Migraine, een erfelijke ziekte

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Migraine, een erfelijke ziekte T R E F W O O R D E N G ENETICA; MIGRAINE; CEREBELLAIRE ATAXIE; CALCIUMKANAAL; IONKANAAL- ZIEKTE; CHROMOSOOM 19P. door E.E. Kors, G.M. Terwindt, M.D. Ferrari, J. Haan Samenvatting De oorzaak van migraine is nog altijd onduidelijk, maar het staat vast dat een erfelijke component hierbij een rol speelt. Een van de manieren om de genetica van migraine te onderzoeken is te kijken naar familiaire hemiplegische migraine (FHM), een zeldzame vorm van migraine met aura met een autosomaal dominant overervingspatroon. In 50% van deze families blijkt een mutatie in een calciumkanaal gen op chromosoom 19 verantwoordelijk te zijn. Datzelfde gen is tevens verantwoordelijk voor episodische ataxie type 2 en spino-cerebellaire ataxie type 6. Er zijn aanwijzingen dat dit gen ook betrokken is bij gewone migraine. De identificatie van FHM als ionkanaalziekte is een grote stap voorwaarts in de inzichten van migraine. het onderzoek naar de erfelijkheid van migraine en de laatste ontwikkelingen op dit gebied. Familiestudies In familiestudies wordt het voorkomen van een ziekte in de familie van een patiënt (proband) vergeleken met het voorkomen bij de bevolking. Het grootste probleem van de tot nu toe verschenen familiestudies bij migraine is het gebruik van verschillende criteria voor het stellen van de diagnose migraine. Tevens wordt de informatie van de familie vaak niet via een direct interview verkregen, maar via de proband, wat een onbetrouwbare methode gebleken is. 3 Sinds de International Headache Society in 1988 diagnostische criteria voor de verschillende vormen van hoofdpijn heeft gepubliceerd, hebben Russell et al deze criteria in een familiestudie gebruikt. 4 Zij vonden dat eerstegraads familieleden van een proband met MA een 3,8 maal verhoogd risico hadden op het krijgen van MA. Het risico op MO was niet verhoogd. Eerstegraads familieleden van een proband met MO hadden een 1,9 maal grotere kans op het krijgen van MO en een 1,4 grotere kans op MA. Dit ondersteunt de hypothese dat MO en MA (gedeeltelijk) genetisch bepaald zijn. De erfelijke factor in MA lijkt sterker; bij MO wordt deze laatste waarschijnlijk ook beïnvloed door andere factoren, zoals omgevingsfactoren. Inleiding Migraine is een chronische, paroxysmale neurologische stoornis, voorkomend bij ongeveer 17% van de bevolking. 1 Volgens de criteria van de International Headache Society wordt de diagnose migraine gesteld wanneer iemand vijf of meer aanvallen van migraine zonder aura (MO) heeft gehad of twee of meer aanvallen van migraine met aura (MA). 2 Hoewel de pathofysiologie van de migraine-aanval gedeeltelijk opgehelderd is, is de werkelijke oorzaak van migraine, dat wil zeggen waarom iemand een migraine aanval krijgt en hoe deze begint, onduidelijk. Iedereen kan gedurende het leven enkele aanvallen krijgen, maar iemand is migraine patiënt wanneer hij frequent aanvallen krijgt. Migraine komt vaak familiair voor, zodat veel onderzoek gedaan is naar genetische factoren. De gedachte hierbij is dat bepaalde genetische factoren de drempel om een migraine aanval te krijgen verlagen. Dit artikel geeft een overzicht van Tweelingstudies Het onderzoek bij tweelingen is een klassieke methode om de bijdrage van genetische- en omgevingsfactoren te bepalen. Er zijn meerdere tweelingonderzoeken gedaan bij migraine. Helaas hebben al deze studies tekortkomingen: het betrof kleine aantallen, gegevens