Marc Vandenbruaene Instituut Tropische Geneeskunde, Antwerpen

Transcriptie

1 Farmaco-prevention HIV-remmers als preventie 4 februari 2016 Marc Vandenbruaene Instituut Tropische Geneeskunde, Antwerpen

2 Afkortingskunde Hiv-positieve persoon Hiv-negatieve PMTCT Prevention Mother To Child Transmission TASP Therapy AS Prevention PEP Post-Exposure Prophylaxis PrEP Pre-Exposure Prophylaxis

3 Moeder-kind-transmissie-preventie Tijdens zwangerschap Moeder en kind zijn discordant koppel TASP Aantal hiv-remmers door placenta PrEP Voor en tijdens bevalling PrEP Na geboorte PEP

4 Concept drugs for prevention Chemoprophylaxis = current term Anti-malaria-pills Anticonception pill Early 1960 s Vaccines!! Anti-gonorhoe-shot, Vietnam War Early 1960 s

5

6 A + B

7 C1

8 C2

9 T-C3

10 STI

11 M

12 TASP

13 PEP

14 PrEP

15 In 2011 in de media TASP

16 Dosis-effect-relatie: Virale lading &hiv-overdracht bij discordante koppels Quinn NEJM 2000;342:921-9 % Transmissiekans per 100 persoonsjaren A B C D E Virale lading hiv-positieve index A: <400 B: C: D: E >

17 TASP Treatment as prevention What is magnitude of the effect Of TASP In trial setting?

18 TASP Treatment as prevention HPTN 052-trial Heterosexual discordant couples Sub-Saharan Africa Brazil Thailand Boston Index HIV-positive CD Therapy-groups Early start: 886 couples Late start: 877 couples HPTN HIV Prevention Trial Network

19 Highlights of AIDS 2012 clinicaloptions.com/hiv HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Heterosexual Serodiscordant Couples Total HIV-1 Transmission Events: 39 Linked Transmissions: 28 Index no hivtherapy 27 P <.001 Index on hivtherapy 1 Single transmission in patient in immediate ART arm believed to have occurred close to time therapy began and prior to HIV-1 RNA suppression Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:

20 Magnitude of TASP-effect, in trial-setting 96% and more Biologically

21 Highlights of AIDS 2012 clinicaloptions.com/hiv HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Heterosexual Serodiscordant Couples Total HIV-1 Transmission Events: 39 Unlinked Transmissions: 11 Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:

22 Magnitude of TASP-effect, in trial-setting 96% and less Behaviourly A B C remains important

23 C1 TASP+ A+B

24 Extra info TASP Oorspronkelijk artikel New England J of Med HPTN-Website

25 Krantenkoppen 18 september Condoom niet noodzakelijk bij hiv Gazet van Antwerpen, met Link naar VTM-Nieuws-clip 2.Niet alle hiv-patiënten moeten met condoom vrijen Vrt-Nieuws-clip 3.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner in sommige gevallen De Standaard, Het Nieuwsblad 4.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner 4nieuws.be, Overgenomen uit Het Nieuwsblad 5.Hiv-patiënten kunnen onder voorwaarden zonder condoom vrijen De Morgen 25

26 Links Advies Hoge Gezondheidsraad Sensoa-web-Nieuws 26

27 Hiv-therapie als preventie? Kunnen hiv-positieve mensen het condoom weglaten in een geselecteerd aantal situaties?

28 HIV plan ACTIE 9: Serodiscordante koppels & condoomgebruik 28

29 Hoge Gezondheidsraad 2013 (HGR) (advies nr. 8902) Gebruik condoom blijft basis preventie HIV en talrijke andere SOA s Toch is de HGR van oordeel: 29

30 Hoge Gezondheidsraad 2013 (HGR) (advies nr. 8902) 2 HIV-serodiscordante partners duurzame relatie seropositieve partner cart behandeling volgt, hoeveelheid virus in het bloed al 6 maanden onder de grensdetectie is, Beide personen geen condooms meer wensen te gebruiken Kinderwens verbeteren levenskwaliteit ontplooiing van het seksleven 30

