Diagnosis, treatment and long-term effects of venous thromboembolism Cheung, Whitney

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Diagnosis, treatment and long-term effects of venous thromboembolism Cheung, Whitney Link to publication Citation for published version (APA): Cheung, Y. W. (2016). Diagnosis, treatment and long-term effects of venous thromboembolism General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 13 jan. 2017

2 Samenvatting

3 Dit proefschrift omvat onderzoek op het gebied van de diagnostiek, behandeling en lange termijn effecten van veneuze trombo-embolieën. In deel I worden studies beschreven waarin wordt getracht de diagnostiek bij patienten met de verdenking longembolie te optimaliseren. In deel II wordt de behandeling van veneuze trombo-embolieën in speciale patiëntengroepen onderzocht. In deel III ligt de focus op behandeling van bloedingscomplicaties bij gebruik van directe orale anticoagulantia (DOAC s). In het laatste deel worden de etiologische aspecten en preventie van het post trombotisch syndroom bestudeerd. Deel I Diagnostiek De aanbevolen diagnostische strategie om longembolie aan te tonen of uit te sluiten wordt in de klinische praktijk matig opgevolgd met als gevolg overmatig gebruik van computer tomografie (CT)-scans. Omdat de D-dimeer waarde stijgt naarmate iemand ouder wordt, neemt de klinische bruikbaarheid van de D-dimeer test om een veneuze trombo-embolie uit te sluiten af bij ouderen. Hoofdstuk 2 evalueert de bruikbaarheid en veiligheid van een leeftijd gecorrigeerde D-dimeer afkapwaarde (leeftijd patiënt x 10 μg/ml) bij patienten van 50 jaar of ouder voor het uitsluiten van de diagnose longembolie, en concludeerde dat de combinatie van een klinische beslisregel met een leeftijd gecorrigeerde D-dimeer waarde was geassocieerd met 12% reductie van CT-scans in vergelijking met de conventionele afkapwaarde. De kans op veneuze trombo-embolieën tijdens de follow-up was met dit zogenoemde ADJUST algoritme laag. Hoofdstuk 3 beschrijft een studie waarin een gesimplificeerd algoritme wordt gebruikt bij patiënten met de verdenking longembolie. De klinische beslisregel bestond uit 3 items uit de originele Wells regel, nu YEARS items genoemd (klinische tekenen van diep veneuze trombose, bloed ophoesten, longembolie is de meest waarschijnlijke diagnose ). In patiënten zonder YEARS items en een D-dimeer waarde onder de 1.0 μg/ml en in patiënten met 1 YEARS item(s) en een D-dimeer waarde onder de 0.5 μg/ml, werd de diagnose longembolie uitgesloten zonder dat een CT-scan werd gemaakt. Onze studie concludeerde dat het YEARS algoritme het aantal CT-scans met 14% reduceert vergeleken met de originele Wells regel. Het risico op fatale en non-fatale veneuze trombo-embolieën in de 3 maanden follow-up met het YEARS algoritme was laag. Resultaten van deze 2 studies laten zien dat beide algoritmes effectief en veilig het aantal CT-scans reduceert met een laag risico op veneuze trombo-embolieën en kunnen daarom in de klinische praktijk geïmplementeerd worden. Een voordeel van het YEARS algoritme ten opzichte van het ADJUST algoritme, is dat de hogere afkapwaarde eveneens geldt voor patiënten onder de 50 jaar. Daarnaast wordt het diagnostisch proces op de SEH bespoedigd doordat de D-dimeertest meteen parallel aan het uitvoeren van de klinische beslisregel verricht kan worden. 234