werden alleen schriftelijk verkregen en in vrijwel elke studie ontbrak het bevestigen van de zygositeit met behulp van DNA onderzoek. Ook werd in de grotere studies geen onderscheid gemaakt tussen MO en MA (terwijl de laatste waarschijnlijk een sterkere genetische factor heeft). Uit de meeste tweelingstudies kwam een hogere concordantie ratio (het voorkomen van migraine bij beide tweelinghelften) naar voren bij monozygote tweelingen dan bij dizygote tweelingen. Ziegler et al berekenden aan de hand van onderzoek bij 126 monozygote tweelingen waarvan 103 bij elkaar en 23 apart opgegroeid waren, dat de bijdrage van gene- 5

2 tische factoren aan migraine ongeveer 50% is. 5 Aangezien de concordantie ratio bij monozygote tweelingen niet 100% is, lijkt het overervingspatroon complex te zijn. Dit wil zeggen dat het patroon multifactorieel is (door genetische en omgevings factoren veroorzaakt) dat het polygenetisch is (door meerdere genen veroorzaakt), of dat er sprake is van incomplete penetrantie van het gen (de persoon is wel drager van de mutatie in het gen, maar heeft geen symptomen). Overervingspatroon van migraine Hoewel er dus sterke aanwijzingen zijn voor een erfelijke component bij migraine, is het exacte overervingspatroon niet duidelijk. Meerdere mogelijkheden zijn er in de loop der tijd gesuggereerd, waaronder een autosomaal dominant, autosomaal recessief, geslachtsgebonden, polygenetisch en multifactorieel overervingspatroon, al dan niet met complete penetrantie. De familiestudie van Russell et al duidt op een multifactoriële overerving van MO en MA. Mitochondriale overerving, waarbij een mutatie in het mitochondriale DNA bestaat en via de moeder wordt doorgegeven, en X-gebonden overerving, waarbij een mutatie op het X-chromosoom gelegen is, werden uitgesloten. Migraine werd namelijk van vader op zoon doorgegeven en de zoon kan alleen het Y-chromosoom van vader krijgen. In recent onderzoek beschreven Nyholt et al echter twee families met migraine waarbij een locus op het X- chromosoom betrokken was. 6 Dit geeft weer dat de erfelijkheid van migraine zeer heterogeen en complex is. Mogelijkheden voor onderzoek naar de genetica van migraine Naast familiestudies en tweelingstudies zijn er ook andere mogelijkheden om de genetica van migraine te onderzoeken. Co-morbiditeitsstudies Wanneer er sprake is van co-morbiditeit, kan dit een aanknopingspunt geven bij het onderzoek naar erfelijke factoren: de ziekten kunnen veroorzaakt worden door twee naast elkaar gelegen genen, of door verschillende mutaties in hetzelfde gen. Voorbeelden zijn de associatie tussen migraine en epilepsie 7, of tussen psychiatrische stoornissen zoals paniekstoornissen en depressie. 8 Loci, gekoppeld aan deze met migraine gekoppelde ziekten zijn derhalve interessant. Voorbeelden van eigen onderzoek met betrekking tot co-morbiditeit van migraine zijn studies bij twee families, beschreven door Terwindt et al. De eerste familie is een Nederlandse familie met een nieuw erfelijk syndroom: autosomaal dominante vasculaire retinopathie, migraine en het fenomeen van Raynaud. 9 In deze familie, bestaande uit 289 mensen, heeft 6.9% een retinopathie, 22.5% migraine en 17.3% Raynaud. Door middel van koppelingsonderzoek werd 75% van het autosomale genoom uitgesloten als kandidaatsgebied. Verder genetisch onderzoek is gaande. Koppeling van migraine met retinopathie en Raynaud aan één locus zou de "vasculaire theorie" van migraine bekrachtigen. De andere familie is een Nederlands-Canadese familie, waarbinnen twee zeldzame paroxysmale neurologische stoornissen voorkomen: een epileptisch syndroom met convulsies in het eerste levensjaar ( Benigne Infantiele Familiaire Convulsies, BIFC) en familiaire hemiplegische migraine (FHM). 