Aripiprazol (Abilify ) is aan het EMEA ter

Transcriptie

1 Aripiprazol is een atypisch antipsychoticum met een partieel agonistische werking op dopaminereceptoren. Hierin verschilt het van andere atypische antipsychotica, die een antagonistische werking hebben op dopaminereceptoren. Bij de behandeling van schizofrenie lijkt aripiprazol een aantal cognitieve vaardigheden te verbeteren. Schizofrenie is een chronische psychiatrische aandoening met een prevalentie van ongeveer 1%. Karakteristiek voor deze aandoening zijn de positieve (wanen, hallucinaties) en de negatieve symptomen (afectieve vervlakking, apathie). De ziekte wordt gekenmerkt door acute psychotische periodes, waarin de positieve symptomen overheersen, gevolgd door episoden met negatieve symptomen. Omdat meerdere heterogene factoren een rol spelen bij de pathogenese is de precieze oorzaak van schizofrenie niet bekend. De dopaminehypothese is ontstaan vanuit de wetenschap dat alle efectieve antipsychotica de dopaminereceptor blokkeren; ze gaat uit van overstimulatie van de dopaminereceptoren in delen van het limbische systeem van de hersenen [1, 2]. De negatieve symptomen worden echter juist toegeschreven aan een tekort aan dopamine in de prefrontale cortex, wat zou verklaren waarom klassieke antipsychotica als haloperidol deze symptomen niet verbeteren. De huidige praktijk voor de behandeling is nu nog meestal dat begonnen wordt met een klassiek antipsychoticum en bij onvoldoende efect of ernstige bijwerkingen wordt uitgeweken naar een atypisch antipsychoticum, zoals clozapine en risperidon. Ingeborg M. van Geijlswijk, (profiel), Apotheek Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede Thijs W. Gudde, (profiel), Apotheek Heerkens, Gouda Heleen F. Croonen, (interviews), redacteur Aripiprazol (Abilify ) is aan het EMEA ter registratie aangeboden voor de indicatie behandeling van schizofrenie. In februari 2004 heeft de CPMP een positief advies uitgebracht. Het is gebruikelijk dat drie maanden na een positief advies registratie volgt. Hoewel ingedeeld bij de atypische antipsychotica, vertoont het andere farmacologische eigenschappen. Farmacologie Aripiprazol is een partiële agonist met een sterke ahniteit en een intrinsieke activiteit van 25% (in vergelijking met dopamine) voor de postsynaptische dopaminereceptor ( -receptor) en de presynaptische -autoreceptor [3, 4]; de andere antipsychotica antagoneren deze receptoren. Daarnaast is aripiprazol partieel agonist van de 5HT 1A -receptor; de andere atypische antipsychotica (behalve ziprasidon) hebben nauwelijks ahniteit voor deze receptor. Deze binding van de 5HT 1A -receptor zou anxiolyse bewerkstelligen vergelijkbaar met het efect van buspiron - en de depressieve, cognitieve efecten en negatieve symptomen bij schizofrene patiënten verminderen. Net als de andere atypische antipsychotica antagoneert aripiprazol de 5HT 2A -receptor [5]. De relevantie van deze efecten moeten in de praktijk nog worden bewezen [4, 6]. Tabel 1 farmacodynamische vergelijking van verschillende antipsychotica (k i [nmol/l]) receptor aripiprazol ziprasidon risperidon olanzapine quetiapine clozapine haloperidol 0,34 3,1 2, ,4 5HT 2A 3,4 0,39 0,29 3, , HT 2C 15 0, HT 1A 1,7 2, α , ,0 4,7 H ,8 8,7 1,8 440 M 1 > , , mei 2004 Jaargang 139 Nr. 22 Pharmaceutisch Weekblad [765]

