat korte puls en ultra korte puls ECT te prefereren zijn boven sinusale golf ECT. Bijgevolg worden in alle grote ECT centra in Vlaanderen gebruik gemaakt wordt van toestellen die enkel een korte- of ultra korte puls kunnen opwekken. 3. Dosis van de stimulus Zowel bij unilaterale plaatsing als bij bilaterale plaatsing van de elektrodes ziet men een negatief effect op de cognitie als de dosis van de stimulus verhoogd wordt. Semkovska et al. (2011l) toonden aan dat het algemeen cognitieve presteren de eerste drie dagen na ECT duidelijk slechter is bij het gebruik van hogere elektrische energie. Ook op de lange termijn zagen Semkovska et al (2011) een significant verschil op vlak van verbaal leervermogen, visuele herkenning, uitgesteld verbaal geheugen en semantisch geheugen. 2.2 Frequentie van ECT Naast de technische instelling speelt de frequentie waarmee men ECT toepast een belangrijke rol. Dit komt onder andere aan bod in de beschrijvende review van de UK ECT review Group (2003). Zij bekeken het verschil in bijwerkingen en effectiviteit van bij verschillende frequenties van ECT behandelingen Er werd een verschil gemaakt tussen ECT tweemaal of driemaal per week. Bij de groep die driemaal per week ECT kregen, waren er duidelijk meer cognitieve moeilijkheden dan in de groep die slechts tweemaal per week ECT kreeg. Het effect op de outcome van de depressieve symptomen blijft hetzelfde voor beiden.

12 Testen van cognitieve effecten van ECT Nu we een zicht hebben op welke cognitieve moeilijkheden kunnen optreden bij ECT en wat de belangrijkste risicofactoren zijn, kunnen we nagaan welke variabelen precies dienen getest te worden. Eveneens kunnen we zien hoe dit best dient te gebeuren om in de praktijk een zicht te krijgen op de cognitieve bijwerkingen van ECT. In de literatuur lijkt er een consensus te bestaan over het feit dat ECT cognitieve bijwerkingen vertoont net na het wakker worden (de post ictale fase) en op het anterograde en retrograde geheugen. Daarbij rapporteren patiënten dat ze het meeste last hebben van de bijwerkingen op vlak van het retrograde geheugen. Er zijn dan ook een groot aantal studies die deze cognitieve bijwerkingen op allerhande manieren gaan bestuderen. Er wordt daarbij gebruik gemaakt van een groot aantal cognitieve variabelen. Een search op PUBMED leert dat er 84 Engelstalige studies zijn die de cognitieve bijwerkingen van ECT bestudeerd hebben. Wanneer men deze studies analyseert, vindt men dat er 22 gestandaardiseerde neuropsychologische testen gebruikt worden die op hun beurt weer resulteren in 24 verschillende cognitieve variabelen. Sommige tests geven immers meer dan een cognitieve variabele als resultaat (bvb geheugentesten die zowel informatie geven over leermogelijkheden als over uitgesteld geheugen). Erg opvallend is de slechte kwaliteit van de taken die peilen naar de retrograde geheugenfunctie (nochtans volgens veel patiënte de belangrijkste cognitieve bijwerking van ECT). Vaak ontbreekt het de studies die deze variabele onderzoeken aan data van voor de behandeling en/of werd er gebruik gemaakt van niet gestandaardiseerde testen (Semkovska 2011) Al deze 24 cognitieve variabelen kunnen samengevat worden binnen 8 verschillende cognitieve domeinen. We zullen ze hieronder afzonderlijk beschrijven. 1. Globale cognitieve status De globale cognitieve functie wordt in bijna alle studies (30/84) gemeten aan de hand van de MMSE. De MMSE of mini mental state examination is een veel gebruikte gestandaardiseerde test die weinig training vereist om hem te kunnen afnemen. Dit is de meest afgenomen test binnen de 84 studies. De globale cognitieve status wordt gemeten in 30 van de 84 studies en dit steeds aan de hand van de mini mental state examination (MMSE). De MMSE is een veel gebruikte en