10 Linkage onderzoek sloot koppeling uit met bekende loci van een ander benigne epilepsie syndroom, Benigne Familiaire Neonatale Convulsies (BFNC), te weten op chromosoom 20q13 en 8q, en de FHM locus op 19p13. Statistische analyse kon geen uitsluitsel geven of de twee ziekten door één enkel gendefect werden veroorzaakt, zodat het toevallig samengaan van deze twee ziekten binnen de familie ook nog tot de mogelijkheid behoort. Bekijken van het gehele genoom in grote gedefinieerde populaties patiënten Een tweede mogelijkheid is direct genetisch onderzoek in grote, goed gedefinieerde populaties van patiënten met migraine. Het zoeken naar koppeling met behulp van hoog polymorfe DNA-markers verspreid over het gehele genoom kan dan aanwijzingen geven voor kandidaatgenen. Op deze manier zijn bijvoorbeeld meerdere kandidaatgenen voor diabetes mellitus gevonden, net als migraine een frequent voorkomende ziekte met een complex overervingspatroon. 11 Onderzoek bij Familiaire Hemiplegische Migraine (FHM) Een laatste mogelijkheid is het onderzoeken van een zeldzame variant van migraine met een duidelijk overervingspatroon, ervan uitgaand dat deze een deel uitmaakt van het spectrum van migraine. Een voorbeeld hiervan is het onderzoek bij FHM. FHM is een zeldzaam familiair subtype van MA. De aurafase gaat gepaard met een uren tot dagen durende hemiparese, welke zonder restverschijnselen weer overgaat. De hoofdpijnfase verloopt hetzelfde 6 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

3 als bij gewone migraine maar kan langer duren. Patiënten met FHM kunnen ook aanvallen van gewone migraine hebben en bij families met FHM komen zowel patiënten met FHM als MO of MA patiënten voor. Dit suggereert dat FHM een onderdeel uitmaakt van het "migrainespectrum". Het merendeel van de families waarin FHM voorkomt, vertoont een autosomaal dominant overervingspatroon. In 1994 rapporteerden Joutel et al koppeling met chromosoom Bij ongeveer de helft van de FHM families is deze locus betrokken. 13 Dit wil zeggen dat er een genetische heterogeniteit bestaat. Twee groepen onderzoekers hebben inderdaad recent een tweede FHM locus gerapporteerd op chromosoom 1q op korte afstand van elkaar. 14,15 Er zijn echter FHM families waarbij noch chromosoom 19 noch 1 is betrokken, hetgeen betekent dat er nog minstens een ander gen moet bestaan. Bij ongeveer éénderde van de beschreven families met FHM is de migraine geassocieerd met chronische, langzaam progressieve cerebellaire ataxie die ontstaat op volwassen leeftijd. De locus op chromosoom 19 is bij alle FHM families met ataxie betrokken. 16 Rol van chromosoom 19p bij migraine Rol van chromosoom 19p bij FHM, MO en MA In 1996 werd door Ophoff et al een gen voor FHM geidentificeerd op de korte arm van chromosoom Het gen codeert voor een hersenspecifiek calciumkanaal. Bij vijf FHM families zijn tot nu toe vier verschillende mutaties gevonden die leiden tot een verandering van een aminozuur in de α 1A - subunit van het calciumkanaal. Interessant is dat in het kandidaatgebied op chromosoom 1 ook twee genen voor calciumkanaal-subunits liggen. In 1995 werd door May et al aangetoond dat de FHM locus op 19p13 ook een rol speelt bij MO en MA 17. Het relatieve risico van een broer of zus van een proband met MA om zelf ook MA te ontwikkelen, als gevolg van het 19p13 locus, werd door Terwindt et al geschat op 2,4. 