2 Door de lage(re) ahniteit voor de muscarine- (anticholinerge bijwerkingen), histamine- (sedatie en gewichtstoename) en α 1 -adrenerge receptoren (orthostatische hypotensie) in vergelijking met andere antipsychotica heeft aripiprazol theoretisch een gunstiger bijwerkingenprogel (tabel 1). Hoe kleiner de waarde, hoe groter de ahniteit en hoe pregnanter het efect. Waarden boven 1000 geven aan dat de stof nauwelijks nog specigeke ahniteit voor de betrefende receptor bezit en bij therapeutische doseringen via die receptor geen klinisch relevante efecten vertoont [7]. De efecten van een partiële agonist hangen af van de ahniteit en de concentratie van deze stof, de concentratie endogeen dopamine en de receptorreserve. Bij schizofrenie is sprake van overstimulatie van de postsynaptische -receptor in het limbische systeem. Aripiprazol verdringt endogeen dopamine waardoor de dopaminerge efecten afnemen [4, 8]. De antipsychotische werking en de bijwerkingen van haloperidol zijn gerelateerd aan de mate van receptorbezetting: 65-70% bezetting is nodig voor de antipsychotisch efectiviteit, terwijl bijwerkingen zoals extrapiramidale stoornissen en hyperprolactinemie optreden bij een bezetting hoger dan 80% [6]. De verlaging van de prolactinespiegels lijkt een bewijs voor het partiële agonisme van aripiprazol op de -receptoren. Door dit partiële agonisme zouden bij een receptorbezetting van 90% (met immers 25% stimulatie) geen extrapiramidale stoornissen worden waargenomen [8]. Bovendien worden door presynaptische binding via negatieve feedback de synthese en de vrijgifte van dopamine verminderd [4]. Kortom: aripiprazol kan de overstimulatie die resulteert in positieve symptomen en ook het tekort aan dopaminerge transmissie dat leidt tot de negatieve symptomen, verminderen door de dopaminerge prikkel terug te brengen naar een normaler fysiologisch niveau [8]. Aripiprazol is daarmee de eerste vertegenwoordiger van de dopamine-serotonine system stabilizers. Farmacokinetiek Aripiprazol heeft een orale biologische beschikbaarheid van 87%, onakankelijk van gelijktijdige inname met voedsel; de C max wordt 3 tot 5 uur na inname bereikt. De steady state wordt na 14 dagen bereikt, voor doseringen tussen 2 mg en 30 mg is een lineair verband gevonden. Bij therapeutische dosering is aripiprazol voor >99% aan eiwit gebonden, voornamelijk aan albumine. Het verdelingsvolume is 4,9 l/kg [4, 9]. De gevonden halfwaardetijd van aripiprazol is ongeveer 75 uur, waardoor eenmaaldaags doseren volstaat [7]. Aripiprazol wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door iso-enzymen van cytochroom P450, met name CYP3A4 en CYP2D6. Eén actieve metaboliet van aripiprazol is aangetoond, dehydroaripiprazol. Het metabolisme en de ahniteit voor de -receptor van aripiprazol en deze metaboliet zijn hetzelfde [4]. Er zijn geen doseringsaanpassingen nodig op basis van leeftijd, geslacht, ras, roken en lever- of nierfunctie [4]. De aanbevolen dosering is eenmaal daags mg; bij onvoldoende efect kan de dosering na twee weken eventueel worden verhoogd tot eenmaal daags 30 mg, hoewel uit de studies geen verschil in efectiviteit is waargenomen tussen mg en 30 mg. Bijwerkingen De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, angst, slapeloosheid, misselijkheid en braken; geen bijwerking kwam meer voor dan 5% of twee keer het De patiëntenvereniging Er is niet veel kennis over geneesmiddelen Iemand met schizofrenie vindt het belangrijk dat het middel de positieve symptomen weghaalt en dat er zo min mogelijk bijwerkingen optreden, aldus Paul Yerna (31) van Anoiksis, een vereniging van patiënten die een of meer psychosen hebben gehad of die schizoafectief of schizofreen zijn volgens hun hulpverleners. Aripiprazol was ten tijde van het interview nog niet geregistreerd, dus daar waren nog geen vragen over gesteld bij de patiëntenvereniging. Wel worden er veel vragen over andere geneesmiddelen gesteld. Yerna: Er is niet veel kennis over geneesmiddelen onder de gebruikers. Ze weten bijvoorbeeld niet wat de werkzame stof is. Vragen die mensen ons stellen gaan vaak over de bijwerkingen, zoals vermoeidheid, gewichtstoename, slecht slapen en concentratiestoornissen. Wij raden ze aan de problemen de bespreken met de behandelaar. Er zijn namelijk vaak pilletjes waarmee je bijwerkingen als trillen of stijkeid van spieren kunt bestrijden. Bijwerkingen zijn dus kennelijk erg belangrijk. Het Lareb heeft een website waar patiënten bijwerkingen kunnen melden ( DGV, Nederlands instituut voor verantwoord medicijngebruik start een nieuw meldpunt ( Ze doet dit samen met Anoiksis, de Reumapatiëntenbond, de Nederlandse vereniging van slechthorenden, de Epilepsievereniging Nederland en de Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Utrecht. Yerna: Het Lareb gebruikt de meldingen voor onderzoek en koppelt ze niet terug naar de patiënt, terwijl patiënten wel behoefte hebben aan deze informatie. Wij doen dat wel. In mei 2004 starten we met dit nieuwe meldpunt. [766] 28 mei 2004 Jaargang 139 Nr. 22 Pharmaceutisch Weekblad

