Veneuze trombo-embolie in patienten met kanker diagnostiek, preventie en behandeling

Transcriptie

1 Veneuze trombo-embolie in patienten met kanker diagnostiek, preventie en behandeling Menno Huisman Trombose en Hemostase/Vasculaire geneeskunde LUMC Leiden

2 Diagnostiek bij patienten met longembolie Tromboprofylaxe bij patienten op chemotherapie Antitrombotische behandeling bij patienten met acute VTE en kanker

3 Diagnostiek bij patienten met longembolie Tromboprofylaxe bij patienten op chemotherapie Antitrombotische behandeling bij patienten met acute VTE en kanker

4 Drie boodschappen bij diagnostiek PE Gebruik altijd standaard diagnostisch algoritme Overweeg YEARS Overweeg Artemis Overweeg deelname aan Hydra mail naar: 4

5 YEARS beslisregel en YEARS studie Opzet: YEARS-algoritme werd standaard geïmplementeerd in 12 Nederlandse ziekenhuizen Resultaten: Additionele reductie benodigde CT-scans met 13% Failure rate 0.78% (worst case scenario) Van Es et al, J Thromb Haemost 2015 Van der Hulle, Lancet 2017

6 Pregnancy-adapted YEARS algorithm 6 The ARTEMIS study van der Pol LM New Engl J Med Oct-19

7 Results - Outcome Primary outcome Failure rate: 1/477 (0.21%, 95%CI ) (1 patient with popliteal DVT after 12 weeks of FU) Secondary outcome 195 (40%, 95%CI 35-44) patients managed without CTPA Efficiency during 1st trimester: 65% of patients managed without CTPA Efficiency during 3 rd trimester: 32% of patients managed without CTPA 7 The ARTEMIS study van der Pol LM New Engl J Med Oct-19

8 Diagnostiek bij patiënten met maligniteit 4 tot 6.5 keer verhoogd risico op VTE bij maligniteit Heit et al, Arch Intern Med 2000 Probleem diagnostiek: D-dimeer spiegels vaak verhoogd in afwezigheid van trombose Klinische beslisregels minder goed geëvalueerd Knowlson et al, J Clin Pathol 2010 Van Es et al, Ann Intern Med 2016 Huidig beleid: Verdenking op longembolie CT-scan Resulteert in onnodige CT-scans

9 Hydra studie opzet Inclusiecriteria: Klinische verdenking longembolie Actieve maligniteit Leeftijd 18 jaar Informed consent Exclusiecriteria: Levensverwachting <3 maanden Therapeutische antistolling 24 uur voor inclusie Contra-indicatie voor CT-scan Hemodynamisch instabiel

10 Patient-related Medical comorbidities (CCI 3) Presence of varicose veins Prior VTE Hereditary risk factors (e.g. Factor V Leiden) Tumor-related Site of cancer Very High: stomach, pancreas High: lung, hematologic, gynecologic, brain Renal, bladder Histological grade of a tumor Stage of cancer metastases Time since cancer diagnosis Cancer Associated VTE Risk Treatment-related Platinum based and other chemotherapy Anti-angiogenesis agents Hormonal therapy Surgery Radiotherapy Blood transfusion Central venous catheters Immobility and hospitalization Biomarkers Hematologic biomarkers (e.g., platelet hemoglobin, leukocyte count) D-dimer P-selectin Prothrombin fragment 1+2 Thrombin generation potential Microvesicle tissue factor activity C-reactive protein Ay Thromb Haemost, 2017

11 Tromboprofylaxe bij patienten op chemotherapie Antitrombotische behandeling met DOACs bij patienten met acute VTE en kanker

12 Selectie van patienten voor primaire profylaxe: Khorana score Prediction of cancer-associated VTE during chemotherapy (follow-up 2.4 months) Khorana et al, Blood 2008

13 Primaire tromboprofylaxe tijdens ambulante chemotherapie met LMWH PROTECHT study (n=1150) SAVE-ONCO study (n=3212) Agnelli et al. Lancet Oncol 2009;10: Agnelli et al. N Engl J Med 2012;366:601-9.

14 AVERT study: apixaban versus placebo tijdens chemotherapie Kimpton M et al. Thromb Res Apr;164 Suppl 1:S124-S129

15 Verschillende soorten kanker

16 AVERT: Primaire uitkomstmaat mitt Venous thromboembolism DVT PE Apixaban (n=288) 12 (4.2) 7 (2.4) 5 (1.7) Placebo (n=275) 28 (10.2) 12 (4.4) 16 (5.8) HR (95% CI) P Value 0.41 ( ) <0.01 Secondary Death from any cause 35 (12.2%) 27 (9.8%) 1.29 ( ) On-treatment Venous thromboembolism 3 (1.0) 20 (7.3) ) <0.01 Carrier M et al. N Engl J Med Dec 4. doi: /NEJMoa

17 Avert: Primaire uitkomstmaat Carrier M et al. N Engl J Med Dec 4. doi: /NEJMoa

18 AVERT: Bloedingen mitt Primary Major bleeding Secondary Clinically relevant non-major bleeding Apixaban (n=288) Placebo (n=275) 10 (3.5%) 5 (1.8%) 2.0 ( ) 21 (7.3%) 15 (5.5%) 1.28 ( ) On-treatment Major bleeding 6 (2.1%) 3 (1.1%) 1.89 ( ) Clinically relevant non-major bleeding 18 (6.2%) 14 (5.1%) 1.21 ( ) HR (95% CI) P Value Carrier M et al. N Engl J Med Dec 4. doi: /NEJMoa

19 Cumulative analysis of AVERT and CASSINI Editorial Agnelli NEJM 2019

20 Conclusies Profylaxe met DOACs geeft reductie van veneuze tromboembolie NNT 40 voor symptomatische VTE NNH 70 voor major bleeding Wat is de waarde van de Khorana score? Geldt dit voor alle vormen van kanker?