4 Samenvatting Deel II Veneuze trombo-embolie behandeling bij speciale patiëntengroepen Omdat het risico op zowel trombose als bloedingen stijgt met de leeftijd, presenteert Hoofdstuk 4 een subgroep analyse van de fase 3 gerandomiseerde trials waarin DOAC s vergeleken werden met vitamine K-antagonisten (VKA) voor de behandeling van veneuze trombo-embolieën en preventie van beroerte in patiënten met boezemfibrilleren. Deze analyse laat zien dat het gunstige effect van de DOAC s wat betreft effectiviteit en veiligheid stand houdt in de oudere populatie. Hoofdstuk 5 beschrijft de behandeling en het klinische beloop van veneuze trombo-embolieën die ontstaan terwijl patiënten worden behandeld met antistollingsmedicatie, zogenaamde breakthrough events. Dit onderzoek concludeerde dat er een grote variatie is in de behandeling van breakthrough events. Dit weerspiegelt de heterogeniteit van de patiëntenpopulatie en de complexiteit van dit ziektebeeld. Breakthrough events komen vaker voor bij patiënten met kanker, patiënten met het antifosfolipidensyndroom en bij patiënten die sub-therapeutische antistolling krijgen. Het risico van een tweede veneuze trombo-embolie tijdens antistollingsmedicatie is in deze hoog-risico populatie 5-7%. Hoofdstuk 6 beschrijft de behandeling en korte termijn prognose van breakthrough events in patiënten met kanker. Deze observationele studie bevestigde dat conform de huidige richtlijnen, laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH) de voorkeur heeft boven VKA in geval van trombose behandeling bij patiënten met kanker. LMWH werd ook vaker voorgeschreven als patiënten met kanker een breakthrough event krijgen. Tevens waren breakthrough events bij patiënten met kanker geassocieerd met hoge morbiditeit en mortaliteit. Interessant is dat het verhogen van de LMWH dosering het risico van een tweede breakthrough event niet vermindert terwijl het risico op een tweede breakthrough event bij omzetten van VKA naar LMWH wel lager was. Hoofdstuk 7 evalueert de farmacokinetiek en -dynamiek van rivaroxaban en dabigatran bij patiënten met het korte darmsyndroom en concludeert dat zowel riva roxaban als dabigatran als alternatieven voor VKA en LMWH kunnen dienen bij geselecteerde patiënten. In deze pilot studie werd een grote inter individuele variabiliteit waargenomen die waarschijnlijk veroorzaakt wordt door de kleine steekproef en de heterogeniteit van de geïncludeerde patiënten. In de klinische praktijk zullen daarom in de eerste periode na het starten van behandeling met rivaroxaban of dabigatran bij patiënten met het korte darmsyndroom laboratoriumcontroles nodig zijn om te controleren of er adequate absorptie plaatsvindt. 235

5 Deel III - Behandeling van DOAC-geassocieerde bloedingscomplicaties Hoewel VKA en DOAC s zeer effectief zijn in de behandeling van veneuze trombo-embolieën en in de preventie van beroerte bij patiënten met boezemfibrilleren leidt gebruik van anticoagulantia tot een verhoogd risico op bloeding. Hoofdstuk 8 bespreekt verschillende behandelingsmogelijkheden van DOAC-geassocieerde bloedingscomplicaties. Dit hoofdstuk benadrukt dat data van fase 3 studies waarin patiënten werden geïncludeerd met boezemfibrilleren en veneuze trombo-embolieën laten zien dat - ondanks het gebrek aan een specifiek neutraliserend middel ( antidotum ) voor de DOAC s - de klinische uitkomst van DOAC-geassocieerde bloedingscomplicaties vergelijkbaar is met VKA-geassocieerde bloedingscomplicaties. Bij het ontbreken van een antidotum voor DOAC s, dient de initiële behandeling van patiënten met bloedingen te bestaan uit lokale en ondersteunende maatregelen (compressie, chirurgisch, transfusie van bloed). Deze ondersteunende maatregelen zullen in de meeste patiënten met DOAC-geassocieerde bloedingscomplicaties voldoende zijn. In het geval van levensbedreigende bloedingen of in geval van een spoedoperatie, kunnen niet-specifieke prohaemostatische middelen zoals protrombinecomplexconcentraat (PCC) overwogen worden, zolang er geen specifieke neutraliserende middelen beschikbaar zijn. In Hoofdstuk 9 en 10 worden 2 studies beschreven die bij gezonde vrijwilligers onderzochten of vier-factoren PCC in een dosering van 37,5 IE / kg lichaamsgewicht of 25 IE / kg lichaamsgewicht in staat zijn de effecten op de bloedstolling van apixaban en rivaroxaban tegen te gaan. Beide studies toonden aan dat vier-factoren PCC in deze doseringen direct de endogene trombine generatie verhoogt en de protrombinetijd normaliseert. Het effect van PCC hield 24 uur aan. Echter, volledige normalisering van trombine generatie werd niet waargenomen, terwijl dit in een eerdere studie met 50 IE / kg lichaamsgewicht vier-factoren PCC wel het geval was. Dit suggereert dat bij levensbedreigende bloedingen een dosering van 37,5 of 25 IE / kg lichaamsgewicht vier-factoren PCC onvoldoende is. Deel IV - Lange termijn effecten van diep veneuze trombose: het post trombotisch syndroom Het post trombotisch syndroom is een veelvoorkomende en chronische complicatie van diep veneuze trombose en treedt op bij 50% van de patiënten. Hoofdstuk 11 beschrijft de incidentie van het post trombotisch syndroom na een diep veneuze trombose in rivaroxaban-behandelde patiënten versus VKA-behandelde patiënten. De resultaten suggereren dat het risico op het post trombotisch syndroom lager is in rivaroxaban-behandelde patiënten. 236