13 gevalideerde test die weinig training vereist om hem te kunnen afnemen. Aan de hand van een aantal vragen wordt een globaal beeld weergegeven van het cognitief functioneren. Dit wordt uitgedrukt in een score op 30 (Folstein et al 1975). Er wordt zowel gepeild naar oriëntatie, inprentingsvermogen, aandacht, geheugen, taal en constructieve vaardigheden. (Folstein 1975). We spreken van een abnormale MMSE van 24/30 of lager. Tijdens de ECT behandeling wordt vaak een daling van de MMSE score(21-24/30)) gezien ten opzichte van baseline. Echter, meestal normaliseerde de MMSE score steeds bij het stoppen van ECT en op de lange termijn leek er zelfs vaak een verbetering te zijn van de MMSE score. 2. Verwerkingssnelheid 11/84 studies maakten gebruik van de Digit symbol substitution test (DSST) en 8/84 studies gebruikten de trail making test A om een idee te krijgen over de verwerkingsnelheid bij mensen die ECT ondergingen. De testen meten aandacht en de mate waarin men van de ene taak kan overgaan op de andere. Hoe meer fouten, hoe hoger de score in beide testen (Tombaugh 2004). Hier werden dezelfde resultaten gezien als bij de MMSE. Initieel tijdens de behandeling is er een achteruitgang van de verwerkingsnelheid, die zich terug herstelt na 2 weken en over de lange termijn (enkele maanden) lijkt er terug een verbetering te zijn. Voor de trail making test A waren de resultaten duidelijker dan voor de DSST. 3. Aandacht/ werkgeheugen Drie testen werden voor dit onderdeel geïdentificeerd. Het gaat om de digit span, mental control and spatial span testen Bij deze testen wordt er telkens van de proefpersoon gevraagd om bepaalde informatie gedurende korte tijd te onthouden en te reproduceren. Deze testen bekijken dus de werking van het werkgeheugen of korte termijn geheugen. Binnen de digit span kan men onderscheid maken tussen de digit span forward en de digit span backwards omdat deze andere functies gaan meten (respectievelijk de mate waarin iemand vrij is van afleiding en werkgeheugen). 13/84 studies maakten dit onderscheid ook en rapporteerden de afzonderlijke meetresultaten voor digit span forward en backward. 16/84 studies publiceerden enkel de waarden voor de digiti span test in zijn geheel. Bijna alle resultaten waren niet significant verschillend van baseline. Er waren vier studies die een mental control test gebruikten( Bosboom et al. 2006, Fraser 1980, Hihn et al 2006, Azuma et al. 2007) en drie studies die een spatial span test gebruikten

14 (Azuma et al. 2007,Hihn et al 2006, Martesson et al 1994). Deze onderzoeken vonden geen of heel kleine verschillen met baseline. 4. Verbaal episodisch geheugen In bijna alle studies is het verbaal episodisch geheugen een vaak getest onderdeel van de cognitie. Er werden vier verschillende tests gebruikt om dit onderdeel te bestuderen. Ofwel maakt men gebruik van woordenlijsten: Buschke Selective Reminding test, California verbal learning test, Hopkins Verbal Learning test die de patiënt zich eigen moet maken en nadien herinneren. Ofwel maakt men gebruik van verhalen die de patiënten zich later dienen te herinneren (Randt Short story) In bijna alle gevallen is er een duidelijke vermindering van de score op deze items tijdens de ECT behandeling. Bij de woordenlijsten zag men nog een kleine vermindering van de score ten opzichte van baseline tot 4-5 dagen na de laatste ECT. Voor de andere variabelen zoals de Randt Short story zag men ofwel een normalisatie ofwel een verbetering. Een vijftal studies ( Bosboom et al. 2006, Dubovsky et al 2001, Ingram et al. 2007, Janicak et al. 1991,Vothknecht et al. 2003) onderzochten ook de lange termijn effecten tot zes maanden na de laatste ECT. Hierbij zag men ofwel geen verschil in verbaal episodisch geheugen met het functioneren voor ECT, of een kleine verbetering ten opzichte van baseline (Bosboom et al. 2006, Ingram et al. 2007). 5. Visueel episodisch geheugen. In de 84 studies worden drie tests beschreven die de mogelijkheid nagaan om visuele informatie te leren en op te slaan. Het gaat daarbij om directe en uitgestelde herinnering van visuele informatie. Dit werd getest aan de hand van de figure reproduction immediate en delayed recall. Hierbij wordt gevraagd aan de proefpersoon om een figuur die hij kort te zien kreeg, zo exact mogelijk na te tekenen. Het gaat om 8/84 studies in totaal. Tijdens de ECT behandeling was er een kleine vermindering van de onmiddellijke reproductie van visuele informatie en een meer uitgesproken vermindering van de uitgestelde reproductie van visuele informatie. Beide variabelen normaliseerden terug na het stoppen van ECT (Azuma et al. 2007, Bosboom et al. 2006, Coffey et al. 1990, Fraser et al. 1980, Fujita et al. 2006, Hihn et al. 2006, Loo et al. 2008, Martensson et al. 1994).