18 Wanneer MO en MA samen bekeken werden, was het relatieve risico 1,25. MO alleen gaf geen verhoogd risico. Deze resultaten kan men op twee verschillende manieren interpreteren: het calciumkanaal gen zou een auragen kunnen zijn, betrokken bij FHM en MA, maar niet bij MO, óf het gen is betrokken bij beide typen van migraine, maar in MO spelen andere (genetische of omgevings-) factoren een belangrijke rol. Rol van chromosoom 19p bij andere neurologische stoornissen Cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuco-encefalopathie (CADASIL) is een zeldzame aandoening, gekarakteriseerd door TIA s en subcorticale infarcten die vooral leiden tot dementie. Van de patiënten heeft 30% MA. In 1993 werd een CADASIL locus gevonden op chromosoom Aanvankelijk dacht men dat CADASIL en FHM allelische ziekten waren (dat wil zeggen veroorzaakt door verschillende mutaties in hetzelfde gen), maar recent toonden Joutel et al aan dat mutaties in het Notch3 gen geassocieerd zijn met CADASIL. 20 Ondanks de verschillende genen voor CADASIL en FHM blijft het een interessante vraag waarom MA zo vaak voorkomt bij patiënten met CADASIL. Episodische ataxie type 2 (EA-2) is ook gekoppeld aan de korte arm van chromosoom Naast duidelijke verschillen tussen de aanvallen van ataxie bij families met EA-2 en de chronische progressieve ataxie beschreven bij FHM families, zijn er ook gelijkenissen. Bij sommige patiënten met EA-2 ontstaat tevens een progressieve ataxie welke leidt tot ernstige motorische stoornissen. MRI scans bij EA-2 patiënten kunnen cerebellaire atrofie aantonen, net als bij FHM patiënten met ataxie. Aanvallen van EA-2 gaan soms gepaard met hoofdpijn. Ophoff et al vonden in het calciumkanaal gen ook mutaties die EA-2 veroorzaken. 16 Deze mutaties leiden tot een onvolledig eiwit waardoor geen functioneel calciumkanaal in de celmembraan gevormd kan worden. Naast overeenkomst in klinische kenmerken lijkt de genetische basis van EA-2 en FHM dus ook verwant. Bij patiënten met spinocerebellaire ataxie type 6 (SCA-6), een vorm van progressieve cerebellaire ataxie, werd in ditzelfde calciumkanaal gen een verandering aangetoond, namelijk een zogenaamde CAG repeat expansie 22 (een verhoogd aantal kopieën van de baseparen CAG, resulterend in een rij van het aminozuur glutamine. Normaal komen deze kopieën 4-20 maal achter elkaar voor, bij SCA-6 patiënten is dit aantal 21-30). Deze CAG repeat expansie werd ook bij een Italiaanse familie met EA-2 gevonden. 23 Dit betekent dat er een continuum is tussen de aanvalsgewijze en de progressieve ataxie van EA-2 en SCA-6. Tevens is er een puntmutatie (een basepaar verandering) in het gen gerapporteerd bij een patiënt met progressieve ataxie, zonder verlengde CAG repeat. 24 Mutaties 7

4 in het CACNA1A gen (Figuur 1) leiden dus tot een spectrum van paroxysmale en chronischprogressieve ziekten, waarbij hoofdpijn en cerebellaire verschijnselen op de voorgrond staan. Mogelijk is dit afhankelijk van de positie van de mutatie in het calciumkanaal. Pathofysiologie: nieuwe standpunten De identificatie van FHM als ionkanaalziekte biedt nieuwe inzichten in de pathofysiologie van migraine. Bij migraine patiënten is het serotonine metabolisme gestoord: tussen de aanvallen is er een verlaagde serotonine plasmaconcentratie, en de concentratie stijgt tijdens een aanval. 