6 Samenvatting Hoofdstuk 12 evalueert de rol van Toll-like receptor 9 (TLR9) bij de ontwikkeling van het post trombotisch syndroom, resttrombose en recidief diep veneuze trombose. Diermodellen suggereren dat TLR9 expressie essentieel is in het bevorderen van trombus resolutie na een acute diep veneuze trombose. Wij hebben onderzocht of verminderde trombus resolutie was geassocieerd met een lagere expressie van TLR9 en derhalve de kans op het ontwikkelen van het post trombotisch syndroom vergroot. In deze studie was de TLR9 expressie lager bij personen met diep veneuze trombose en resttrombose, echter de TLR9 expressie in diep veneuze trombose patiënten met of zonder het post trombotisch syndroom en gezonde individuen zonder een diep veneuze trombose was niet verschillend. Het is mogelijk dat TLR9 een rol speelt in het optreden van recidief diep veneuze trombose. In de patiënten met recidiverende diep veneuze trombose was de TLR9 expressie significant hoger dan bij patiënten met eenmalig diep veneuze trombose. De pathofysiologie betreffende TLR9 expressie en recidief diep veneuze trombose is nog onduidelijk. Hoofdstuk 13 presenteert de resultaten van een case-control studie. In deze studie zijn biomarkers gemeten bij patiënten die een diep veneuze trombose hebben gehad en het post trombotisch syndroom hebben ontwikkeld, bij patiënten die een diep veneuze trombose hebben gehad, maar geen post trombotisch syndroom hebben, en bij gezonde individuen zonder een diep veneuze trombose. In deze studie werden geen aanwijzingen gevonden voor verhoogde ontsteking bij patiënten met het post trombotisch syndroom, aangezien de waarden van CRP, Il-6 en IL-8 niet verschilden tussen de drie groepen. Patiënten met het post trombotisch syndroom bleken wel een sterkere stollingsactivatie te hebben. Algemene discussie In de afgelopen decennia is er veel vooruitgang geboekt in de diagnostiek van longembolieën, waarbij deze effectiever worden aangetoond of juist uitgesloten. Grote studies hebben het belang van een gestandaardiseerde strategie bevestigd, welke bestaat uit een klinische beslisregel, een D-dimeer test en vervolgens beeldvorming bij een geselecteerde groep patiënten. Ondanks deze verbeteringen blijkt dat slechts 20-30% van de patiënten die een indicatie hebben voor een CT-scan, de diagnose longembolie wordt gesteld. Het ondergaan van een CT-scan is niet zonder risico s en de kosten zijn hoog. Complicaties zijn bijvoorbeeld contrastnefropathie of een verhoogde lange termijn kans op kanker als gevolg van blootstelling aan straling. Daarom is verdere optimalisatie van de diagnostiek van longembolieën belangrijk. Tevens is bekend dat aanbevolen strategieën slecht worden nageleefd. 1, 2 Aangezien onjuist gebruik van een strategie is geassocieerd met een verhoogd risico op recidief veneuze trombo-embolieën en overmatig gebruik van CT-scans is het belangrijk dat toekomstige strategieën simpel en eenvoudig toepasbaar 237