15 6. Ruimtelijk probleem oplossend vermogen. Er werden twee verschillende tests terug gevonden die een bepaalde variabele, design copy, onderzochten. Hierbij werden de visuospatiële mogelijkheden en probleemoplossend vermogen nagegaan. Er werd een kleine vermindering van deze functie vastgesteld tijdens de ECT behandeling en een volledig herstel enkele dagen na de stop van de laatste ECT. 7. Executief functioneren Executief functioneren is het geheel van hogere controle functies van de hersenen. Daarbij kan men denken aan planning, besluitvorming, foutdetectie en bijsturing van gedrag. Er werden vier tests weerhouden die het executief functioneren in kaart brachten. Het gaat om de trail making part B voor mogelijkheden van set shifting, stroopcolor-word voor mentale flexibiliteit waarbij zowel snelheid als kwaliteit van de prestatie werden bekeken en woordvloeiendheid (semantische woordvloeiendheid en letter woordvloeiendheid) voor de mogelijkheid om denken te organiseren. De trail making test part B moet men wisselend, letters en cijfers met elkaar in de juiste volgorde gaan verbinden. Hierbij wordt de proefpersoon uitgedaagd te wisselen tussen twee taken. De stroop color-word test bekijkt het vermogen tot inhibitie (onderdrukken) van de automatisch geactiveerde woordrepresentatie. In deze taak worden bijvoorbeeld de woordjes GROEN en ROOD voor korte tijd op een beeldscherm gepresenteerd. De woordjes worden daarbij zowel in de kleuren groen als rood en door elkaar afgebeeld, en de opdracht luidt zo snel mogelijk de kleur te benoemen. Bij de woordvloeiendheidtest wordt nagegaan hoeveel woorden een proefpersoon kan opsommen die beginnen met een bepaalde letter (letter woordvloeiendheid) of hoeveel woorden iemand kan opsommen binnen een bepaalde categorie (semantische woordvloeiendheid). In totaal waren er 18/84 studies die het executief functioneren op één of andere vorm bestudeerden. De meesten maakten gebruik van woordvloeiendheidtests (14/84). Allen zagen ze een subacute daling van het executief functioneren en een volledig herstel na de stop van de ECT behandeling. Op de termijn van enkele maanden (1-12 maanden) zag men zelfs een kleine verbetering van het executief functioneren (Bosboom et al. 2006, Dubovsky et al. 2001, Heshe et al. 1978, Rami et al. 2004) )