25 Effectieve specifieke anti-migraine middelen stimuleren alle de neuronale en vasculaire 5-HT 1 receptoren, waarbij zij onder andere het vrijkomen van vasoactieve neuropeptiden verhinderen. De aura symptomen worden toegeschreven aan de zogenaamde spreading depression van Leão: dit is een kortdurende depolarisatie-golf welke door de cortex voortschrijdt met een snelheid van 3-5 mm/min en gepaard gaat met een stoornis in de homeostase en uitstroom van excitatoire aminozuren uit de zenuwcellen. 26 Mutaties in het calciumkanaalgen zouden de kinetiek van het kanaal veranderen en een verschuiving in het vrijkomen van neurotransmitters kunnen veroorzaken. 27 Dit zou enerzijds de corticale depressie kunnen veroorzaken en anderzijds een veranderde cerebrale bloeddoorstroming. Beide mechanismen zouden aanleiding kunnen geven tot de migraine aura en uiteindelijk resulteren in hoofdpijn. Aanknopingspunten voor toekomstige therapeutica Het is denkbaar dat de ontdekking van de relatie tussen migraine en calciumkanalen op therapeutisch gebied veranderingen zal geven. Episodische ataxie geeft een goede respons op acetazolamide en er zijn ook FHM patiënten die goed op acetazolamide reageren. Het zou interessant zijn tevens de respons van patiënten met MO en MA op dit middel te bepalen. Conclusie Verdere karakterisatie en opheldering van de functie van het calciumkanaalgen, naast het identificeren van andere migraine genen, zal uiteindelijk meer inzicht geven in de pathofysiologie van migraine. Uiteindelijk kan dit de aanleiding zijn voor het ontwikkelen van specifieke profylactische middelen tegen migraine en andere neuronale paroxysmale ionkanaalstoornissen. Figuur 1. Mutaties in de α 1A -subunit van het calciumkanaal. Het calciumkanaal wordt gevormd door een α 1, α 2, δ en een β-subunit. De centraal gelegen α 1 subunit dient als spanningsdetector en vormt het ion-doorlatende gedeelte van het kanaal. Deze subunit bestaat uit 4 homologe domeinen, elk bestaande uit 6 segmenten. De verschillende mutaties en hun locatie in de subunit zijn weergegeven. 8 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

5 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Bij het overwegen van de diagnose migraine kan een positieve familie anamnese een aanwijzing geven. 2 De ontdekking van familiaire hemiplegische migraine (FHM) als ionkanaalziekte zal in de toekomst mogelijk profylactische migraine middelen genereren. 3 Bij de diagnose FHM moet er minstens een eerstegraads familielid aangedaan zijn. Literatuurlijst 1. Stewart WF, Schechter A, Rasmussen BK. Migraine prevalence: A review of population-based studies. Neurology 1994; 44 (suppl 4): S17-S Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988; 8 (suppl 7): Ottman R, Hong S, Lipton RB. Validity of familial history data on severe headache and migraine. Neurology 1993; 43: Russell MB, Olesen J. Increased family risk and evidence of genetic factors in migraine. BMJ 1995; 311: Ziegler DK, Hur YM, Bouchard TJ Jr, Hassanein RS, Barter R. Migraine in twins raised together and apart. Headache 1998; 38: Nyholt DR, Dawkins JL, Brimage PJ, Goadsby PJ, Nicholson GA, Griffiths, et al. Evidence for an X-linked genetic component in familial typical migraine. Hum Mol Genet 1998; 7: Ottman R, Lipton RB. Comorbidity of migraine and epilepsy. Neurology 1994; 44: Meringakas KR, Meringakas JR, Angst J. Headache syndromes and psychiatric disorders: Association and familial transmission. J. Psychiatr Res 1993; Terwindt GM, Haan J, Ophoff RA, Groenen SM, Storimans