3 niveau van placebo [10]. De incidentie van extrapiramidale bijwerkingen is vergelijkbaar met die bij placebo en risperdal 3 mg [11]. Verder zijn de belangrijkste, meest met de behandeling interfererende, bijwerkingen van antipsychotica onderzocht: prolactinespiegelverhoging, QTc-intervalverlenging en gewichtstoename. Aripiprazol leek in kortetermijnstudies de prolactinespiegel mogelijk zelfs te verlagen, langetermijnefecten zijn niet bekend [4, 11, 12]. Een metaanalyse van alle kortetermijnstudies met aripiprazol liet een kleine afname zien van het QTc-interval, deze was dosisonakankelijk [4, 7]. De gewichtstoename bij aripiprazol is in kortdurende studies vergeleken met die bij haloperidol, risperidon en placebo. Risperidon scoorde het hoogst (+1,3 kg); aripiprazol (+0,6 kg) en haloperidol (+0,7 kg) lieten een vergelijkbare gewichtstoename zien [4]. De FDA waarschuwt nadrukkelijk voor het risico op het ontstaan van twee klinische beelden die geassocieerd worden met het gebruik van antipsychotica in het algemeen. Het betreft het maligne neurolepticasyndroom, een potentieel fataal verlopende aanval van hoge koorts in combinatie met spierstijkeid, en de tardieve dyskinesie, ernstige bewegingsstoornissen die meestal pas na langere therapieduur manifest worden en vaak irreversibel en nauwelijks te behandelen zijn. In de preregistratie fase zijn twee mogelijke casussen van het maligne neurolepticasyndroom beschreven [13]. Interacties Daar het metabolisme van aripiprazol akankelijk is van CYP2D6 en CYP3A4, zou combinatie met remmers (bijvoorbeeld paroxetine respectievelijk ketoconazol) of inductoren (carbamazepine) reden kunnen zijn de dosering aan te passen; hiernaar is nog geen concreet onderzoek gedaan [4]. Er werd echter geen klinische relevantie verbonden aan de waargenomen 19% toename van C max en AUC door comedicatie met lithium of de 26% afname van C max en AUC door comedicatie met valproïnezuur [7, 8, 11]. De FDA adviseert echter wel degelijk bij combinatie met remmers de dosering te halveren en bij combinatie met inductoren de dosering te verdubbelen [13]. Omgekeerd hadden doseringen aripiprazol van mg/d geen signigcant efect op de onderzochte iso-enzymen CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 [8, 10]. Hoewel aripiprazol voor >99% eiwitgebonden is, bleek combinatie met warfarine geen eiwitverdringing te geven, waardoor ook op dit gebied geen klinisch relevante interacties te verwachten zijn [4]. omacor geregistreerd Sinds er een verband gelegd is tussen een laag risico op optreden van hart- en vaatziekten en gebruik van visolie, zijn er in Nederland diverse voedingsupplementen beschikbaar die de meervoudig onverzadigde omega-3-vetzuren icosapent (eicosapentaeenzuur, EPA) en doconexent (docosahexaeenzuur, DHA) bevatten. Een combinatie van de ethylesters van deze twee vetzuren in capsules van 1 gram is nu geregistreerd, ten eerste voor de behandeling van endogene hypertriglyceridemie, wanneer dieetmaatregelen alleen onvoldoende respons geven, in een dosering van 2 4 gram per dag, en ten tweede voor de ondersteunende behandeling bij secundaire preventie na een myocardinfarct, in een dosering van 1 gram per dag, als aanvulling op andere standaardbehandelingen. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat 2-4 g Omacor per dag een dosisafhankelijke verlaging geeft van de serumtriglyceridenspiegel van 20 25% bij een geringe stijging van het HDL-cholesterolgehalte. Dit effect op de triglyceriden is een gevolg van vermindering van de synthese van triglyceriden in de lever, die leidt tot een daling van het VLDL-cholesterolgehalte. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmklachten. Bij sommige behandelde patiënten wordt het LDLcholesterolgehalte in geringe mate verhoogd. De klinische implicatie van deze effecten wat betreft het voorkómen van hart- en vaatziekten is niet eenduidig vastgesteld. Tegenwoordig wordt een verhoogde triglyceridenspiegel als een onafhankelijke risicofactor voor coronaire hartziekte beschouwd. In een gerandomiseerd, open onderzoek is vastgesteld dat het toevoegen van 1 g Omacor als ondersteunende behandeling van patiënten die een hartaanval hebbeen doorgemaakt, kan leiden tot 15% afname van het gecombineerde eindpunt totale sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit onderzoek lijkt het eerder beschreven gunstige effect van visolie te bevestigen en heeft nu geleid tot aparte registratie voor gebruik bij patiënten na een myocardinfarct. Onduidelijk is of dit resultaat extrapoleerbaar is naar patiënten met een verhoogd triglyceridengehalte. Het effect van Omacor op triglyceriden en HDL-cholesterol is bovendien minder uitgesproken dan dat van fibraten en nicotinezuuranaloga. De plaats van Omacor bij de behandeling van hypertriglyceridemie staat derhalve nog niet vast, maar het middel moet vooral beschouwd worden als aanvulling op dieet en beschikbare medicamenteuze therapie. P.A. de Graeff, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Den Haag Contra-indicaties Aripiprazol mag niet gebruikt worden indien er een overgevoeligheid is vastgesteld voor dit middel. 28 mei 2004 Jaargang 139 Nr. 22 Pharmaceutisch Weekblad [767]

4 GeneesmiddelproGel Gebruik van aripiprazol is nog niet geëvalueerd bij patiënten met cardiale aandoeningen aangezien deze patiëntgroepen waren uitgesloten bij de preregistratietrials [8]. Toegepast tijdens de zwangerschap veroorzaakte aripiprazol bij ratten en konijnen bij de jongen groeivertraging, skeletafwijkingen, afwijkingen aan de reproductieve organen en een toename in doodgeboorten, bij hoge doseringen ( mg/kg lichaamsgewicht). Er zijn geen gegevens over het gebruik tijdens de zwangerschap bij de mens [8], een individuele afweging tussen voordelen voor de patiënt en mogelijke schade aan de foetus zal hierbij leidraad moeten zijn. Aangezien aripiprazol aangetoond is in moedermelk, wordt het geven van borstvoeding tijdens het gebruik afgeraden. Klinisch onderzoek korte termijn Aripiprazol is in diverse klinische termijnstudies (4-6 weken) vergeleken met placebo en/of met actieve haloperidol- of risperidonmedicatie. Aripiprazol mg/d was in alle studies signigcant efectiever dan placebo en even efectief als haloperidol 10 mg/d; deze doseringen gaven signigcant minder bijwerkingen [5]. Aripiprazol mg/d was even efectief als risperidon 6 mg/d [7]. manie Olanzapine en ziprasidon zijn efectief gebleken als monotherapie bij de behandeling van acute manie, de toepassing van aripiprazol bij acute manie is in drie klinische studies onderzocht. Eén abstract hiervan is recent gepubliceerd. In dit dubbelblinde kortetermijnonderzoek kregen totaal 262 patiënten aripiprazol 30 mg/d of placebo. Aripiprazol liet na 4 dagen al een signigcant efect zien [10]. Meer onderzoek op dit gebied is echter nog om de precieze plaats van aripiprazol bij de behandeling van acute manie te bepalen. cognitieve vaardigheden De afname van cognitieve vaardigheden wordt steeds meer gezien als onderdeel van schizofrenie, vaak blijven deze symptomen bestaan ondanks behandeling met antipsychotica. De verschillende vaardigheden zoals geheugen en probleemoplossend vermogen worden niet hetzelfde beïnvloed door behandeling. Aripiprazol lijkt