16 8. Intelligentie Drie studies gebruikten ofwel de vocabulaire subtest ofwel de intellectuele quotiënt index (beiden uit de WAIS) om iets te kunnen zeggen over de intelligentie van de onderzochte populatie. Vergeleken met baseline was er geen enkel verschil in de subacute fase of op lange termijn na ECT behandeling. Discussie Minder dan een vierde (15/84) Van de 84 studies onderzochten alle acht cognitieve variabelen dat we hier net opsomden. De meeste van die studies (11/84) onderzochten dan nog enkel het effect op korte termijn, tijdens de subacute fase (terwijl patiënten nog een ECT behandeling kregen) en net na de stop van ECT. Slechts enkele studies (4/84) onderzochten het volledige scala van cognitieve parameters op de lange termijn (1-12 maanden). Wat hier dus uit blijkt is dat er op heden geen gestandaardiseerde testbatterij is om de cognitieve gevolgen van ECT te meten. Er is een grote variatie aan gebruikte tests en er is een grote variatie in het aantal gemeten cognitieve parameters. In heel wat studies worden eerder algemene neuropsychologische tests gebruikt zoals de MMSE wat zal overeen komen met de klinische praktijk in de meeste ECT centra. Er is dus nood aan een meer gestandaardiseerde en uitgebreidere manier van testen, die bovendien toepasbaar moet zijn binnen de dagdagelijkse klinische praktijk. Op die manier zou men tegemoet kunnen komen aan de verzuchting van veel patiënten die erg bang zijn voor hun geheugen wanneer we ECT voorstellen. Zorgvuldige en kwaliteitsvolle meting van een aantal cognitieve parameters zou zo niet alleen kunnen bijdragen tot een beter begrip van ECT en zijn bijwerkingen, maar zou ook vertrouwen kunnen opwekken bij patiënten, zodat het stigma rond ECT minder groot wordt. Bijgevolg adviseert Falconer et al.(2009) het gebruik van de CANTAB of de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery om cognitieve parameters te meten bij ECT. De CANTAB is uitgebreid onderzocht en gevalideerd om relaties tussen hersenen en gedrag te bestuderen (Robbins et al 1994). Deze testbatterij heeft eveneens bewezen sensitiviteit voor het opsporen van dysfuncties in de frontale, temporale en amgydalo-hippocampale regio s van de hersenen. Door het feit dat het hier gaat om een geautomatiseerde test is er een groot voordeel van standaardisatie en efficiëntie. Respons tijden kunnen bijvoorbeeld gemeten worden tot op de milliseconde. Daarnaast is er de eenvoud van het hanteren (minimale training is nodig om te kunnen

17 werken met dit toestel) en is het toestel compact en draagbaar, wat het gemakkelijk te gebruiken maakt in de kliniek.

18 Voorstel van CANTAB studie op de afdeling angst- en stemmingstoornissen. Gezien het veelvuldig gebruik van ECT op de afdeling, de vele vragen die nog bestaan rond cognitieve bijwerkingen en de nood aan monitoring in de klinische praktijk, ontstond het idee om de CANTAB ook op de afdeling angst- en stemmingstoornissen in te zetten als tool. Eerst en vooral in onderzoek setting om nadien misschien tot een routinematige klinische monitoring te komen. De bedoeling is om een twintig tal patiënten met een majeur depressieve episode die ECT ondergaan, te testen voor, tijdens en op enkele punten na de stop van de behandeling en hiervoor de CANTAB te gebruiken. Om dit te kunnen doen werd eerst en vooral de handleiding van de CANTAB grondig doorgelezen en werden de nodige testen geselecteerd om zo tot een zo uitgebreid mogelijke testbatterij te komen, die verschillende cognitieve domeinen bestrijkt maar toch aanvaardbaar is qua afname duur. Op die manier komen we zo dicht mogelijk bij een testbatterij die ook in de klinische praktijk bruikbaar zou kunnen zijn, om de cognitieve gevolgen van ECT te monitoren. Daarbij baseren we ons op de zeven van de acht cognitieve domeinen die ook werden onderzocht in de 84 studies uit de literatuur studie. Intelligentie zouden we niet mee testen, gezien zowel in de meta-analyses als in de gevonden studies geen verschil kon aangetoond worden voor en na ECT. Dit opnieuw testen lijkt dan ook nutteloos. In die zin zou onze studie sterk verschillen van die van Falconer et al. gezien zij enkel het visuele en visuospatiële geheugen onderzochten bij een klinische populatie van depressieve patiënten. Een search in pubmed leert dat de studie van Falconer et al. (2009) tot nu toe de enige is die de CANTAB gebruik om de cognitieve effecten van ECT te onderzoeken. De door ons voorgestelde uitbreiding naar zeven cognitieve domeinen die van belang zijn bij de cognitieve bijwerkingen van ECT, zou dan ook nieuw zijn. Na de initiële selectie van de patiënten op de afdeling gebeurt een eerste korte inschatting van de globale cognitieve status aan de hand van een screening met de mini mental state examination (MMSE) en de montreal cognitive assesment (MOCA). Zo worden patiënten met reeds bestaande congitive impariment of mild cognitieve impairment uitgesloten van de studie. Op deze manier kan zo objectief mogelijk het effect van ECT op een intacte cognitie worden gemeten. De CANTAB batterij is op de afdeling beschikbaar onder de vorm van een handige tablet zodat deze overal kan meegenomen worden en kan afgenomen worden op de kamer van de patiënten in een gekende en veilige omgeving voor hen.

