DISCUSSIE EN SAMENVATTING

Transcriptie

1 166 Chapter 9 DISCUSSIE EN SAMENVATTING Wereldwijd neemt de kolonisatie-prevalentie en incidentie van infecties met Bijzonder Resistente Micro-Organismen (BRMOs) toe. Zonder adequate maatregelen is de verwachting dat dit alleen maar verder zal toenemen. Dit komt omdat antibiotica (mis)gebruik en ondermaatse infectiepreventie geassocieerd worden met een toename van de prevalentie van BRMOs en antibioticaresistentie. In de groep BRMO is carbapenemase producerende Enterobacteriaceae (CPE) het meest verontrustend, omdat meestal maar één groep antibiotica (polymyxinen, zoals colistine) beschikbaar is om CPE infecties te behandelen. Echter, resistentie gelegen op plasmiden is al gevonden tegen deze laatste lijn antibiotica, ook wel bekend als mobilized colistin resistance (mcr-1). Enigszins geruststellend is het wel dat zowel CPE als mcr-1 sporadisch worden gevonden in Nederland. Wanneer ze wel worden gevonden, zijn het meestal koloniserende micro-organismen bij reizigers afkomstig uit het buitenland. Wanneer deze multiresistente micro-organismen niet adequaat worden aangepakt, zullen deze endemisch worden. Dit betekent dat we teruggaan naar het tijdperk van vóór het gebruik van antibiotica met als resultaat: onbehandelbare infecties. Om de regionale rectale kolonisatie prevalentie met Bijzonder Resistentie Gram Negatieve Staven (BRGNS) te onderzoeken, inclusief CPE en mcr-1, hebben wij een jaarlijks terugkerende prevalentiemeting uitgevoerd onder de klinische populatie in de regio Kennemerland (Hoofdstuk 2). In deze prevalentiemetingen hebben wij geen patiënten met mcr-1 producerende micro-organismen gevonden, maar wel één met CPE (Hoofdstuk 8). In deze studies werden ESBL-producerende en Q&A (fluorchinolonen en aminoglycosiden) resistente Enterobacteriaceae het vaakst gevonden als koloniserend BRGNS. Gemiddeld over drie jaar werd een BRGNS (rectaal) kolonisatie prevalentie van 6,1% (waaronder 5,0% ESBL) gevonden in de klinische patiëntenpopulatie. Dit kan worden geclassificeerd als laag vergeleken met studies uit andere regio s, instellingen en studies bij gezonde mensen. BRGNS kolonisatie prevalentie percentages kunnen stabiel zijn op nationaal niveau, maar wél regionaal verschillen. De reden hiervan is gelegen in het feit dat onderliggende risicofactoren kunnen verschillen tussen regio s en zorgverleners. Het uitvoeren van een dergelijke prevalentiemeting op regionaal niveau kan regionale interventies en samenwerkingen versterken. Een nieuw ontdekte aandrijver van de verspreiding van antibioticaresistentie is het reisgedrag van patiënten binnen een regio. Bij verplaatsing kan men denken aan een verplaatsing van verpleeghuis naar ziekenhuis en andersom. Dit benadrukt de noodzaak om meer samen te werken binnen een regio, data uit te wisselen en regionaal gecoördineerde interventies uit te voeren in samenwerking met ziekenhuizen, huisartsen, verpleeghuizen, apotheken en (microbiologische) laboratoria. Vanuit onze prevalentiestudies kon niet één grote risicofactor voor dragerschap met BRGNS worden gevonden. Eén factor, een eerdere positieve kweek (infectie of kolonisatie) was geassocieerd met kolonisatie op het mo-

2 Discussie en samenvatting 167 ment van de prevalentiemeting. Dit is suggestief voor langdurige kolonisatie bij sommige patiënten. In onze studie vonden we alleen geen overtuigend bewijs dat een langere opnameduur was geassocieerd met een hogere prevalentie van BRGNS. Dit kan een aanwijzing zijn dat het grootste risico op BRGNS dragerschap zich buiten het ziekenhuis bevindt. Een aantal andere studies heeft ook risicofactoren voor BRGNS dragerschap gevonden, waaronder: recent antibioticagebruik (1), eerdere ziekenhuisopname (2), reizen (3), hogere leeftijd (4) en behandeling met maagzuurremmers (5). Dit is nog een relatief korte lijst van geïdentificeerde risicofactoren. In theorie kunnen deze risicofactoren worden gebruikt om een voorspellingsmodel te maken om dragerschap of infectie met BRGNS te kunnen voorspellen. Echter, studies die dit hebben geprobeerd laten relatief laag voorspellende