verbetering van met name het geheugen, maar niet van het probleemoplossend vermogen te geven [4, 11]. switchen In één open-label-onderzoek werden drie verschillende manieren van omzetting van een antipsychoticum (90% reeds atypisch) naar aripiprazol onderzocht: direct omzetten; uitsluipen en gelijk beginnen met aripiprazol; uitsluipen en insluipen aripiprazol. Alle drie de methoden zijn veilig voor de patiënt [14]. Aangezien aripiprazol geen sedatie geeft, kan dit een reden zijn de oorspronkelijke medicatie uit te sluipen indien deze wel sedeert. De psychiater Aripiprazol wordt goed verdragen We hebben nu tien mensen op aripiprazol overgezet en zij reageerden er goed op, aldus dr. C.J. Sloof, psychiater in Assen. Normaal heeft 30% van de mensen bij gebruik van een nieuw antipsychoticum te weinig efect of te veel last van bijwerkingen. Dit keer was er maar één iemand die het middel niet verdroeg. Deze mensen hadden al veel andere middelen geprobeerd. Twee van hen wilden we zelfs op clozapine instellen, maar doordat zij goed reageerden op aripiprazol, hoefde dat niet. Recentelijk is gebleken dat een lage dosering haloperidol van 5 mg net zo efectief is en net zo weinig bijwerkingen geeft als de atypische antipsychotica. Sloof: Dat zegt men inderdaad, maar er zijn nog geen goede studies naar gedaan. Het onderzoek is schaars en afgeleid uit trials waar gemiddeld een hoge dosis haloperidol is gebruikt. Misschien is de groep die het goed deed op 5 mg haloperidol wel een bepaalde selectie van de patiëntengroep. Als je naar alle criteria kijkt, zoals subjectief welzijn, voorkomen van terugval, depressie, zelfmoordrisico en dysforie, dan zijn de nieuwe middelen net iets beter dan de klassieke antipsychotica. Antipsychotica staan bekend om hun nare bijwerkingen. De patiënten vinden gewichtstoename, seksueel disfunctioneren en motorische stoornissen het vervelendst. Sloof: Aripiprazol wordt goed verdragen. Een ander voordeel is dat het minder hyperlipidemie en suikerziekte lijkt te geven. De mensen die werden omgezet op aripiprazol verloren juist gewicht. Wel hadden sommige mensen s avonds moeite met inslapen, maar dit was van voorbijgaande aard. Volgens Sloof zou de apotheek tijdens de voorlichting bij het aheveren van een recept moeten melden dat aripiprazol over het algemeen goed verdragen wordt en dat men het middel dagelijks moet innemen. [768] 28 mei 2004 Jaargang 139 Nr. 22 Pharmaceutisch Weekblad

5 lange termijn De langetermijnstudie waarin aripiprazol mg/d wordt vergeleken met haloperidol 7-10 mg/d, wordt gekenmerkt door een zeer hoge uitval na 52 weken: aripiprazol 57% en haloperidol 70%. Falen van therapie bij responders was primair eindpunt, hierin bleken beide middelen niet te verschillen. Bij de 26 weken durende studie waarin aripiprazol werd vergeleken met placebo, was de uitval veel lager: aripiprazol (11%) was niet signigcant hoger dan placebo (8%). Gekeken werd naar terugval in 26 weken. Aripiprazol was na 26 weken signigcant beter dan placebo, 34% tegenover 57% van de patiënten had een terugval gehad [4, 11]. Therapeutische waardebepaling Clozapine was in 1969 in feite het eerste atypische antipsychoticum dat geïntroduceerd werd. Pas in 1993 volgde risperidon. Ondertussen komt meer dan 70% van de voorgeschreven medicatie voor de behandeling van schizofrenie op rekening van deze, helaas dure, middelen. Toch is nog steeds een groot aantal van de behandelde patiënten onvoldoende geholpen met de bestaande middelen, voornamelijk door bijwerkingen zoals extrapiramidale stoornissen en gewichtstoename. Behalve voor de behandeling van schizofrenie (45-60%) worden de atypische antipsychotica ook toegepast voor de behandeling van bipolaire stoornissen (10-25%). Of-label worden atypische antipsychotica voorgeschreven voor depressies, dementie, ADHD en autisme. Voor aripiprazol is nu registratie aangevraagd voor de behandeling van