CW, Lanser JB, et al. Clinical and genetic analysis of a large Dutch family with autosomal dominant vascular retinopathy, migraine and Raynaud s phenomenon. Brain 1998; 121: Terwindt GM, Ophoff RA, Lindhout D, Haan J, Halley DJ, Sandkuijl LA, et al. Partial cosegregation of familial hemiplegic migraine and a benign familial infantile epileptic syndrome. Epilepsia 1997; 38: Davies JL, Kawaguchi Y, Bennett ST, Copeman JB, Cordell HJ, Pritchard LE, et al. A genome wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes. Nature 1994; 371: Joutel A, Bousser MG, Biousse V, Labauge P, Chabriat H, Nibbio A, et al. A gene for familial hemiplegic migraine maps to chromosome 19. Nat Genet 1993; 5: Ophoff RA, van Eijk R, Sandkuijl LA, Terwindt GM, Grubben CP, Haan J, et al. Genetic heterogeneity of familial hemiplegic migraine. Genomics 1994; 22: Gardner K, Barmada M, Ptacek LJ, Hoffman EP. A new locus for hemiplegic migraine is on chromosome 1q31. Neurology 1997; 49: Ducros A, Joutel A, Vahedi K, Cecillon M, Ferreira A, Bernard E, et al. Mapping of a second locus for familial hemiplegic migraine to 1q21-q23 and evidence of further heterogeneity. Ann Neurol 1997; 42: Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the CACNL1A4. Cell 1996; 87: Yue Q, Jen JC, Nelson SF, Baloh RW. Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium channel gene. Am J Hum Genet 1997; 61: May A, Ophoff RA, Terwindt GM, Urban C, van Eijk R, Haan J, et al. Familial hemiplegic migraine locus on 19p13 is involved in the common forms of migraine with and without aura. Hum Genet 1995; 96: Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, Weissenbach J, Lathrop GM, Chabriat H, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19p12. Nat Genet 1993; 3: Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, Mouton P, et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996; 383: Kramer PL, Yue Q, Gancher ST, Nutt JG, Baloh R, Smith E, et al. A locus for the nystagmus-associated form of episodic ataxia maps to an 11- cm region on chromosome 19p. Am J Hum Genet 1995; 57: Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashiwaza T, Stockton DW, Amos C, et al. Autosomal dominant cerebellair ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the "1a-voltage-dependent calcium channel. Nat Genet 1997; 15: Jodice C, Mantuano E, Veneziano L, Trettel F, Sabbadini G, Calandriello L, et al. Episodic ataxia type 2 (EA2) and spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) due to CAG repeat expansion in the CACNA1A gene on chromosome 19p. Hum Mol Gen 1997; 6: Terwindt GM, Ophoff RA, van Eijk R, Vergouwe MN, Haan J, Frants RR, et al. Involvement of the P/Q-type Ca 2+ channel a1a subunit gene (CACNA1A) region on 19p13 in migraine with and without aura. (submitted) 25. Ferrari MD, Saxena PR. On serotonin and migraine: a clinical and pharmacological review. Cephalalgia 1993; 13: Leão A. Spreading depression of activity in the cerebral cortex. Neurophysiol 1994; 7: Kraus RL, Sinnegger MJ, Glossmann H, Hering S, Striessnig J. Familial hemiplegic migraine mutations change alpha 1A Ca 2+ channel kinetics. J Biol Chem 1998; 273: Correspondentie-adres auteurs: Drs. E.E. Kors, arts-onderzoeker; Dr. G.M. Terwindt, arts-onderzoeker; Dr. M.D. Ferrari, neuroloog en Dr. J. Haan, neuroloog (tevens: Rijnland Ziekenhuis, Afdeling Neurologie). Correspondentie gaarne richten aan: Dr. J. Haan Leiden Universitair Medisch Centrum, Afdeling Neurologie, K5Q-107, Postbus 9600, 2300 RC Leiden 9