waarden zien. Het is aannemelijk dat de etiologie van BRGNS kolonisatie zo divers en complex is dat dergelijke voorspellingsmodellen verre van optimaal zijn. Momenteel worden alleen eerder BRGNS positief geteste patiënten, contacten van BRGNS positieve patiënten en patiënten afkomstig uit een buitenlands ziekenhuis gescreend bij opname. Gebaseerd op onze eerste prevalentiestudie en de microbiologische historie van deze patiënten was bijna 50% onbekend, niet gescreend en nieuw positief (Hoofdstuk 2). Dit betekent dat er altijd onbekende BRGNS positieve patiënten aanwezig zijn in het ziekenhuis, wat de kans op verspreiding vergroot. Onze data laten zien dat adequate basishygiëne belangrijk is binnen zorginstellingen. Idealiter wordt iedere patiënt in een éénpersoonskamer met standaard basishygiëne verpleegd of gescreend bij opname met een direct resultaat. Wanneer dit resultaat positief is, dient isolatie te volgen om verdere verspreiding te voorkomen. Kijkend naar de sequence types (ST) van de koloniserende BRGNS isolaten, zien we dat de diversiteit voornamelijk polyklonaal is. Alleen E. coli ST 131 werd ieder jaar meerdere keren gevonden, wat vergelijkbaar is met andere studies. Kijkend naar infectie isolaten is dit ST een wereldwijd succesvolle stam en kan deze worden beschouwd als pathogeen. Als wij onze geïdentificeerde ESBL genen vergelijken met elkaar zien we met name CTX-M genen, welke kunnen worden onderverdeeld in CTX-M-15 en CTX-M-1 genen. Ook deze ESBL genen worden frequent gevonden in andere regio s en landen, zodat we kunnen concluderen dat de ESBL genen die we in Kennemerland vinden niet verschillen van andere regio s. Real-Time PCR (qpcr) is een moleculaire techniek (resultaat is bekend op dezelfde dag) die kan worden gebruikt om patiënten te screenen op ESBL kolonisatie. In Hoofdstuk 3 hebben we een directe ESBL qpcr voor het BD MAX platform geëvalueerd. Deze ESBL qpcr liet een goede sensitiviteit en specificiteit zien van respectievelijk 95,2% en 97,6%. Wanneer een cycle threshold afkapwaarde van 37 werd gebruikt, liet de ESBL qpcr een sensitiviteit en een betere specificiteit van respectievelijk 95,2% en 98,8% zien. Een groot

3 168 Chapter 9 gemis is dat TEM ESBL niet in het panel waren opgenomen. Meerdere studies laten zien dat TEM ESBL nog steeds frequent voorkomen. Deze zullen worden gemist met deze qpcr. Aangezien de ESBL prevalentie in onze setting laag was, testten sommige patiënten vals positief (qpcr positief en kweek negatief), resulterend in een relatief laag positief voorspellende waarde (PVW) van 74,4%. In een screening setting betekent dit onnodige isolatie van patiënten. Men kan zich afvragen of deze resultaten echt vals negatief waren of dat dit een limitatie van minder sensitieve kweekmethoden is. Sommige studies laten zien dat direct sequencen het qpcr resultaat kan bevestigen. Een belangrijke vraag is: hoe dienen deze resultaten te worden geïnterpreteerd als deze test niet samen met een kweek wordt uitgevoerd? Momenteel worden alle klinische beslissingen genomen op basis van kweken en het typeren van isolaten (wanneer transmissie wordt vermoed). Wanneer de kweek niet naast qpcr wordt uitgevoerd, hoe moet follow-up van positieve patiënten dan worden uitgevoerd? Moeten zij meerdere negatieve qpcrs hebben voordat ze ontvlagd kunnen worden? Wanneer patiënten bij opname worden gescreend op BRMOs, dan worden meerdere testen uitgevoerd (niet alleen op ESBL). Wanneer dit met qpcr zou worden gedaan dan zouden meerdere qpcrs op meerdere patiëntmaterialen moeten worden uitgevoerd. Deze patiëntmaterialen zijn het rectum (BRGNS, MRSA en VRE), de keel (MRSA en BRGNS) en de neus (MRSA). Dit zou resulteren in acht qpcrs met als nadeel dat niet alle BRMOs worden gedekt in deze testen. Een andere snelle detectie methode is het uitvoeren van een qpcrs op gepoolde materialen. Echter, geen studies zijn uitgevoerd die de diagnostische waarde van deze testmethode hebben onderzocht. Er zullen dus meer studies moeten worden uitgevoerd om te komen tot het beste screening scenario, waarbij diagnostische- en isolatiekosten