schizofrenie, mogelijk wordt deze registratie te zijner tijd uitgebreid met de behandeling van bipolaire stoornissen. De verkoopprijs van aripiprazol is in de Verenigde Staten vergelijkbaar met die van de overige atypische antipsychotica; over de prijs in Nederland is nog niets bekend. Interessante ontwikkelingen op deze markt zijn de verwachte introductie van bifeprunox ook een partiële dopamineagonist in 2006 en het verstrijken van het octrooi van risperidon in datzelfde jaar [15]. De efectiviteit van aripiprazol is in tot nu toe gepubliceerde studies voornamelijk vergeleken met die van haloperidol, vaak in de klassieke, naar huidige inzichten te hoge doseringen; tegenwoordig wordt vaak uitgekomen met haloperidol in de ordegrootte van 5 mg. Uitkomst is een vergelijkbare efectiviteit overall op korte en lange termijn, maar het gebruik van aripiprazol ging gepaard met signigcant minder bijwerkingen (mogelijk mede dankzij het ontbreken van een vergelijking met een lagere dosering haloperidol). Bij de behandeling van schizofrenie lijkt aripiprazol een aantal cognitieve vaardigheden te verbeteren; onduidelijk is of dit door de geringere anticholinerge bijwerkingen komt of een primaire verbetering van het ziektebeeld is. Productinformatie Abilify van Bristol-Myers Squibb te Woerden is in Nederland nog niet geregistreerd. In de Verenigde Staten zijn tabletten met 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg of 30 mg aripiprazol al wel geregistreerd. De prijs en de vergoeding van Abilify zijn nog niet bekend voor Nederland. De dosering van aripiprazol voor volwassenen is mg eenmaal per dag. Aripiprazol is slechts in een enkele studie vergeleken met risperidon en olanzapine als atypische antipsychotica, waarbij geen opvallende verschillen zijn waargenomen. Meer vergelijkend onderzoek met de andere atypische antipsychotica naar de efectiviteit en de bijwerkingen van aripiprazol op lange termijn en in speciale patiëntpopulaties is nodig om de precieze plaats te bepalen van dit geneesmiddel bij de behandeling van schizofrenie. Het afwijkende werkingsmechanisme en de tot nu toe gevonden resultaten maken van aripiprazol een interessant antipsychoticum literatuur 1 Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 10): Tandon R, Jibson MD. Efficacy of newer generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Psychoneuroendocrinology. 2003;28: Inoue A, Nakata Y. Strategy for modulation of central dopamine transmission based on the partial agonist concept in schizophrenia therapy. Jpn J Pharmacol. 2001;86: Bowles TM, Levin GM. Aripiprazole: a new atypical antipsychotic drug. Ann Pharmacother. 2003;37: Marder SR, McQuade RD, Stock E. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebocontrolled trials. Schizophr Res. 2003;61: Rivas-Vasquez RA. Aripiprazole: a novel antipsychotic with dopamine stabilizing properties. Prof Psychol Res Pr. 2003;34: Goodnick PJ, Merry JJ. Aripiprazole: profile on efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother. 2002;3: Bandelow B, Meier A. Aripiprazole, a dopamine-serotonin system stabilizer in the treatment of psychosis. German J Psychiatry. 2003;6: Aripiprazole (Abilitat ), OPC Drugs R D. 2002;3: Keck PE, McElroy SL. Aripiprazole: a partial dopamine D2 receptor agonist antipsychotic. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12: McGavin JK, Goa KL. Aripiprazole. CNS Drugs. 2002;16: Goodnick PJ, Rodriguez L, Santana O. Antipsychotics: impact on prolactin levels. Expert Opin Pharmacother. 2002;3: FDA approved drug product label for Abilify. NDA nr (3/9/2003). Geraadpleegd 2004 jan 6 14 Casey DE, Carson WH, Saha AR. Switsching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study. Psychopharmacology. 2003;166: Kirkpatrick P. Fresh from the pipeline: aripiprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003;2: mei 2004 Jaargang 139 Nr. 22 Pharmaceutisch Weekblad [769]