31 Geen condooms meer te gebruiken, als en alleen als: Medische-paramedische begeleiding medische en psychologische informatie Beide partners een systematische screening Hiv, HCV, syfilis, andere SOA's rekening houdend incubatietijden voor de verschillende verwekkers; 31

32 beide partners sinds de SOA screening geen andere seksuele partners hebben gehad; de seropositieve partner ononderbroken zijn behandeling volgt; keuzevrijheid van de seronegatieve partner altijd voorrang eindbeslissing ligt altijd bij hem/haar; 32

33 gebruik condooms tijdens de menstruatieperiodes Bij herpes irritaties van het urogenitaal stelsel, enz.; informatie verschil risico verschillende praktijken anale of vaginale seksuele betrekkingen duidelijk aangeven en definiëren waarover men spreekt. 33

34 Messages to patients Hiv-therapy lowers risk but no elimination Condoms remain recommended Stopping hiv-therapy Viral load peak possible Risk reduction transmission anal sex Not well known High and consistant adherence hiv-therapy needed VL undetectable Can take months 34

35 Casus 1 discordant hetero-koppel Vrouw 38 jaar Hiv-positief: diagnose okt 2013 VL > CD4 > 500 Nieuwe partner sinds 6 maanden, 58 Hij: hiv-negatief Okt & dec 2013 Uitgebreid gecounseld Medisch/ sociaalverpleegkundige/ therapiecounelor Geen erg spraakzame mensen 35

36 Casus 1 discordant hetero-koppel Vrouw 38 jaar Nieuwe partner sinds 6 maanden, 58 Jan 2014 Mijn mannelijke inuïtie zei Zet haar op hiv-therapie als preventie Atripla (3 in één-pil) Week nadien Partner testte ook hiv-positief We waren gestart met condooms, maar al snel achterwege gelaten 36

37 Casus 2: MSM-patiënt MSM, 28 jaar Nieuwe hiv-diagnose Van de hand Gods geslagen Het was onmogelijk. Ik heb een vaste partner. Al meer dan 2 jaar samen. Hij is hiv-positief en neemt hiv-therapie. De virale lading is al jaren beneden detectielimiet. Ik liet me testen bij de start van de relatie en 3 maand later Dus het verhaal van hiv-therapie en niet meer doorgeven van hiv klopt niet? 37

38 Casus 2: MSM-patiënt Wat bleek nadien Open gesprek met partner Hiv-positieve partner Was al meer dan een jaar gestopt met hiv-therapie. Had het niet gezegd Extra criterium voor Hoge Gezondheidsraadadvies nodig? Is er genoeg vertrouwen in de relatie? Zijn partners open tegenover elkaar? 38

39 Casus 3 via Sensoa MSM 50 jaar Hiv-positief > 20 jaar Ondetecteerbaar Heeft vaste partner MSM 45 jaar, hiv-negatief Probleem: Condoom gebruiken wordt steeds moeilijker: Erectieverlies bij de hiv-negatieve partner Bespreekt situatie met 2 artsen uit zelfde aidsreferentiecentrum (ITG) Arts 1: Condoom toch te blijven gebruiken. Arts 2: Condoom kan achterwege gelaten worden. Grote verwarring...

40 Casus 4 ITG Keniaanse vrouw, 30 jaar Sinds 6 jaar op hiv-therapie, VL < 50 Geen vaste partner Zegt hiv-status niet aan partners Kinderwens Hoorde op BBC over stoppen met condooms indien VL zeer laag. Welk advies? Zal ze nog condooms gebruiken? 40

41

42 Casus 5 ITG MSM 30 jaar Hiv-negatief Geen andere partner dan vaste partner Consulteert met soa-klachten Urethritis Chlamydia-test positief Vaste partner Hiv-pos; onder c-art meer dan 6 maanden; VL < 20 Ik hoorde op tv over condooms weglaten. Dus ik had condoom weggelaten.