19 Uit het geheel aan tests die in de CANTAB batterij voor handen is werden dan acht tests geselecteerd. Voor elk van deze tests werd de handleiding vertaald van het Engels naar het Nederlands zodat de patiënten de uitleg over de testen achteraf konden nalezen. 1. Motor screening Duur: 2 minuten Test: Deze test kijkt naar de psychomotorische functie van de patiënt. Het is tevens een test om de patiënt vertrouwd te maken met het toestel en het touchscreen. 2. Reaction time test Deze test bestudeert reactie tijd, bewegingstijd en impulsiviteit en geeft een idee over het psychomotorisch functioneren. Duur: 5 minuten Test: Het is de bedoeling zo snel mogelijk een gele bol aan te raken op het touchscreen. De test wordt gradueel moeilijker. 3. Pattern recognition memory Deze test bestudeert in hoeverre het geheugen voor patronen goed functioneert. Duur: 5 minuten Test: Bij deze test dient de proefpersoon een aantal patronen te onthouden. Nadien worden een reeks patronen van twee patronen aangeboden en dient hij het juiste patroon aan te duiden. 4. Verbal recognition memory (immediate) Het verbale geheugen wordt getest. In hoeverre kan iemand verbale informatie coderen, opslaan en reproduceren? Duur: 6 minuten Test: een reeks van twaalf woorden wordt getoond. Direct nadien dient de proefpersoon uit een nieuwe lijst van vierentwintig woorden de juiste aan te duiden door het scherm aan te raken. 5. Attention switch task De mate van mentale flexibiliteit wordt hier getest. De test meet in hoeverre kan iemand zijn aandacht kan switchen van de ene naar de andere taak en in hoeverre informatie die irrelevant is voor de taak genegeerd kan worden. Duur: 8 minuten Test: Bij deze test wordt getest in hoeverre een proefpersoon zijn aandacht kan verleggen en sturen. Er verschijnt een pijl op het scherm waarbij de proefpersoon initieel een richting dient aan te geven die de pijl uitwijst. Nadien dient hij de zijde van het scherm aan te geven

20 waar de pijl zich bevindt. Uiteindelijk wisselen de opdrachten elkaar af waarbij patiënt zo snel mogelijk ofwel de richting, ofwel de zijde van de pijl moet aangeven. 6. Spatial span test Deze test bestudeert het werkgeheugen en is de visuospatiële analoog van de digit span test. Duur: 6 minuten Taak: Witte vierkanten worden getoond, waarvan sommige kort van kleur veranderen in een variabele sequentie. De deelnemer moet de vakken dan raken in dezelfde volgorde waarin ze werden getoond door de computer (voor de klinische modus). De test wordt steeds moeilijker wanneer men een opdracht volbrengt. 7. Intra/ extra dimensional set shift Dit is een geautomatiseerde versie van de Wisconsin card sorting test. Het is bedoeling om stoornissen in cognitieve flexibiliteit op te sporen. Executieve functies omvatten het vasthouden en manipuleren van informatie die van belang is om in wisselende situaties een taak effectief te kunnen uitvoeren. De Winsconsin Card sorting test meet de mate waarin dit kan. Duur: 7 minuten Taak: Deze taak bestaat er uit om uit twee aangeboden dimensies de juiste te kiezen. Het gaat om gekleurde vlakken en witte lijnen. Doorheen de test dient de proefpersoon te leren welke dimensie op welk moment relevant is. Ook dient de proefpersoon in staat te zijn, zijn eigen strategie aan te passen aan die van de computer. 8. Verbal recognition memory delayed Uitgesteld verbaal geheugen wordt getest Duur: 3 minuten Taak: Er wordt opnieuw een reeks van vierentwintig woorden (hoeveel) aangeboden waaruit de proefpersoon die woorden moet herkennen die hem twintig minuten eerder werden getoond. Het is de bedoeling deze testbatterij op vier verschillende punten in de tijd af te nemen bij de proefpersonen: eenmaal voor de ECT kuur begint, eenmaal in het midden van de ECT kuur, eenmaal na stop van ECT en eenmaal op lange termijn (bijvoorbeeld na drie maanden)nadat ECT minstens enkele weken, liefst maanden, gestopt is. Deze testbatterij is veel uitgebreider dan die van Falconer et al. (2009) en bestrijkt alle zeven van de belangrijkste cognitieve domeinen die we terugvonden in de literatuurstudie.