21 Tromboprofylaxe met DOACs in patienten op chemotherapie Antitrombotische behandeling bij patienten met acute VTE en kanker

22 Probability of recurrent venous thromboembolism (%) CLOT study: LMWH versus vitamine K antagonisten p = Oral anticoagulant Dalteparin Days after randomisation No. at risk Dalteparin Oral anticoagulant Lee et al. New Engl J Med 2003

23 23 Direct (werkende) orale anticoagulantia (DOACs) Rivaroxaban Apixaban Edoxaban (Betrixaban) Dabigatran

24 24 Kenmerken van DOACs Schulman S. Thromb Haemost 2014;111:575-82

25 Wat is relevant voor DOACS bij patienten met kanker? Lever en nier dysfunctie komen vaak voor Management van invasieve procedures (met trombocytopenie) in patienten op DOACs Potentiele interacties tussen DOACs en chemotherapeutica (inclusief immunotherapie en angiogenese remmers): Hormonale therapie en tyrosine-kinase inhibitors: remmers van P-glycoproteine en CYP 3A4 Doxorubicine, vinblastine en dexamethasone: inductoren van P-glycoproteine en CYP 3A4 Verso M et al Intern Emerg Med 2015; 10:

26 Hokusai VTE cancer study: LMWH/edoxaban versus dalteparin in venous thromboembolism associated with cancer NB verschillende kankersoorten geincludeerd Van Es et al, Thromb Haemost 2015

27 Hokusai VTE cancer study: LMWH/edoxaban versus dalteparin in venous thromboembolism associated with cancer open label study (PROBE) - different cancers included Van Es et al, Thromb Haemost 2015

28 Hokusai: primaire uitkomstmaat recurrent VTE en ernstige bloeding Raskob G et al New Engl J Med 2018; 378:

29 Outcomes

30 Recidief veneuze tromboembolie Currently no indication of any NOAC in active cancer, different studies ongoing Raskob G et al New Engl J Med 2018; 378:

31 Ernstige bloeding: meer GI en UG bloeding in de edoxaban groep Currently no indication of any NOAC in active cancer, different studies ongoing Raskob G et al New Engl J Med 2018; 378:

32 Major bleeding: significantly more GI and non significantly more UG bleeding in edoxaban group Raskob G et al New Engl J Med 2018; 378:

33 Hokusai en andere studies in VTE bij kanker patienten

34 CARAVAGGIO Study Randomized, open-label, PROBE, non inferiority study Confirmed proximal DVT Treatment period: 6 months <72 hours R Apixaban Apixaban 10 mg bid 5 mg bid Dalteparin 200 IU/kg od Dalteparin 150 IU/kg od 30 days observation period Day 1 Day 7 Day 30 6 months Confirmed PE Agnelli at al. Thromb and Haemostasis 2018

35 Wat zeggen de richtlijnen? Update Richtlijn Antitrombotisch beleid 2019: Behandel patiënten met VTE en een maligniteit met LMWH of met een DOAC Behandel patiënten met VTE en een maligniteit van de tractus digestivus (inclusief lever- en pancreastumoren) of tractus urogenitalis bij voorkeur met LMWH Er is alleen bewijs voor edoxaban (in een dosis van 1 maal daags 60mg (dosis reductie naar 1 maal daags 30mg volgens label of bij gebruik van comedicatie met sterke remming van P-glycoproteïne) en voorafgegaan door tenminste 5 dagen LMWH) en voor rivaroxaban (in een dosis van 1 maal daags 20mg voorafgegaan door 21 dagen 2 maal daags 15mg (dosisreductie volgens label)

36 432BE18PR01188 March 2018

37 Algoritme behandeling kanker geassocieerde VTE Kraaijpoel et al. Blood 2019

38 Conclusies Diagnostiek longembolie met vast algoritme - YEARS, Artemis (en Hydra) Profylaxe met apixaban geeft minder VTE bij hoog risico kanker patienten maar geeft wel toename van ernstige bloedingen rivaroxaban geeft niet significant minder VTE en geen hoger risico van ernstige bloedingen Veel patienten stoppen gaandeweg de behandeling Behandeling van VTE bij kanker patienten met (LMWH) edoxaban of rivaroxaban leidt tot minder recidief VTE maar tot meer ernstige bloedingen vooral bij patienten met gastro-intestinale of urogenitale maligniteiten Resultaten van Caravaggio studie (apixaban vs dalteparine) begin 2020

39 Lid worden? Mail naar