43 Krantenkoppen 18 september Condoom niet noodzakelijk bij hiv Gazet van Antwerpen, met Link naar VTM-Nieuws-clip 2.Niet alle hiv-patiënten moeten met condoom vrijen Vrt-Nieuws-clip 3.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner in sommige gevallen De Standaard, Het Nieuwsblad 4.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner 4nieuws.be, Overgenomen uit Het Nieuwsblad 5.Hiv-patiënten kunnen onder voorwaarden zonder condoom vrijen De Morgen Conclusie & vraag Hoe komt de boodschap, meestal via de media, over bij de eindgebruiker? Mensen horen selectief 43

44 China TASP heterosexual HIV-discordant couples Retrospective observational cohort couples!!!! person-years follow up!!!! FU 2 times per year HIV-positive index HIV-negative partner Zhongwei et al Lancet Dec Free full text

45 China TASP heterosexual discordant couples Combination-AntiRetroviral Therapy start if CD4 < 200 ( ) < 350 ( ) Only first line c-art No resistance testing available Zhongwei et al Lancet Dec Free full text

46 China TASP heterosexual discordant couples Zhongwei et al Lancet Dec Free full text

47 China TASP heterosexual discordant couples Authors conclude Protection of c-art in observational cohort 26% Only first year of follow-up After first year Not significant Zhongwei et al Lancet Dec Free full text

48 China TASP heterosexual discordant couples Strenght of study Proxi for real life situation Possible bias No control for unlinked transmissions See HPTN 052-trial Zhongwei et al Lancet Dec Free full text

49

50 PEP: Post-Exposure prophylaxis Well known & implemented concept Risk situations Professional exposure Sexual exposure What is order of magnitude No trials done Magnitude of protective effect =?

51 Wat is belangrijkste instrument om PEP voor te schrijven?

52 Wat is belangrijkste instrument om PEP voor te schrijven? Telefoon Bel aidsreferentiecentrum Risico-inschatting Is PEP aangewezen? Tweede opinie in huis, door 2 de arts Wat? Met wie? Waar ter wereld? Hoe lang geleden? Hep-B-vaccinatie-status?

53 Waarom aidsreferentiecentrum contacteren? Kosten Gratis PEP-medicatie Non-professionele accidenten: NON-O-PEP» Non-occupational Post-exposure prophylaxis Seksuele blootstelling In werksetting Occupational PEP: vb prikaccident In loondienst» Ziektekostenverzekeraar betaalt medicatie terug Zelfstandigen» Gratis PEP-hiv-medicatie via ARC s

54 Waar vind je aidsreferentiecentra? Google Aidsreferentiecentrum

55 Post-Exposure Prophylaxis Zeer goed naslagartikel New England J Med Landovitch and Currier

56 Lenti-virusses HIV SIV Simian Immunodeficiency Virus Lenti: slow In 1970 Time between Infection First pathology

57 Lenti-virusses Ashley Haase In Nature 2010 Lenti-virussen not slow at all! From virological point of view In first phase of infection!

58 Vaginal transmission of SIV: fast phase of lenti-virusses PEP opportunity < 72 hours Nature Vol March

59 PEP/ PrEP: doordreng toegangspoort met hiv-remmers

60 Farmacologisch standpunt PrEP = zeer vroege PEP

61 Timing post exposure profylaxis As soon as possible after accident > 72 hour after exposure No sense anymore Contact with regional lymfnodes

62 PEP: does it work? PEP-trials Started end 1980 s Prematurely ended Nobody in placebo group Animal studies Health care workers Case-control study: monotherapy (Retrovir) 80% reduction

63 PEP: does it work? Derived evidence Mother to child transmission, PMTCT First trial 1990 s Monotherapy (Retrovir) 80% reduction transmission risk Pharmaco-prevention works PrEP = very early PEP