7 zijn. Dit zal leiden tot een beter gebruik van de strategie, vermindering van onnodige CT-scans en minder recidief veneuze trombo-embolieën. De twee studies uit dit proefschrift vormen een belangrijke stap voorwaarts. Zowel de ADJUST als YEARS studie leiden tot een forse reductie van het benodigde aantal CT-scans zonder dat het ten koste gaat van een toegenomen risico op recidief veneuze trombo-embolie. Het ADJUST algoritme is een aanpassing op het huidige Wells algoritme bij patiënten ouder dan 50 jaar. Het YEARS algoritme is eenvoudiger dan het huidige Wells algoritme en heeft 2 belangrijke voordelen ten opzichte van het huidige Wells en het ADJUST algoritme. Allereerst door de gelijktijdige beoordeling van klinische kenmerken (YEARS items) én de D-dimeer, wordt de tijd tot het besluit om wel of geen CT-scan te maken verkort. Ten tweede reduceert het YEARS algoritme ook bij patiënten jonger dan 50 jaar CT-scans. In de toekomst zou wellicht een combinatie van de ADJUST en de YEARS, waarbij de D-dimeer afkapwaarde bij oudere patiënten binnen het YEARS algoritme zou kunnen worden verhoogd, een interessante onderzoeksvraag opleveren. Hoewel veel onderzoek is gedaan naar de behandeling van veneuze trombo-embolieën, blijft het uitvoeren van klinische studies in speciale patiëntengroepen zeer uitdagend en vraagt het om nauwe samenwerking van verschillende disciplines. Tot op heden is er weinig onderzoek gedaan naar de beste behandeling van breakthrough events, alsmede DOAC s als antistollingsmedicatie voor patiënten met het korte darmsyndroom. Hierdoor is de zorg omtrent dergelijke patiënten zeer complex. Grote studies zijn van essentieel belang voor de klinische uitkomst van de verschillende behandelopties bij patiënten met breakthrough events. In de tussentijd dient de arts zorgvuldig de voordelen en risico s van de verschillende behandelopties af te wegen gezien het verhoogde bloedings- en tromboserisico in patiënten met breakthrough events. Patiënten met het korte darmsyndroom die langdurige parenterale voeding nodig hebben vertegenwoordigen een zeldzame en heterogene populatie waardoor het uitvoeren van grote gerandomiseerde trials onhaalbaar zal zijn. Ons onderzoek laat ziet dat DOAC s een alternatieve behandeloptie voor VKA en LMWH kan zijn in deze patiëntengroep, mits gecontroleerd wordt of adequate resorptie plaatsvindt. Echter de heterogeniteit in deze studiepopulatie was groot. Toekomstige observationele studies dienen zich daarom te richten op het identificeren van patiëntkenmerken die van belang zijn bij de keuze van de meest geschikte antistollingsmedicatie. Ondanks het feit dat DOAC s net zo effectief zijn als VKA bij de behandeling van veneuze trombo-embolie en in de preventie van een beroerte bij boezemfibrilleren, zullen bloedingscomplicaties een belangrijk aandachtspunt blijven. Onze resultaten samen met andere in-vivo onderzoeken suggereren dat PCC, indien adequaat gedoseerd, het anticoagulante effect van de directe orale factor Xa-remmers kan neutraliseren en gebruikt kan worden in 238

8 Samenvatting geval van directe orale factor Xa-remmer-geassocieerd bloedingscomplicaties. Echter, men dient deze resultaten voorzichtig te interpreteren, omdat de huidige studies niet zijn uitgevoerd bij acuut bloedende patiënten. Specifieke antidota voor orale factor Xa-remmers worden momenteel in klinische studies onderzocht. Deze studies bij acuut bloedende patiënten zullen het effect van de specifieke antidota bestuderen, evalueren wat het effect van deze specifieke antidota zijn op de klinische uitkomst van acute bloedingen en wat de complicaties hiervan zijn. Totdat dergelijke middelen beschikbaar zijn voor de reguliere klinische praktijk, adviseren internationale richtlijnen ondersteunende maatregelen en lokale compressie, gevolgd door niet-specifieke pro-haemostatische middelen zoals PCC in geval van ernstige of levensbedreigende factor Xa-remmer-geassocieerde bloedingscomplicaties. Het post trombotisch syndroom is een veel voorkomende complicatie van diep veneuze trombose. Aangezien alle DOAC s een stabiel farmacologisch profiel hebben zouden DOAC s een rol kunnen spelen bij de preventie van het post trombotisch syndroom. Omdat de recente richtlijnen DOAC s aanbevelen als eerste keus voor de behandeling van diep veneuze trombose, zullen gerandomiseerde fase 3 trials naar het effect van DOAC s versus VKA op de ontwikkeling van het post trombotisch syndroom waarschijnlijk niet worden uitgevoerd. Daarom zullen post-hoc analyses en observationele studies nodig zijn om te beoordelen wat het effect van DOAC s is op het ontwikkelen van het post trombotisch syndroom. Onze groep is bezig met een grote studie naar het post trombotisch syndroom bij patiënten die zijn behandeld met een DOAC. Om de pathofysiologie van het post trombotisch syndroom verder te begrijpen zullen er grote etiologische studies moeten plaatsvinden die verschillende biomarkers ondezoeken over een tijdspanne van verschillende jaren. Markers gericht op stollingsactivatie en fibrinolyse zijn hiervoor de beste kandidaten. 239

9 Reference list 1. Roy PM, Meyer G, Vielle B, et al. Appropriateness of diagnostic management and outcomes of suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 2006;144(3): Newnham M, Stone H, Summerfield R, Mustfa N. Performance of algorithms and pre-test probability scores is often overlooked in the diagnosis of pulmonary embolism. BMJ 2013;346:f