ook worden meegenomen. Onafhankelijk van de resultaten van een dergelijke studie zullen er altijd afwegingen moeten worden gemaakt op basis van lokale isolatie strategieën en beschikbaarheid van isolatiekamers. In rectale swabs kunnen ESBL producerende micro-organismen in lage aantallen aanwezig zijn wat kan resulteren in een (vals)negatief resultaat. Een methode om de sensitiviteit voor de detectie van ESBLs en andere BRGNS te verhogen is het toepassen van een ophopingsmethode. In ons onderzoek konden we deze claim niet bevestigen of verwerpen (Hoofdstuk 4). Daarnaast bevatte onze studie een aantal beperkingen. Ons design was namelijk verre van optimaal, omdat we beide testmethodes hebben toepast op ingevroren materialen. Vanwege de lage prevalentie van ESBLs was onze power om een verschil aan te tonen laag. In onze studie vonden we een niet-significante stijging in sensitiviteit van 21,1% gebruikmakend van een niet-selectieve ophopingsmethode. Dit is in lijn met andere uitgevoerde studies. Wij kunnen hieruit aanbevelen dat op basis van lokale epidemiologie (bijv. prevalentie) en setting van screenen, een beslissing moet worden gemaakt of opho-

4 Discussie en samenvatting 169 pen gunstig is. Nederland staat bekend om zijn relatief lage prevalentie van MRSA in vergelijking met andere landen. Echter, er is veel onbekend omtrent de factoren die bijdragen aan deze lage prevalentie en de kosten en baten daarvan. Het Nederlandse Search and Destroy (S&D) beleid, geïntroduceerd in 1988, wordt gezien als een belangrijke factor. Dit beleid focust zich op het screenen en pre-emptief isoleren van hoog-risico groepen en het behandelen en volgen van bekende dragers. Meerdere Nederlandse studies hebben laten zien dat dit beleid kostenefficiënt is. In lijn met deze studies hebben wij aangetoond dat het toepassen van dit beleid voordeliger is ten opzichte van een situatie waarin er geen beleid zou worden gevoerd (Hoofdstuk 5). De kosten in deze studie waren gebaseerd op alle extra maatregelen (bv. screenen, isoleren en behandelen) die worden uitgevoerd in het S&D beleid. De geschatte baten werden berekend op basis van het aantal (en daarbij behorende kosten) voorkomen MRSA bacteriëmieën, berekend voor verschillende MRSA prevalenties (tot 50%). Omdat de baten op basis van een hypothetische situatie zijn berekend (wanneer er geen S&D beleid zou zijn), bestaat hier onzekerheid over. Een belangrijke vraag is: welke infecties kunnen er naast bacteriëmieën nog meer worden voorkomen door het S&D beleid, en op welke manier kunnen deze worden voorkomen? Met andere woorden, verlaagt het S&D beleid het absolute aantal infecties (MRSA infecties komen bovenop MSSA) of worden MRSA infecties vervangen door MSSA infecties (totaal aantal infecties blijft hetzelfde)? Daarnaast zijn de exacte kosten om een MRSA infectie te behandelen grotendeels onbekend. Het MRSA S&D beleid voorkomt namelijk niet alleen MRSA bacteriëmieën maar ook postoperatieve wondinfecties (POWIs) en huidinfecties, die niet zijn meegenomen in deze studie. Uiteindelijk zullen deze data leiden tot een meer accurate berekening van de preventieve voordelen van het MRSA S&D beleid. Het is van belang om te blijven rapporteren en de betrokken partijen in kennis te stellen van deze voordelen, omdat preventie vaak wordt gezien als duur en arbeidsintensief. Wanneer BRGNS niet goed worden beheerst, kunnen zij uitbraken veroorzaken (zowel kolonisatie als infectie). In Hoofdstuk 6 hebben wij de epidemiologie beschreven van ESBL-producerende Klebsiella spp. (met additionele gentamicine resistentie) in de regio Kennemerland in Alle opeenvolgende klinische isolaten die routinematig werden verzameld, zijn retrospectief getypeerd met AFLP en HiMLST. Onze resultaten lieten zien dat veel van de regionaal verzamelde isolaten polyklonaal waren. Uit onze typeringsresultaten konden vier clusters (met epidemiologische gelinkte patiënten) worden geïdentificeerd waarvan er twee onbekend waren. De andere twee clusters waren bekend en succesvol bestreden. Drie van de vier clusters werden gevonden op verschillende locaties.