64 Prevention of SIV in macaques with Tenofovir 24 macaques 6 groups Intravenous infection SIV Initiation / duration SIV infected 24h / 28d 0/4 48h / 28d 2/4 72h / 28d 2/4 24h / 10d 1/4 24h / 3d 4/4 control group 4/4 Tsai et al, J Virol, 1998;72:4265

65 Prevention of SIV in macaques with Tenofovir 24 macaques 6 groups Intravenous infection SIV Conclusion: succes of PEP Timing start Duration of therapy Tsai et al, J Virol, 1998;72:4265

66 PEP Risk evaluation What happened? Type of contact With whom? How long ago? Hepatitis-B-vaccination status HIV-test done before?

67 PEP after sexual exposture Risk evaluation Type of contact: what happened?

68 NOT Considered Infectious for HIV On mucosa Feces Nasal Secretions Saliva Sputum Sweat Tears Urine Vomitus

69 NOT Considered Infectious for HIV Blood on intact skin

70 Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per injuries Professional risk Needle stick injury 0,3 30 Mucosa contact 0,09 9 Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:

71 Risk Factors for HIV Transmission CDC Case Control Study Risk Factor Adjusted Odds Ratio (95% CI) Deep Injury 16.2 Visible blood 6 Terminal illness 6 In vessel 4 Retrovir use 0.2 Cardo et al., NEJM;1997;337: (updated)

72 Seroconversion % Occupational Blood-borne Exposures Relative Risk of Seroconversion with Percutanous Injury % % % 2% HIV HCV HBsAg+ HBeAg- HBsAg+ HBeAg+ From:. CDC. MMWR 2001;50 (RR11):1-42. DHS/Occupational Exposure/PP

73 Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per contacts Receptive anale sex Anus hiv-negative Receptive vaginal sex 0, Vagina hiv-negative Insertive vaginal sex 0, Penis hiv-negative Insertief anale sex 0, Penis hiv-negativ Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:

74 Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) % transmission per contacts Receptive oral sex: Insertive oral sex considerably lower, good estimates lacking considerably lower, good estimates lacking Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:

75 PEP-Cases at ITM Case Lab-technician Takes tube HIV cultures out of minus 70 refrigirator Splash in eye Antivirals taken Reported to administration What can be done to prevent in the future?

76 PEP after sexual exposture Risk evaluation Type of contact: what happened? With whom?

77 hiv-cijfers 1. Hivpositieven 2. Hoger risico populatie 3. Brugpopulatie 4. Algemene populatie

78 HIV prevalence : biological Wim Vanden Berghe, Institute of Tropical Medicine, Antwerp 14,5 N2: clubs algemene uitgaansetting ,9 1,8 0 N1=152 range : 3,2-31,8 N1: bars, sauna's, clubs Seks ter plaatse mogelijk N2=205 N3=221 range : 0,9-7,1 Sample N3: plaatsen Met jonge msm < 25

79 Risk groups/ situations/ behaviour African migrants: data HIV-SAM-project ITG

80 HIV prevalence (%) HIV prevalence (%) HIV by age and sex in Africa 15 Cameroon Men Women Lesotho Men Women New directions for HIV Prevention Research in Africa Sten H. Vermund, Vanderbilt University School of Medicine

81 2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen Prostitueés: vrouwen Blanke vrouwen, West-Europese origine Gent 2000: 0/400 Gent 2002: 0/486 Antwerpen 2002: 1/80 (1%) Centraal-Afrikaanse origine Gent 2002: 1/96 (1%) Antwerpen 2002: 6/74 (8%)

82 2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen Prostitueés: mannen Antwerpen 2002: 3/11 (27%) Brussel 2000: 8/21 (38%) 20/23 (87%)

83 2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen Drugsgebruikers Antwerpen, Free Clinic Mannen Vrouwen 2001: 9/175 (5,1%) 2002: 10/171 (5,8%) 2001: 6/79 (7,6%) 2002: 6/88 (6,8%)