21 Gezien de grote turn over aan patiënten die ECT krijgen op de afdeling angst en stemmingstoornissen (gemiddeld 6-8 patiënten per week) zou er op vlak van recrutering weinig probleem mogen zijn. De testen zijn immers kort en vrij eenvoudig zodat er geen grote tijdsinvestering gevraagd wordt van de patiënten patiënten includeren in de studie moet zeker haalbaar zijn. A rato van één nieuwe patiënt per twee weken zou de studie ongeveer dertig weken moeten lopen om iedere patiënt minstens een keer te testen. Als we ook de lange termijn effecten willen bestuderen zal de studie minimaal tweeënvijftig weken moeten lopen en zal ze dus een jaar duren. Op die manier zou dus een tot op heden unieke studie kunnen plaatsvinden waarbij op een relatief snelle en eenvoudige manier een breed scala van cognitieve domeinen kan onderzocht worden bij ECT patiënten. De resultaten van deze studie zijn zowel wetenschappelijk als klinisch erg interessant en kunnen wellicht bijdragen tot verbetering van cognitieve bijwerkingen van ECT en hopelijk ook tot een vermindering van het stigma. In die zin zou het interessant zijn om tegelijk met de CANTAB monitoring ook de visie van patiënten op ECT te bevragen en te zien of er een verschil is in voor en na de ECT kuur.

22 Referenties Abrams, R. (2002). "Electroconvulsive therapy (ECT) practice in Metropolitan New York community hospitals." Psychol Med 32(7): ; author reply Azuma, H., et al. (2007). "Postictal suppression correlates with therapeutic efficacy for depression in bilateral sine and pulse wave electroconvulsive therapy." Psychiatry Clin Neurosci 61(2): Bosboom, P. R. and J. B. Deijen (2006). "Age-related cognitive effects of ECT and ECT-induced mood improvement in depressive patients." Depress Anxiety 23(2): Coffey, C. E., et al. (1990). "Caffeine augmentation of ECT." Am J Psychiatry 147(5): Dubovsky, S. L., et al. (2001). "Nicardipine improves the antidepressant action of ECT but does not improve cognition." J ECT 17(1): Dunne, R. A. and D. M. McLoughlin (2012). "Systematic review and meta-analysis of bifrontal electroconvulsive therapy versus bilateral and unilateral electroconvulsive therapy in depression." World J Biol Psychiatry 13(4): Dybedal, G. S., et al. (2015). "The Role of Baseline Cognitive Function in the Neurocognitive Effects of Electroconvulsive Therapy in Depressed Elderly Patients." Clin Neuropsychol 29(4): Falconer, D. W., et al. (2010). "Using the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) to assess the cognitive impact of electroconvulsive therapy on visual and visuospatial memory." Psychol Med 40(6): Folstein, M. F., et al. (1975). ""Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician." J Psychiatr Res 12(3): Fraser, R. M. and I. B. Glass (1980). "Unilateral and bilateral ECT in elderly patients. A comparative study." Acta Psychiatr Scand 62(1): Fujita, A., et al. (2006). "Memory, attention, and executive functions before and after sine and pulse wave electroconvulsive therapies for treatment-resistant major depression." J ECT 22(2): Group, U. E. R. (2003). "Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis." Lancet 361(9360): Heshe, J., et al. (1978). "Unilateral and bilateral ECT. A psychiatric and psychological study of therapeutic effect and side effects." Acta Psychiatr Scand Suppl(275): Hihn, H., et al. (2006). "Memory performance in severely depressed patients treated by electroconvulsive therapy." J ECT 22(3): Ingram, A., et al. (2007). "A comparison of propofol and thiopentone use in electroconvulsive therapy: cognitive and efficacy effects." J ECT 23(3):