5 170 Chapter 9 Dit liet zien dat niet één instituut verantwoordelijk was voor de verspreiding. Totaal vonden we een transmissie index van 0,27, wat een indicatie is voor een hoge transmissie capaciteit. De manier van isolaten verzamelen (waarvan sommige onderdeel van een contactonderzoek zijn), geeft een bias naar een hoger transmissie percentage. Echter, de studie van Willemsen et al., die kan worden beschouwd als de best vergelijkbare studie, liet een totaal transmissie percentage van 0,07 zien voor BRGNS (met name ESBL E.coli). Deze vergelijking laat zien dat de transmissie capaciteit van Klebsiella spp. waarschijnlijk hoger is dan dat van E. coli. Regionale surveillance is daarom belangrijk, omdat patiënten worden behandeld door verschillende zorgaanbieders. Gelukkig zijn er geen aanwijzingen van transmissie tussen de instellingen gevonden. Regionale analyse van routinematig verzamelde micro-organismen en ziekenhuisopname data kan helpen om deze multiresistente micro-organismen te beheersen. Bij het diagnosticeren van mogelijke infecties komt het vaak voor dat patiënten onverwachts positief testen op BRGNS. Dit betekent dat deze patiënten mogelijk een bepaalde tijd onbeschermd contact hebben gehad met andere patiënten. Nederlandse richtlijnen adviseren om in een dergelijk geval contactonderzoek uit te voeren aangezien transmissie naar andere patiënten mogelijk is. Echter, de toegevoegde waarde van het routinematig uitvoeren van een contactonderzoek is onbekend. Met andere woorden, hoe vaak komt nosocomiale transmissie van onverwachts BRGNS positieve patiënten naar kamergenoten voor? Om dit te onderzoeken hebben wij een regionaal prospectief cohort onderzoek uitgevoerd waarin alle kamergenoten met een minimale contacttijd van 12 uur met de index patiënt zijn gescreend (Hoofdstuk 7). Voor detectie zijn alle patiënten verpleegd met standaard hygiëne maatregelen, waaronder het dragen van handschoenen en het uitvoeren van handhygiëne maatregelen volgens de vijf momenten van de WHO. Na detectie zijn alle BRGNS positieve patiënten verpleegd in contactisolatie op een éénpersoonskamer. Er zijn 35 index- en 69 contactpatiënten gevonden, met een mediane tijd tussen start van het contact en moment van kweken van drie dagen. Geen van de contacten werd BRGNS positief bevonden door nosocomiale transmissie wat een indicatie is dat de nosocomiale transmissie in een lokale setting met standaard hygiëne maatregelen (voor het invoeren van contactisolatie) laag is. Deze resultaten zijn in lijn met eerdere studies die de transmissie rate van ESBL E. coli naar contacten hebben bestudeerd. Een studie in een Zwitsers ziekenhuis vond een transmissie rate van 2,2%. Een andere studie uitgevoerd in een Duits universitair ziekenhuis, gebaseerd op alleen klinische BRGNS isolaten, vond een transmissie rate van 2,3% (waarbij patiënten werden geïsoleerd na detectie) en 5,0% (zonder isolatie na detectie), waaronder ESBL in een voor en na studiedesign. De gerapporteerde stijging in transmissie rate (na het opheffen van isolatie maatregelen) was niet-significant

6 Discussie en samenvatting 171 en daalde contra-intuïtief op hoog risico afdelingen. Een groot nadeel in deze studie is dat alleen klinische isolaten werden bestudeerd, waardoor de generaliseerbaarheid naar BRG- NS gekoloniseerde patiënten (niet geïnfecteerd) niet kon worden gemaakt. In onze studie werd BRGNS E. coli in 86% van de index patiënten gevonden.dit verlaagd de generaliseerbaarheid naar andere belangrijke species (zoals Klebsiella spp. of Acinetobacter spp.). Ook zijn onze data niet geschikt om te concluderen dat isolatie niet nodig is voor deze patiënten, aangezien onze data waren verzameld in de periode voor isolatie. Traditioneel bestaan de methoden om een uitbraak aan te tonen uit: de vergelijking tussen bacteriën van dezelfde species (bv. ESBL E. coli vs. ESBL E. coli), gevolgd door genotypering van deze