84 PEP after sexual exposture Risk evaluation Type of contact: what happened? With whom? How long ago?

85 PEP indications

86 HIV drugs available

87

88

89 PEP drugs used Tri-therapy= Standard 2 Reverse transcriptase inhibitors 1 Protease inhibitor Bi-therapy 2 Reverse transcriptase inhibitors

90 Often used schedules Reverse transcriptase inhibitors 2 drugs in one Truvada Combivir Protease inhibitors Integrase inhibitors Kaletra Tivicay Reyataz Isentress Darunavir

91 Institute of Tropical Medicine/ UZA If index HIV-positive & resistance profile known Adaptation schedule

92 Institute of Tropical Medicine/ UZA Practically Often high rish exposures Weekends Night Starters-kit at emergency ward UZA 4 days dose Consult ITM as soon as possible Counselling Follow-up dose

93 Proposal for prisons Organise 1. Starters-kit 2. Ask advice Local AIDS reference center Next working day

94 Do not use Viramune Hepatotoxicity Hypersensitivity Stocrin In pregnant women Ziagen hypersensitivity

95 Beware Protease inhibitors Anticonception pill not reliable

96 Communication double message HIV Often not very infectious But if infected Early HIV-infection Transmission rates extremely high Avoid sex Use condoms Do not get pregnant

97 Lab-tests If patient in high risk group Is patient already HIV-positive? HIV-antibody test: quick test If HIV quick test Positive: no PEP

98 Lab-tests Baseline Hemato Transaminases HIV-antibody test HIV-antigen test Syfilis (RPR, TPPA) or (VDRL, TPHA) Hepatitis A, B, C-serology Women: pregnancy test Hepatitis-B-vaccination Rapid schedule if not vaccinated

99 Lab-tests 6 weeks, 3 months HIV-antibody test Syfilis (RPR, TPPA) or (VDRL, TPHA) Hepatitis A, B, C-serology If accident in professional setting Also testing at 6 months

100 PrEP

101 What is PrEP? New prevention method for HIV(-) people to reduce risk of acquiring HIV blocks HIV replication preventing HIV infection from establishing

102 Clinical Trials: Protective effect varies

103 PrEP Ethically Low income countries: no antivirals for all HIVpositives High income countries: antivirals for HIV-negatives Economically. Cost-effectiviness Who will pay? Health Insurance? Generic drugs in low income countries?

104 Conclusions Pharmaco-prevention It works, if you take your pills PEP Window of opportunity: short < 72 hours If PEP-start Tri-therapy by preference Expert advice TASP +/- 100% effective, biologically Less effective if sexual contact outside relationship If index stops If STI

105 HIV-drugs passing placenta Source: DHHS Guidelines July 2012 NRTI Compound Transfer Evidence Sources Abacavir Yes Low Rats Didanosine Limited High Human Emtricitabine Excellent High Human Lamivudine Yes High Human Stavudine Yes Medium Rats/primates (monkey) Tenofovir DF High High Human Zidovudine Yes N/A Human NNRTI Compound Transfer Evidence Sources Efavirenz Yes Medium Rats/rabbits/primates (human) Etavirine Unknown Nevirapine Yes High Human Rilpiverine Unknown Protease Inhibitors Compound Transfer Evidence Sources Atazanavir Limited High Human Darunavir Limited Medium Human Fosamprenavir Limited Low Human Indinavir Minimal High Human Lopinavir/r Limited High Human Ritonavir Minimal High Human Nelfinavir Minimal High Human Saquinavir Minimal High Human Tipranavir Unknown DHSS perinatal guidelines Entry Inhibitors Compound Transfer Evidence Sources Enfuvirtide Unknown Maraviroc Unknown Integrase Inhibitors Compound Transfer Evidence Sources Raltegravir High Medium Human/rabbits/rats