23 Ingram, E. M. (2007). "A comparison of help seeking between Latino and non-latino victims of intimate partner violence." Violence Against Women 13(2): Janicak, P. G., et al. (1991). "Effects of unilateral-nondominant vs. bilateral ECT on memory and depression: a preliminary report." Psychopharmacol Bull 27(3): Janis, I. L. (1950). "Psychologic effects of electric convulsive treatments; changes in affective disturbances." J Nerv Ment Dis 111(6): Kellner, C. H., et al. (2010). "Bifrontal, bitemporal and right unilateral electrode placement in ECT: randomised trial." Br J Psychiatry 196(3): Kellner, C. H., et al. (2010). "Bifrontal, bitemporal and right unilateral electrode placement in ECT: randomised trial." Br J Psychiatry 196(3): Lisanby, S. H., et al. (2000). "ECT and TMS: past, present, and future." Depress Anxiety 12(3): Lisanby, S. H., et al. (2000). "The effects of electroconvulsive therapy on memory of autobiographical and public events." Arch Gen Psychiatry 57(6): Loo, C. K., et al. (2008). "A comparison of RUL ultrabrief pulse (0.3 ms) ECT and standard RUL ECT." Int J Neuropsychopharmacol 11(7): Martensson, B., et al. (1994). "A comparison of propofol and methohexital as anesthetic agents for ECT: effects on seizure duration, therapeutic outcome, and memory." Biol Psychiatry 35(3): Martin, D. M., et al. (2015). "Predicting Retrograde Autobiographical Memory Changes Following Electroconvulsive Therapy: Relationships between Individual, Treatment, and Early Clinical Factors." Int J Neuropsychopharmacol 18(12). Rami, L., et al. (2004). "Cognitive status of psychiatric patients under maintenance electroconvulsive therapy: a one-year longitudinal study." J Neuropsychiatry Clin Neurosci 16(4): Sackeim, H. A., et al. (2008). "Effects of pulse width and electrode placement on the efficacy and cognitive effects of electroconvulsive therapy." Brain Stimul 1(2): Semkovska, M., et al. (2011). "Unilateral brief-pulse electroconvulsive therapy and cognition: effects of electrode placement, stimulus dosage and time." J Psychiatr Res 45(6): Semkovska, M. and D. M. McLoughlin (2010). "Objective cognitive performance associated with electroconvulsive therapy for depression: a systematic review and meta-analysis." Biol Psychiatry 68(6): Semkovska, M. and D. M. McLoughlin (2013). "Measuring retrograde autobiographical amnesia following electroconvulsive therapy: historical perspective and current issues." J ECT 29(2): Semkovska, M. and D. M. McLoughlin (2014). "Retrograde autobiographical amnesia after electroconvulsive therapy: on the difficulty of finding the baby and clearing murky bathwater." J ECT 30(3): ; discussion

24 Sienaert, P., et al. (2010). "Randomized comparison of ultra-brief bifrontal and unilateral electroconvulsive therapy for major depression: cognitive side-effects." J Affect Disord 122(1-2): Sienaert, P. A., et al. (2010). "Predictors of patient satisfaction after ultrabrief bifrontal and unilateral electroconvulsive therapies for major depression." J ECT 26(1): Sobin, C., et al. (1995). "Predictors of retrograde amnesia following ECT." Am J Psychiatry 152(7): Squire, L. R. and J. A. Zouzounis (1986). "ECT and memory: brief pulse versus sine wave." Am J Psychiatry 143(5): Tombaugh, T. N. (2004). "Trail Making Test A and B: normative data stratified by age and education." Arch Clin Neuropsychol 19(2): Vothknecht, S., et al. (2003). "Effects of maintenance electroconvulsive therapy on cognitive functions." J ECT 19(3): Warnell, R. L., et al. (2010). "Propofol interruption of ECT seizure to reduce side-effects: a pilot study." Psychiatry Res 175(1-2): Weiner, R. D. and C. E. Coffey (1986). "Minimizing Therapeutic Differences Between Bilateral and Unilateral Nondominant ECT." Convuls Ther 2(4):