isolaten. Echter, resistentiegenen zijn veelal te vinden op plasmiden, welke bekend staan om het feit dat ze overdraagbaar zijn tussen bacteriën van verschillende species. In de praktijk betekent dit dat een ESBL E. coli en ESBL K. pneumoniae aan elkaar gerelateerd kunnen zijn, gebaseerd op resistentie gen en plasmide type. Sommige studies hebben uitbraken beschreven op basis van deze horizontale (plasmide) transmissie. Het is duidelijk dat horizontale gen transmissie (HGT) kan plaatsvinden. Echter, er is geen bewijs wat de bijdrage hiervan is in de dagelijkse praktijk in een lokale setting. Als HGT (voor CPE of ESBL) een belangrijke bron van transmissie in zorginstellingen is dan zou dit moeten resulteren in een hogere incidentie van (in het ziekenhuis opgelopen) klinische kweken met ESBLs of CPEs, die niet kan worden verklaard door klonale verspreiding. Toekomstige studies moeten deze complexe epidemiologie ophelderen, omdat dit belangrijke consequenties heeft voor de infectiepreventie, de manier van detecteren en het bestrijden van transmissie. Bij veel infecties, zoals urineweginfecties (UWI) en bacteriëmieën, gaat men ervan uit dat deze ontstaan vanuit een intestinaal endogeen reservoir. Ondanks dat niet iedere gekoloniseerde patiënt een infectie ontwikkelt, kunnen zij wel een belangrijke bron zijn voor andere patiënten. Vanuit dit oogpunt is de identificatie van gekoloniseerde patiënten belangrijk. Maar, wat zijn de individuele patiënt risico s voor een infectie met een BRGNS? Kan rectaal BRGNS dragerschap worden gezien als een onafhankelijke risicofactor voor een infectie met een BRGNS? Wanneer een associatie wordt gevonden, dan kan deze informatie helpen bij het kiezen van het juiste antibioticum wanneer een patiënt wordt verdacht van een infectie. Om dit te onderzoeken hebben we 1133 klinische patiënten gevolgd over een periode van één jaar in een historisch cohort design (Hoofdstuk 8). De baseline meting bestond uit een rectale swab die werd gekweekt op BRGNS. Infectie follow-up (tot één jaar) werd uitgevoerd door alle klinische kweken - die bekend waren in het laboratorium informatie systeem (LIS) van het Streeklaboratorium Haarlem - te analyseren. Voor de as-

7 172 Chapter 9 sociatie tussen BRGNS dragerschap en een opeenvolgende infectie werd een significante odds ratio (95% BI) van 5,16 (1,83-14,54) gevonden in het multivariabele logistische regressie model. Concluderend is kolonisatie met BRGNS onafhankelijk geassocieerd met BRGNS infectie. Hoe deze resultaten moeten worden toegepast in de klinische praktijk (zoals een predictiemodel) moet nog verder worden bestudeerd. Sommige onderzoekers hebben alleen historische bekende kweken gebruikt in een predictiemodel om bacteriëmieën met ESBLs te kunnen voorspellen en hebben beschreven dat het screenen van patiënten met een laag risico op een infectie de voorspellende waarde van een dergelijk model verlaagt. In onze studie vonden we dat 73,7% van de BRGNS infecties UWIs waren. Omdat UWIs een belangrijke focus zijn voor bacteriëmieën is een goede initiële antibiotische therapie bij patiënten met een UWI belangrijk. Onze regionale aanpak om het antibioticaresistentie probleem aan te pakken is niet alleen gebaseerd op de in dit proefschrift beschreven studies, maar ook op het systematische rapporteren van incidentie en prevalentie van BRMO in klinische kweken, systematische analyse van postoperatieve wondinfecties, ziekenhuisinfecties en lijnsepsis. Al deze resultaten worden gepresenteerd in informatieve rapporten met interpretatie van de data. Verder zijn vragen die ontstonden in de dagelijkse infectiepreventie praktijk eerst geanalyseerd en bediscussieerd in een regionaal infectiepreventie overleg met alle belanghebbenden. Eventuele resultaten van analyses werden daarna pas geïmplementeerd. Deze regio brede evidence-based aanpak helpt om het gevecht tegen antibioticaresistentie beheersbaar te houden.